膽管癌

1.太難早發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)多半晚了：?膽管癌早期幾乎沒什么特別的癥狀，很多人一開始只是覺得不舒服，可能還以為是膽結(jié)石或者肝病，結(jié)果拖到確診時(shí)，癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散了，手術(shù)機(jī)會(huì)也沒了2.能做手術(shù)的少，治療方法不多:這個(gè)癌癥長的位置很刁鉆，容易包住血管或者侵蝕肝臟，大部分人確診時(shí)已經(jīng)沒法做手術(shù)了。而且，化療、放療效果也一般，很多人即使接受治療，病情控制的時(shí)間也不長3.發(fā)展快，容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移：?膽管癌惡性程度很高，長得快，還特別容易擴(kuò)散到肝臟、淋巴結(jié)等地方。就算能手術(shù)切掉，復(fù)發(fā)的概率也很高。目前針對(duì)它的靶向藥和免疫治療也不多，所以整體生存率很低

2025年5月，一種雙特異性HER2抑制劑注射用澤尼達(dá)妥單抗獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準(zhǔn)，用于既往接受過全身治療的HER2高表達(dá)（IHC3+）的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌（BTC）患者治療。此次附條件批準(zhǔn)，是基于澤尼達(dá)妥單抗全球多中心臨床研究HERIZON-BTC-01的研究結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在既往經(jīng)治的、不可切除的HER2高表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性BTC患者中，澤尼達(dá)妥單抗治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了51.6%，中位持續(xù)緩解時(shí)間（mDoR）達(dá)到14.9個(gè)月，中位總生存期（mOS）達(dá)到18.1個(gè)月。這意味著相比既往的二線化療方案，澤尼達(dá)妥單抗治療可以大幅延長HER2高表達(dá)BTC患者的生存期，并改善患者的生存質(zhì)量。在安全性方面，研究證實(shí)澤尼達(dá)妥單抗治療的整體安全性表現(xiàn)良好。相比單一表位的靶向藥物，澤尼達(dá)妥單抗通過同時(shí)結(jié)合HER2蛋白的2個(gè)不同表位（即非重疊表位ECD2和ECD4），可以實(shí)現(xiàn)雙重信號(hào)阻斷，還可以與腫瘤細(xì)胞HER2受體進(jìn)行反式結(jié)合，形成更大的受體簇，從而有助增強(qiáng)其靶點(diǎn)結(jié)合與抑制能力，實(shí)現(xiàn)“1+1＞2”的效應(yīng)，展現(xiàn)出積極的抗腫瘤活性。HER2是一種酪氨酸激酶受體生長促進(jìn)蛋白，表達(dá)于全身各種組織細(xì)胞表面，參與正常細(xì)胞生長。在某些癌癥中，HER2發(fā)生過表達(dá)或激活突變。HER2蛋白過表達(dá)可能是HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果，并且通常與侵襲性疾病和不良預(yù)后相關(guān)。HER2靶向療法用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌多年，盡管HER2在包括膽道腫瘤在內(nèi)的實(shí)體腫瘤中表達(dá)，但并未進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，因此，可用的文獻(xiàn)有限。根據(jù)既往數(shù)據(jù)，約5%-20%的膽管癌和15%-30%的膽囊癌存在HER2過表達(dá)或通路激活。去年的NCCN指南針對(duì)HER2陽性膽道癌患者后線推薦了3種治療方案，分別為德曲妥珠單抗（IHC3+）、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、Tucatinib+曲妥珠單抗，對(duì)應(yīng)的研究分別為DESTINY-PanTumor02、MyPathway、SGNTUC-019，整體ORR在23%-46.7%。

