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吳珺主任醫(yī)師 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院 兒科 病例概述早上我起床打開手機(jī)時(shí)，發(fā)現(xiàn)有個(gè)老病人的家長(zhǎng)凌晨?jī)牲c(diǎn)多在網(wǎng)上給我留言了「吳醫(yī)生，孩子夜里咳嗽太厲害了，我該怎么辦？」這是一位通情達(dá)理的患兒父親，平時(shí)從不輕易打擾醫(yī)生。由此可見孩子咳嗽之劇烈，足以讓他焦慮難眠，不得不在深夜尋求幫助。我立即回?fù)芰思议L(zhǎng)的電話，了解到孩子咳嗽已持續(xù)兩周以上，夜間尤為劇烈，甚至伴有嘔吐和吸氣末的雞鳴樣聲音。結(jié)合當(dāng)前流行病學(xué)情況，我初步判斷需要排除急性呼吸道傳染病——百日咳的可能性，并建議家長(zhǎng)盡快在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行百日咳核酸檢測(cè)。次日上午家長(zhǎng)帶孩子來(lái)到我的專家門診，告訴我孩子在當(dāng)?shù)匕偃湛群怂釞z測(cè)出來(lái)確實(shí)是陽(yáng)性的，醫(yī)生已經(jīng)制定了治療方案。出于對(duì)我的信任，他們希望得到我的再次確認(rèn)。我核實(shí)了目前的治療方案完全正確，叮囑家長(zhǎng)給孩子按時(shí)、按量、按療程服藥。百日咳的病原：百日咳主要由高傳染性的百日咳鮑特菌引起的，屬于乙類傳染病。百日咳鮑特菌是一種革蘭氏陰性菌，通過(guò)飛沫（如咳嗽或打噴嚏時(shí)釋放）傳播，它表達(dá)多種毒力因子，產(chǎn)生大量毒素，最重要的毒力因子是百日咳毒素（PT）。百日咳的臨床表現(xiàn)：典型百日咳患者會(huì)經(jīng)歷卡他期、痙咳期和恢復(fù)期三個(gè)階段，其中痙咳期以陣發(fā)性、痙攣性咳嗽為特征，咳嗽終末常伴隨高音調(diào)的雞鳴樣吸氣性吼聲。咳嗽晝輕夜重，睡眠期間痙攣性咳嗽最為突出，影響睡眠。病程初期類似普通感冒，但迅速發(fā)展為嚴(yán)重咳嗽，常在咳嗽后出現(xiàn)嘔吐、發(fā)紺及嬰幼兒中常見的呼吸暫停。病程漫長(zhǎng)，可達(dá)2～3個(gè)月。青少年或成人百日咳患者，常無(wú)典型痙咳，表現(xiàn)為陣發(fā)性咳嗽和暫時(shí)性緩解交替。百日咳的診斷：一、疑似病例具有以下任一項(xiàng)者：?陣發(fā)性痙攣性咳嗽，病程≥2周；?嬰兒有反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停、窒息、紫紺和心動(dòng)過(guò)緩癥狀，或有間歇的陣發(fā)性咳嗽，有百日咳流行病學(xué)暴露史或者確診病例接觸史；?大齡兒童、青少年、成人持續(xù)2周以上咳嗽，不伴發(fā)熱，無(wú)其他原因可解釋，有百日咳流行病學(xué)暴露史或者確診病例接觸史。二、臨床診斷病例具有以下任一項(xiàng)者：??疑似病例，且外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增多，明顯高于相應(yīng)年齡正常范圍；??陣發(fā)性痙攣性咳嗽，病程≥2周，與百日咳確診病例有明確的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)（與首發(fā)或者繼發(fā)病例發(fā)病間隔5～21天）。三、確診病例疑似病例或臨床診斷病例，具有以下任一項(xiàng)者：??培養(yǎng)到百日咳鮑特菌；??百日咳鮑特菌核酸檢測(cè)陽(yáng)性；?PT-IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)或恢復(fù)期較急性期滴度呈4倍及以上升高（排除嬰幼兒1年內(nèi)接種含百日咳成分疫苗或既往感染）。百日咳的治療治療包括一般護(hù)理、抗菌治療、并發(fā)癥治療、中醫(yī)治療。一般護(hù)理包括優(yōu)化環(huán)境、避免刺激及確保充足營(yíng)養(yǎng)與休息?？咕委熓走x大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素等，以快速殺滅或抑制病原菌，縮短病程，減輕癥狀，并預(yù)防并發(fā)癥。近年來(lái)，百日咳鮑特菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥率很高，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的百日咳患者，或者大環(huán)內(nèi)酯類藥物經(jīng)驗(yàn)性治療無(wú)效的患者，2月齡以上兒童和成人首選復(fù)方磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑+甲氧芐啶）治療；2月齡及以下嬰兒建議選用頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦治療，左氧氟沙星可以作為成人患者的替代選擇。百日咳的預(yù)防關(guān)鍵在于疫苗接種，尤其是無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗，以其低副作用和高免疫效果成為主流選擇。同時(shí)，個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣如勤洗手、避免與患者近距離接觸，對(duì)預(yù)防傳播至關(guān)重要。對(duì)嬰幼兒及免疫力低下人群，強(qiáng)調(diào)及時(shí)接種與加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)，以降低感染風(fēng)險(xiǎn)。（本文發(fā)表于2024-8-14丁香園兒科時(shí)間，作者：北京大學(xué)首鋼醫(yī)院兒科吳珺）2024年08月15日
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王冬美主治醫(yī)師 濟(jì)寧市第二人民醫(yī)院 兒科 什么是百日咳？百日咳（Pertussis，WhoopingCough）是由百日咳鮑特（BordetellaPertussis）感染引起的急性呼吸道傳染病。由于接種疫苗后產(chǎn)生的免疫力衰減和百日咳鮑特菌變異，全球很多疫苗覆蓋率較高的國(guó)家出現(xiàn)了“百日咳再現(xiàn)”，發(fā)病年齡高峰從嬰幼兒轉(zhuǎn)移至青少年及成年人，青少年及成年人成為嬰兒百日咳的主要傳染源。按照免疫接種程序規(guī)定在孩子應(yīng)在3、4、5月齡和18月齡各接種1劑次含有百日咳成分的疫苗。目前我國(guó)使用的百白破疫苗僅可以用于7歲以下的兒童，兒童時(shí)期已經(jīng)接種疫苗產(chǎn)生的保護(hù)作用也會(huì)隨時(shí)間逐漸減弱，從而失去保護(hù)作用。同時(shí)，百日咳桿菌也存在菌株變異，出現(xiàn)疫苗接種效果不佳，因此，孩子接種過(guò)百日咳疫苗也會(huì)得百日咳感染，如果孩子出現(xiàn)了痙攣性咳嗽應(yīng)及時(shí)去醫(yī)院就診。根據(jù)美國(guó)的疾病控制和預(yù)防中心提供的數(shù)據(jù)，自2011年以來(lái)，報(bào)告的百日咳病例數(shù)達(dá)到了一個(gè)高峰，2012年報(bào)告了48,277例病例，隨后病例數(shù)有所下降，到了2021年，因?yàn)橐咔榉揽匕偃湛鹊牟±龜?shù)顯著減少到2,116例。此外，報(bào)告的百日咳病例發(fā)生率（每100,000人中的病例數(shù)）在不同年齡組中也有所變化，其中嬰兒（小于1歲）持續(xù)報(bào)告有最高的百日咳發(fā)生率，這強(qiáng)調(diào)了在嬰幼兒中百日咳的嚴(yán)重性和高風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，從2020年到2021年，百日咳的報(bào)告病例數(shù)和發(fā)生率均顯著下降，這可能與COVID-19大流行期間采取的社交距離措施和公共衛(wèi)生干預(yù)措施有關(guān)。我國(guó)2014-2019年百日咳報(bào)告發(fā)病率逐年上升，2020-2021年報(bào)告發(fā)病率有所降低，2022年回升至2.71/10萬(wàn)，達(dá)到1989年以來(lái)最高水平。而今年（2024）前兩個(gè)月全國(guó)報(bào)告百日咳32380例（1月為15275例，2月為17105例）是2023年同期（1421例）的近23倍。百日咳流行特點(diǎn)？我國(guó)部分地區(qū)的調(diào)查表明，百日咳1年四季均有發(fā)病，3-9月普遍為百日咳發(fā)病高峰期，7-8月達(dá)峰值，呈現(xiàn)出夏秋高、冬春低的特點(diǎn)。百日咳主要通過(guò)呼吸道飛沫傳播，也可經(jīng)密切接觸傳播，患者、帶菌者是主要傳染源，人群普遍易感。對(duì)嬰幼兒來(lái)說(shuō)，感染百日咳鮑特菌的父母或共同居住的人員，是其最主要的傳染源。5歲以下小兒易感性最高，如未及時(shí)治療，少數(shù)患兒會(huì)并發(fā)肺炎、腦炎而死亡。百日咳潛伏期5-21天，一般為7-14天，從潛伏期開始至發(fā)病后6周均有傳染性，尤以潛伏期末到出現(xiàn)咳嗽癥狀后2-3周傳染性最強(qiáng)。百日咳臨床特點(diǎn)是什么？百日咳桿菌侵入易感兒童呼吸道后，細(xì)菌首先粘附在呼吸道上皮細(xì)胞的纖毛上，并不侵入細(xì)胞中，不斷增殖和產(chǎn)生毒素，造成纖毛細(xì)胞壞死、粘膜廣泛炎癥和破壞。并引起全身反應(yīng)。支氣管粘膜纖毛被破壞后不能很好地排出炎癥分泌物，以致粘膜感覺神經(jīng)末梢受到持續(xù)刺激，易于反射性地引起連續(xù)劇烈咳嗽。陣咳時(shí)患兒聲門痙攣，處于呼氣狀態(tài)，咳嗽暫停時(shí)，大量空氣被吸入通過(guò)痙攣的聲門即發(fā)出較長(zhǎng)的雞鳴樣吼聲，直到粘稠分泌物排出后，痙攣陣咳始暫停。隨著分泌物的積聚，陣咳再現(xiàn)。由于長(zhǎng)期劇烈咳嗽在神經(jīng)中樞形成了興奮灶，故病愈后數(shù)月內(nèi)受到一些非特異性刺激，即可誘發(fā)百日咳樣咳嗽。百日咳的的三個(gè)階段必須了解：卡它期：癥狀與普通感冒相似，包括輕微發(fā)熱、流鼻涕、輕微的咳嗽或打噴嚏，持續(xù)約1至2周。這個(gè)階段沒(méi)有特征性，所以百日咳在臨床上很難從做出早期診斷的原因。痙咳期：典型的咳嗽癥狀表現(xiàn)為劇烈的咳嗽，有時(shí)可能連續(xù)咳嗽數(shù)分鐘，咳嗽發(fā)作可能會(huì)導(dǎo)致呼吸困難、嘔吐；百日咳的咳嗽通常被描述為帶有“吸氣性雞鳴樣”或“狗吠樣”的聲音，這是由于氣管和支氣管痙攣引起的；咳嗽發(fā)作可能會(huì)導(dǎo)致呼吸困難，尤其在嬰兒和幼兒中更為嚴(yán)重；咳嗽通常在夜間更為頻繁，可能會(huì)打擾睡眠?；謴?fù)期：咳嗽和其他癥狀逐漸減輕，但恢復(fù)期可能持續(xù)3個(gè)月左右，平均100天左右，所以也稱為百日咳。如果普通感冒一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)星期就能恢復(fù)，不會(huì)咳嗽逐漸加重，如果一旦咳嗽一個(gè)星期沒(méi)有恢復(fù)，就要警惕百日咳的可能，如果想早期及時(shí)診斷，通常檢測(cè)百日咳核酸檢測(cè)或者是百日咳桿菌培養(yǎng)，或者給予經(jīng)驗(yàn)性的治療。百日咳抗體檢測(cè)需要2個(gè)星期的時(shí)間，通常不推薦，因?yàn)橐呀?jīng)進(jìn)入痙咳期。百日咳只是一個(gè)概念，不是一定會(huì)咳嗽100天。該病的發(fā)作期平均時(shí)間在兩個(gè)月甚至一百天左右，但也因人而異，有患者一個(gè)月就痊愈了。百日咳的抗菌治療首選大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素或克拉霉素等。但鑒于國(guó)內(nèi)百日咳鮑特菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥耐藥率高，>2月齡的兒童和成人，若存在使用大環(huán)內(nèi)酯類的禁忌證、不能耐受大環(huán)內(nèi)酯類或感染耐大環(huán)內(nèi)酯類的菌株，可使用復(fù)方磺胺甲噁唑（≥2月齡兒童4/20mg/kg/次，成人160/800mg/次，q12h，療程14天）。用藥期間注意腎損傷、結(jié)晶尿、皮疹等不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的百日咳鮑特菌引起的感染，使用頭孢哌酮鈉舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦治療后細(xì)菌清除率高，可以考慮用于治療耐藥株感染的2月齡以下小嬰兒。2024年04月25日261
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王漢久主治醫(yī)師 安徽省兒童醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 百日咳是由百日咳鮑特菌引起的急性呼吸道傳染病，常表現(xiàn)為反復(fù)劇烈咳嗽，可持續(xù)1～2個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間。百日咳曾是全球嬰幼兒死亡的重要原因之一。目前，即便在百日咳白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗(百白破疫苗)接種率較高的國(guó)家，百日咳仍是一個(gè)備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。特別是自20世紀(jì)80年代以來(lái)，在美國(guó)、加拿大、澳大利亞[4]等高疫苗覆蓋率的國(guó)家，百日咳發(fā)病率在保持多年低水平后再次呈上升趨勢(shì)，部分地區(qū)甚至出現(xiàn)暴發(fā)疫情，國(guó)際上稱之為百日咳再現(xiàn)(pertussisresurgence)。對(duì)此，中國(guó)專家高度關(guān)注，在進(jìn)入21世紀(jì)之后，中國(guó)百日咳報(bào)告發(fā)病率尚處于較低水平時(shí)，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)曾于2010年召開百日咳專題會(huì)議，并于2011年出臺(tái)《百日咳免疫預(yù)防專家共識(shí)》。此后，中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)加強(qiáng)百日咳防治工作，部分省份積極開展監(jiān)測(cè)工作，全國(guó)百日咳報(bào)告發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。2019年全國(guó)百日咳報(bào)告病例數(shù)超過(guò)3萬(wàn)例，與20世紀(jì)80年代末報(bào)告水平相當(dāng)，報(bào)告病例以嬰幼兒為主。近年來(lái)，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)多次組織專家對(duì)百日咳流行趨勢(shì)進(jìn)行研討，認(rèn)為國(guó)內(nèi)存在百日咳大范圍流行或集中暴發(fā)以及嬰幼兒因百日咳致死增多的潛在風(fēng)險(xiǎn)。面對(duì)這一新形勢(shì)，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)參考國(guó)外提出的“全球百日咳行動(dòng)計(jì)劃(GlobalPertussisInitiative，GPI)“工作模式，于2017年發(fā)起“中國(guó)百日咳行動(dòng)計(jì)劃(ChinaPertussisInitiative，CPI)“，組織相關(guān)專家研究形勢(shì)，分析問(wèn)題，提出對(duì)策，重點(diǎn)對(duì)近些年來(lái)百日咳研究的最新進(jìn)展、流行趨勢(shì)和免疫策略進(jìn)行討論和研究，形成本專家共識(shí)。1、國(guó)際上認(rèn)為百日咳再現(xiàn)具有復(fù)雜的影響因素百日咳再現(xiàn)的原因十分復(fù)雜，從傳染病流行的三個(gè)環(huán)節(jié)(傳染源、傳播途徑和易感人群)和兩大因素(自然和社會(huì)因素)的角度來(lái)看，百日咳再現(xiàn)的影響因素既與一些客觀因素密不可分，也與一些主觀因素的變化直接相關(guān)。2015年8月，世界衛(wèi)生組織(WHO)在百日咳立場(chǎng)文件中指出，百日咳再現(xiàn)的可能因素包括醫(yī)務(wù)人員對(duì)百日咳的知曉度和關(guān)注度的提高、監(jiān)測(cè)敏感度的提升、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用、部分地區(qū)疫苗接種率下降、疫苗保護(hù)效果不佳、疫苗接種后保護(hù)作用持續(xù)時(shí)間較短等。DomenechdeCellès等指出，各個(gè)國(guó)家百日咳的監(jiān)測(cè)意識(shí)、監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測(cè)體系和監(jiān)測(cè)方法等存在巨大差異，這也可能是導(dǎo)致各國(guó)數(shù)據(jù)有明顯差異的原因。另有學(xué)者認(rèn)為，百日咳再現(xiàn)還與菌株的變異、疫苗猶豫導(dǎo)致的疫苗覆蓋率低、無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗黏膜免疫弱等因素相關(guān)。Martinón-Torres等從微生物、疫苗、監(jiān)測(cè)、接種率、診斷和社會(huì)等6個(gè)方面分析了當(dāng)前在百日咳防控中所面臨的主要挑戰(zhàn)(圖1)。圖1控制百日咳的影響因素及其面臨的主要挑戰(zhàn)有些學(xué)者提出百日咳傳播模式的轉(zhuǎn)變是百日咳再現(xiàn)的一個(gè)重要因素。針對(duì)百日咳新的流行特征，Hewlett和Edwards提出疫苗使用前后百日咳不同傳播模式的理論(圖2)。該理論認(rèn)為，在疫苗大規(guī)模接種前，多數(shù)病例為兒童，百日咳處于高流行時(shí)期，青少年和成人通過(guò)反復(fù)接觸百日咳鮑特菌致使體內(nèi)抗體維持在較高水平，且孕婦體內(nèi)的高水平抗體還可通過(guò)胎傳抗體間接保護(hù)出生不久的嬰兒；這一時(shí)期的顯著特征是百日咳鮑特菌主要由兒童向青少年和成人傳播。在疫苗大規(guī)模接種時(shí)期，兒童因普遍接種疫苗而受到保護(hù)，百日咳發(fā)病率降低并一直處于低流行狀態(tài)，導(dǎo)致兒童體內(nèi)抗體隨時(shí)間逐漸衰減，此后發(fā)生的百日咳病例，多為抗體已衰減至無(wú)保護(hù)作用的青少年、成人及尚未到疫苗基礎(chǔ)免疫接種時(shí)間的嬰兒；這一時(shí)期的顯著特征是百日咳鮑特菌主要由青少年和成人傳播給嬰兒，并被許多研究報(bào)告所證實(shí)，如國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)未接種百日咳疫苗的嬰幼兒病例，其主要傳染源為青少年和成人；在加拿大、法國(guó)、德國(guó)和美國(guó)開展的研究顯示，76%～83%的嬰幼兒病例是由以父母為主的家庭成員傳染所致，提示在家庭型發(fā)病模式中，成人是嬰幼兒百日咳病例的主要傳染源；Kowalzik等研究證實(shí)，在歐洲、拉丁美洲和部分亞洲國(guó)家，成人尤其是父母是嬰幼兒百日咳的最主要傳染源。2、中國(guó)已有百日咳再現(xiàn)的研究報(bào)告自百白破疫苗納入兒童計(jì)劃免疫之后，中國(guó)百日咳的發(fā)病也出現(xiàn)大幅下降，一度被認(rèn)為得到有效控制。在國(guó)外報(bào)道百日咳再現(xiàn)之后，中國(guó)學(xué)者重新開始對(duì)百日咳予以關(guān)注。2002年，Wang等[17]報(bào)道2000年6月至2001年5月北京兒童醫(yī)院因呼吸道感染住院的嬰幼兒中，11%的患兒百日咳鮑特菌培養(yǎng)陽(yáng)性，提示百日咳發(fā)病已不少見。2011年，張穎等和黃海濤通過(guò)監(jiān)測(cè)證實(shí)，在接種率維持高水平的同時(shí)，天津市百日咳發(fā)病較以往明顯增加，已具有百日咳再現(xiàn)特征。近年來(lái)，陜西省、廣東省、山東省、重慶市等也發(fā)現(xiàn)百日咳局部暴發(fā)或流行。部分臨床研究也報(bào)告百日咳病例異常增多的現(xiàn)象。上述研究結(jié)果顯示，盡管全國(guó)范圍尚未形成百日咳再現(xiàn)的情形，但部分區(qū)域百日咳病例異常增多甚至流行的事實(shí)，與國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家百日咳再現(xiàn)并無(wú)原則性差異，這一觀點(diǎn)已被業(yè)內(nèi)多數(shù)專家所認(rèn)可。因此，目前有必要深入研究中國(guó)百日咳發(fā)病的歷史和形勢(shì)，并結(jié)合國(guó)外百日咳再現(xiàn)的研究進(jìn)展，分析中國(guó)百日咳再現(xiàn)的原因及其影響因素，探討今后的防控策略。盡管中國(guó)近年百日咳報(bào)告發(fā)病呈逐年上升趨勢(shì)，但實(shí)際發(fā)病仍可能被嚴(yán)重低估；中國(guó)百日咳報(bào)告病例數(shù)呈上升態(tài)勢(shì)，與國(guó)際疫情趨勢(shì)基本一致；在疫苗使用前，中國(guó)百日咳年報(bào)告發(fā)病率為100/10萬(wàn)～200/10萬(wàn)。自20世紀(jì)60年代，中國(guó)開始接種百白破疫苗，并于1978年將百白破疫苗納入兒童計(jì)劃免疫，百日咳發(fā)病率大幅下降，2006年至2010年百日咳年均報(bào)告發(fā)病率已降至0.2/10萬(wàn)。近年來(lái)，雖然中國(guó)3劑次百白破疫苗報(bào)告接種率保持在99%以上，但百日咳報(bào)告發(fā)病率卻呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，2019年報(bào)告發(fā)病率達(dá)2.15/10萬(wàn)。而國(guó)外百日咳報(bào)告發(fā)病率較國(guó)內(nèi)更高，匯總分析2001年至2019年WHO網(wǎng)站(https：//apps.who.int/immunization_monitoring/globalsummary/)公布的百日咳疫情，并與中國(guó)的疫情數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，美國(guó)、日本和印度同期的發(fā)病率均顯著高于中國(guó)(圖3)。如2019年美國(guó)3劑次百白破疫苗報(bào)告接種率為94%，百日咳報(bào)告發(fā)病數(shù)為15662例，報(bào)告發(fā)病率為4.79/10萬(wàn)；澳大利亞3劑次百白破疫苗報(bào)告接種率為95%，百日咳報(bào)告發(fā)病數(shù)為12021例，報(bào)告發(fā)病率為47.7/10萬(wàn)。值得注意的是，對(duì)于百日咳病例診斷，中國(guó)除個(gè)別省份部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展實(shí)驗(yàn)室診斷以外，其他機(jī)構(gòu)基本以臨床診斷為主，而美國(guó)和日本等主要基于實(shí)驗(yàn)室診斷。圖22001年至2019年中國(guó)、美國(guó)、日本和印度百日咳報(bào)告發(fā)病率此外，從病例年齡分布來(lái)看，近些年國(guó)外大年齡組兒童、青少年和成人感染百日咳的報(bào)道日漸增多，而中國(guó)百日咳發(fā)病的主要人群為青少年、未接種或未全程接種百日咳疫苗的嬰幼兒。歐盟國(guó)家2018年百日咳報(bào)告顯示，≥15歲人群報(bào)告病例數(shù)占總報(bào)告病例數(shù)的62%，＜1歲嬰兒僅占10%左右。而我國(guó)2011年至2017年百日咳報(bào)告病例以＜1歲嬰兒為主，占64.33%。國(guó)內(nèi)外百日咳報(bào)告病例的年齡分布差異，可能與中國(guó)對(duì)青少年和成人百日咳疾病認(rèn)識(shí)和診斷意識(shí)低，從而導(dǎo)致漏診、漏報(bào)有關(guān)。3、中國(guó)百日咳發(fā)病情況仍可能被嚴(yán)重低估通過(guò)檢測(cè)人群血清中針對(duì)百日咳毒素(pertussistoxin，PT)IgG(PT-IgG)抗體陽(yáng)性率，可以估算百日咳感染率。天津市2010年至2012年4～83歲人群估算感染率為10852/10萬(wàn)；北京市2010年3～69歲人群估算感染率為5400/10萬(wàn)，2012年≥5歲人群估算感染率超過(guò)6000/10萬(wàn)；廣東省2010年＞7歲人群估算感染率為9395/10萬(wàn)；重慶市2011年通過(guò)對(duì)健康人群血清學(xué)結(jié)果估算，百日咳感染率為7290/10萬(wàn)。盡管在方法學(xué)上尚無(wú)法區(qū)分PT-IgG抗體陽(yáng)性是由疫苗還是自然感染所致，但由于疫苗誘導(dǎo)抗體可能衰減較快，故估算感染率仍可側(cè)面反映中國(guó)百日咳實(shí)際感染率被嚴(yán)重低估的現(xiàn)狀。此外，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)疫苗可預(yù)防疾病兒童百日咳臨床調(diào)查研究協(xié)作組研究發(fā)現(xiàn)，2008年至2009年，上海市、重慶市、銀川市、昆明市等地區(qū)≥6歲連續(xù)咳嗽2周以上的兒童和青少年中實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的百日咳感染率為11.3%。目前中國(guó)現(xiàn)行的百日咳病例報(bào)告依賴于傳染病網(wǎng)絡(luò)直報(bào)信息系統(tǒng)，其是基于各級(jí)醫(yī)院疫情報(bào)告的被動(dòng)監(jiān)測(cè)，而主動(dòng)監(jiān)測(cè)與被動(dòng)監(jiān)測(cè)報(bào)告發(fā)病率差異甚大。如張穎等研究發(fā)現(xiàn)，百日咳社區(qū)監(jiān)測(cè)的人群報(bào)告發(fā)病率是同期醫(yī)院報(bào)告發(fā)病率的12倍。黃海濤等基于主動(dòng)監(jiān)測(cè)的研究發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)監(jiān)測(cè)報(bào)告發(fā)病率是同期被動(dòng)報(bào)告發(fā)病率的16.22倍。主動(dòng)監(jiān)測(cè)與被動(dòng)監(jiān)測(cè)報(bào)告發(fā)病率之間的差別，既提示被動(dòng)報(bào)告敏感性差、存在漏報(bào)現(xiàn)象，也表明中國(guó)百日咳實(shí)際發(fā)病率可能被嚴(yán)重低估。近期的研究發(fā)現(xiàn)，百日咳實(shí)際發(fā)病情況遠(yuǎn)較報(bào)告的結(jié)果嚴(yán)重，可能有高達(dá)95%的感染者未被診斷和報(bào)告。其實(shí)，國(guó)內(nèi)外均不同程度存在百日咳報(bào)告發(fā)病率低于實(shí)際發(fā)病的狀況，究其原因，可能與以下因素有關(guān)：(1)青少年和成人癥狀不典型，常不就診。青少年和成人百日咳患者常表現(xiàn)為無(wú)癥狀、輕微咳嗽或持續(xù)性咳嗽。(2)百日咳病例實(shí)驗(yàn)室診斷比例低。Aksakal等對(duì)6～14歲長(zhǎng)時(shí)間咳嗽的學(xué)齡前兒童血清學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，16.6%的調(diào)查對(duì)象有近期百日咳感染的血清學(xué)表現(xiàn)，但并未被診斷為百日咳。(3)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。不同國(guó)家和地區(qū)采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)有所差異，百日咳再現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)不典型百日咳的認(rèn)識(shí)，暴露了現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的不足。(4)醫(yī)師對(duì)百日咳的診斷意識(shí)不足。在經(jīng)歷了百日咳長(zhǎng)年低發(fā)之后，臨床醫(yī)師對(duì)百日咳的警覺不高，即使遇上此類病例，也常常使用諸如類百日咳、百日咳綜合征等不規(guī)范的診斷名稱。(5)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)條件的局限性。百日咳實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)受標(biāo)本采集、采樣時(shí)間、疫苗免疫史和抗生素使用等因素影響，PCR和細(xì)菌培養(yǎng)在疾病晚期敏感性不高，血清學(xué)檢測(cè)在方法學(xué)上存在一定的缺陷，目前中國(guó)大多數(shù)醫(yī)院未開展相關(guān)檢測(cè)工作。(6)疫情報(bào)告和管理方面的客觀影響。百日咳在中國(guó)屬于法定傳染病，臨床醫(yī)師有時(shí)因疫情報(bào)告繁瑣而將疑似病例診斷為上呼吸道感染等其他病名，從而減少了醫(yī)院的病例報(bào)告數(shù)。4、中國(guó)百日咳防控工作的思考與建議面對(duì)百日咳再現(xiàn)這一挑戰(zhàn)，中國(guó)疾病預(yù)防控制管理者和專家以及廣大醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的工作人員應(yīng)保持清醒的頭腦，積極探討應(yīng)對(duì)策略。為此，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)倡議CPI，將聯(lián)合有關(guān)單位和專家從技術(shù)方面開展一些前期工作，其主要工作任務(wù)是進(jìn)一步推動(dòng)和組織百日咳防控等關(guān)鍵技術(shù)的研究，特別是提出完善百日咳臨床診斷、治療與病例報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)百日咳主動(dòng)監(jiān)測(cè)、完善流行病學(xué)調(diào)查和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及完善中國(guó)百日咳防控策略等技術(shù)建議。同時(shí)，不定期地將有關(guān)研究結(jié)果和建議，以專家共識(shí)等形式向相關(guān)領(lǐng)域的專業(yè)人員進(jìn)行介紹，必要時(shí)上報(bào)國(guó)家有關(guān)部門。從目前中國(guó)百日咳防控工作的進(jìn)展情況來(lái)看，建議中國(guó)今后加強(qiáng)以下相關(guān)工作。4.1加強(qiáng)百日咳監(jiān)測(cè)工作，積極開展主動(dòng)監(jiān)測(cè)疾病監(jiān)測(cè)是制定有效控制措施的基礎(chǔ)。WHO鼓勵(lì)全球各國(guó)針對(duì)百日咳(尤其是實(shí)驗(yàn)室確診病例)開展科學(xué)的流行病學(xué)監(jiān)測(cè)，以監(jiān)測(cè)疾病負(fù)擔(dān)和免疫接種的效果。近年來(lái)，多個(gè)國(guó)家報(bào)道了百日咳再現(xiàn)現(xiàn)象，且多有青少年和成人病例增加的報(bào)道。中國(guó)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，雖然近年百日咳發(fā)病率有上升趨勢(shì)，但尚處于較低水平，且主要發(fā)病人群為嬰幼兒，與國(guó)外報(bào)道不同。研究顯示，中國(guó)主動(dòng)和被動(dòng)監(jiān)測(cè)模式下的百日咳報(bào)告發(fā)病率和流行特征有較大差別，提示中國(guó)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的敏感性可能存在不足。建議加強(qiáng)流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)工作，積極開展主動(dòng)監(jiān)測(cè)，了解中國(guó)百日咳的真實(shí)疾病負(fù)擔(dān)和流行特征，分析其傳播模式，為制定針對(duì)性的防控措施和免疫策略提供科學(xué)依據(jù)。4.2完善百日咳臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，提升百日咳防治水平和報(bào)告意識(shí)疾病診斷是防控的關(guān)鍵。近年來(lái)的百日咳再現(xiàn)過(guò)程中，臨床醫(yī)師對(duì)不典型百日咳的認(rèn)識(shí)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法等水平提高，同時(shí)比較國(guó)內(nèi)外診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異后發(fā)現(xiàn)中國(guó)當(dāng)前百日咳臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS-274-2007)的不足。一方面，由于疫苗的使用，百日咳報(bào)告發(fā)病在中國(guó)長(zhǎng)期處于低水平流行且臨床癥狀典型病例減少，導(dǎo)致目前臨床醫(yī)師對(duì)百日咳的認(rèn)知與防治意識(shí)不足，常常漏診、誤診不典型病例。另一方面，百日咳實(shí)驗(yàn)室診斷受患者發(fā)病到采樣時(shí)間間隔及標(biāo)本種類、質(zhì)量、運(yùn)輸條件、抗生素應(yīng)用等多種因素影響，導(dǎo)致百日咳鮑特菌分離困難；同時(shí)恢復(fù)期與急性期雙份血清抗體4倍增長(zhǎng)的診斷要求在實(shí)際操作中較為困難，且無(wú)助于急性期診斷。不同年齡和疫苗接種史患者罹患百日咳臨床癥狀的差異增加了百日咳臨床診斷難度。為提高百日咳診斷水平，建議更新百日咳診斷標(biāo)準(zhǔn)，如依據(jù)不同年齡特點(diǎn)制定臨床診斷建議，考慮百日咳鮑特菌核酸檢測(cè)、單份血清PT-IgG抗體等已在歐洲等國(guó)家應(yīng)用多年，應(yīng)將這些成熟且公認(rèn)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法納入診斷依據(jù)。為提高百日咳防治水平，建議在加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力建設(shè)的同時(shí)加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)師百日咳診斷的培訓(xùn)，提升對(duì)百日咳的防治意識(shí)與警惕性。4.3加強(qiáng)百日咳實(shí)驗(yàn)室診斷方法的研發(fā)和評(píng)價(jià)，提高檢測(cè)能力和水平百日咳再現(xiàn)凸顯了采用標(biāo)準(zhǔn)化病原學(xué)檢測(cè)方法開展疾病診斷的重要性，缺乏靈敏、特異的實(shí)驗(yàn)室診斷方法將導(dǎo)致不同國(guó)家或地區(qū)之間百日咳的報(bào)告存在較大差異。準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)室診斷也是鑒別其他病原體感染導(dǎo)致的類百日咳或百日咳綜合征的重要手段。及時(shí)做出百日咳診斷，合理給予敏感抗生素治療，可有效緩解患者癥狀、控制傳播；同時(shí)，對(duì)高危人群開展暴露后預(yù)防，可以保護(hù)未接種疫苗或未完成免疫程序的嬰幼兒，降低感染百日咳后發(fā)生重癥病例和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。準(zhǔn)確診斷百日咳還是揭示特定年齡組人群百日咳發(fā)病趨勢(shì)的重要前提，這對(duì)于評(píng)估疫苗保護(hù)效力或效果的變化、細(xì)菌適應(yīng)性菌株的出現(xiàn)有重要的參考價(jià)值。接種含PT成分的無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗對(duì)現(xiàn)有以PT-IgG抗體為基礎(chǔ)的血清學(xué)診斷方法帶來(lái)了挑戰(zhàn)，建議針對(duì)疫苗中不含有的抗原成分開展研究，尋找可替代PT抗原的其他成分來(lái)開展血清學(xué)診斷。PCR是診斷百日咳感染的敏感方法，可彌補(bǔ)疾病早期開展細(xì)菌培養(yǎng)和后期開展血清學(xué)診斷的不足，無(wú)論疾病處于何種階段均可使用，但在設(shè)計(jì)PCR靶標(biāo)、提高檢測(cè)敏感性和特異性等方面尚需要更加標(biāo)準(zhǔn)化?？傊ㄗh加快百日咳實(shí)驗(yàn)室方法的臨床研發(fā)和評(píng)價(jià)，將標(biāo)準(zhǔn)、靈敏、快速、無(wú)創(chuàng)、價(jià)廉和便捷的方法運(yùn)用于臨床和公共衛(wèi)生實(shí)踐。4.4加快含百日咳成分新疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)和引進(jìn)目前我國(guó)DTaP生產(chǎn)仍采用共純化工藝，存在批次間抗原比例不穩(wěn)定等問(wèn)題，建議促進(jìn)以組分純化工藝為基礎(chǔ)開展新型疫苗研發(fā)。一般來(lái)講，無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗產(chǎn)生的免疫力與全細(xì)胞百日咳疫苗相比，由于誘導(dǎo)免疫方式不同，前者的抗體衰減更為迅速，且記憶免疫應(yīng)答低。另外，自DTaP使用以來(lái)，百日咳鮑特菌已出現(xiàn)了適應(yīng)性變異，如發(fā)現(xiàn)PRN、PT等毒力因子缺失的臨床分離株明顯增加。歐洲近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)含有PRN抗原的DTaP使用時(shí)間越久，PRN缺失的臨床分離株比例越高，說(shuō)明現(xiàn)有百日咳疫苗對(duì)該型百日咳鮑特菌感染的保護(hù)效力降低。這些結(jié)果均提示需加快研制新型疫苗，以提供更全面、高效和持久的保護(hù)。此外，對(duì)于青少年和成人加強(qiáng)免疫，應(yīng)針對(duì)性地研制或引進(jìn)國(guó)外已批準(zhǔn)上市的減量相關(guān)抗原的Tdap。4.5完善中國(guó)百日咳疫苗免疫程序和免疫策略中國(guó)目前含百日咳成分疫苗的免疫程序?yàn)?、4、5月齡各接種1劑次DTaP，在18～24月齡加強(qiáng)1劑次DTaP，另在6歲時(shí)加強(qiáng)1劑次白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗。寧桂軍等對(duì)我國(guó)2011年至2017年百日咳流行病學(xué)特征的分析顯示，在所有百日咳報(bào)告病例中，＜1歲嬰兒病例數(shù)占64.33%；而在＜1歲病例中，≤2月齡占28.05%，3～5月齡占41.95%，即約70%的＜1歲嬰兒病例未達(dá)到接種DTaP的月齡或尚未完成基礎(chǔ)免疫，提示現(xiàn)有的DTaP免疫程序無(wú)法有效保護(hù)≤5月齡兒童。為了降低嬰幼兒百日咳的疾病負(fù)擔(dān)，保護(hù)嬰幼兒生命健康，建議積極開展研究，探索將中國(guó)兒童百日咳疫苗初始免疫提前到2月齡甚至6周齡的可行性。同時(shí)，還要探索如何在現(xiàn)有免疫程序基礎(chǔ)上開展學(xué)齡兒童、青少年和成人、孕婦的加強(qiáng)免疫，如在入學(xué)前加強(qiáng)1劑次DTaP，以提高人群免疫水平，控制百日咳鮑特菌的傳播。4.6加強(qiáng)科普教育，提高公眾的認(rèn)知度和參與防控的主動(dòng)性研究表明，百日咳不僅是影響兒童健康且可感染任何年齡群體的呼吸道傳染病。雖然青少年和成人罹患百日咳后自身罕有重癥或致死的后果，但他們可加劇百日咳鮑特菌在人群中的傳播，并最終感染嬰幼兒，是當(dāng)前百日咳再現(xiàn)引發(fā)嚴(yán)重后果的重要環(huán)節(jié)。積極開展暴露后預(yù)防工作也是非常重要的防控手段。研究發(fā)現(xiàn)，百日咳病例的密切接觸者呼吸道樣本中百日咳鮑特菌攜帶率高達(dá)8%～83%，對(duì)實(shí)驗(yàn)室確診的百日咳病例周圍暴露人群積極開展化學(xué)藥物預(yù)防也是阻斷細(xì)菌傳播和控制暴發(fā)的有效手段之一。此外，勤洗手、戴口罩等非特異性預(yù)防措施均可以有效預(yù)防通過(guò)呼吸道傳播的疾病。因此，結(jié)合當(dāng)前我國(guó)防控新型冠狀病毒肺炎取得的有效經(jīng)驗(yàn)，建議今后應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)健康教育和健康促進(jìn)等科普工作，大力普及公共衛(wèi)生常識(shí)和百日咳防控知識(shí)，提高公眾對(duì)健康共同體理念的認(rèn)知度以及積極參與公共衛(wèi)生和防控傳染病的主動(dòng)性。中華實(shí)用兒科臨床雜志,2021,36(11):801-810.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210308-00273.2022年04月04日2686
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2019年08月25日12181
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