#膽管癌：了解其分類、分型與治療膽管癌，又稱膽道癌，是一種起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。由于其早期癥狀不明顯，大部分患者在確診時(shí)病情已較晚，治療難度較大。黃疸是膽管癌患者最常見的首發(fā)癥狀，通常是由于腫瘤阻塞膽管導(dǎo)致膽汁無法正常排出所致。手術(shù)切除是目前治療膽管癌的首選方法，但治療效果與腫瘤的分型、分期密切相關(guān)。本文將詳細(xì)介紹膽管的分類、膽管癌的分型及其治療策略。##一、膽管的分類膽管是連接肝臟與小腸的管道系統(tǒng)，負(fù)責(zé)輸送膽汁。根據(jù)其解剖位置，膽管可分為以下幾類：1.肝內(nèi)膽管：位于肝臟內(nèi)部，負(fù)責(zé)收集肝細(xì)胞產(chǎn)生的膽汁。肝內(nèi)膽管進(jìn)一步分為小葉間膽管和小葉內(nèi)膽管。2.肝外膽管：位于肝臟外部，包括左、右肝管、肝總管和膽總管。左、右肝管匯合形成肝總管，肝總管與膽囊管匯合后形成膽總管，最終將膽汁輸送至十二指腸。##二、膽管癌的分型膽管癌根據(jù)其發(fā)生部位可分為以下幾型1.肝內(nèi)膽管癌：起源于肝內(nèi)膽管，約占膽管癌的10%。肝內(nèi)膽管癌又可分為腫塊型、管周浸潤型和管內(nèi)生長型。2.肝門部膽管癌：又稱Klatskin腫瘤，起源于肝門部膽管，約占膽管癌的60%。肝門部膽管癌根據(jù)Bismuth-Corlette分型可分為四型：??-I型：腫瘤局限于肝總管。??-II型：腫瘤侵犯左、右肝管匯合部。??-III型：腫瘤侵犯一側(cè)肝管（IIIa為右肝管，IIIb為左肝管）。??-IV型：腫瘤侵犯雙側(cè)肝管。3.遠(yuǎn)端膽管癌：起源于膽總管遠(yuǎn)端，約占膽管癌的30%。遠(yuǎn)端膽管癌通常表現(xiàn)為膽總管梗阻癥狀。##三、膽管癌的診斷膽管癌的診斷主要依靠影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查。常用的影像學(xué)檢查包括：1.超聲檢查：是膽管癌的首選篩查方法，可發(fā)現(xiàn)膽管擴(kuò)張和腫瘤占位。2.CT和MRI：可提供更詳細(xì)的腫瘤信息，包括腫瘤的大小、位置、侵犯范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。3.內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）：可直接觀察膽管內(nèi)部情況，并可進(jìn)行活檢和膽管引流。4.經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（PTC）：適用于肝內(nèi)膽管癌和肝門部膽管癌的診斷。病理學(xué)檢查是確診膽管癌的金標(biāo)準(zhǔn)，通常通過活檢或手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行。##四、膽管癌的治療膽管癌的治療策略取決于腫瘤的分型、分期及患者的全身狀況。主要治療方法包括手術(shù)切除、化療、放療和靶向治療。1.手術(shù)切除：是膽管癌的首選治療方法，尤其是對(duì)于早期患者。手術(shù)方式根據(jù)腫瘤的位置和范圍而定：??-肝內(nèi)膽管癌：通常行肝切除術(shù)。??-肝門部膽管癌：根據(jù)Bismuth-Corlette分型選擇不同的手術(shù)方式，如肝門部膽管切除術(shù)、肝葉切除術(shù)等。??-遠(yuǎn)端膽管癌：通常行胰十二指腸切除術(shù)（Whipple手術(shù)）。2.化療：對(duì)于無法手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，化療是主要的治療手段。常用的化療藥物包括吉西他濱、順鉑等。3.放療：放療可作為手術(shù)的輔助治療或姑息治療手段，適用于局部晚期或無法手術(shù)的患者。4.靶向治療：近年來，靶向治療在膽管癌中的應(yīng)用逐漸增多。針對(duì)特定基因突變的靶向藥物，如IDH1抑制劑、FGFR抑制劑等，顯示出一定的療效。##五、膽管癌的預(yù)后膽管癌的預(yù)后較差，5年生存率較低。預(yù)后與腫瘤的分型、分期、手術(shù)切除的徹底性及患者的全身狀況密切相關(guān)。早期診斷和徹底的手術(shù)切除是改善預(yù)后的關(guān)鍵。##六、預(yù)防與早期篩查由于膽管癌的早期癥狀不明顯，預(yù)防和早期篩查尤為重要。以下措施有助于降低膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)：1.控制膽道感染：慢性膽道感染是膽管癌的重要危險(xiǎn)因素，及時(shí)治療膽道感染可降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。2.定期體檢：對(duì)于有膽道疾病史或高危人群，定期進(jìn)行超聲檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)膽管癌。3.健康生活方式：保持健康的飲食習(xí)慣，避免高脂肪、高膽固醇飲食，戒煙限酒，有助于降低膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)。##結(jié)語膽管癌是一種惡性程度較高的腫瘤，早期診斷和徹底的手術(shù)切除是改善預(yù)后的關(guān)鍵。了解膽管的分類和膽管癌的分型，有助于制定個(gè)體化的治療方案。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，膽管癌的診斷和治療手段不斷更新，為患者帶來了更多的希望。希望通過本文的介紹，能夠提高公眾對(duì)膽管癌的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)早期篩查和預(yù)防，降低膽管癌的發(fā)病率和死亡率。

不同類型的膽管癌基因突變頻率（1）FGFR2融合、IDH1/2和BRAFV600E突變多見于肝內(nèi)膽管癌，（2）TP53、KRAS和BRCA1突變多見于肝外膽管癌，（3）ERBB2擴(kuò)增在膽囊癌中更為多見。

不同類型的膽管癌基因突變頻率（1）FGFR2融合、IDH1/2和BRAFV600E突變多見于肝內(nèi)膽管癌；（2）TP53、KRAS和BRCA1突變多見于肝外膽管癌；（3）ERBB2擴(kuò)增在膽囊癌中更為多見。

上圖是一個(gè)膽管癌患者，術(shù)前7，8，9，12，13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)前總膽紅素70，做了膽管癌根治術(shù)術(shù)中清掃淋巴結(jié)膽管癌的特點(diǎn):早期有淋巴結(jié)治療，大部分患者沒有特效靶向藥，化療不敏感，手術(shù)治療是最好的治療措施。

吉西他濱和順鉑聯(lián)合度伐利尤單抗目前是轉(zhuǎn)移性膽管癌采用一線治療。FOLFOX是二線治療方案，其益處有限。隨著靶向特定突變、基因擴(kuò)增或基因重排的活性藥物的出現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性膽管癌患者二代測(cè)序成為必須實(shí)施的檢查。韓國首爾蔚山大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hyung等報(bào)道了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NIFTY)的研究結(jié)果。NIFTY試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱb期臨床試驗(yàn)，于2018年9月5日至2021年12月31日在韓國的5個(gè)三級(jí)轉(zhuǎn)診中心進(jìn)行。入組患者標(biāo)準(zhǔn)為：晚期BTC患者在接受一線吉西他濱聯(lián)合順鉑治療時(shí)疾病進(jìn)展，且根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶。數(shù)據(jù)分析于2022年5月9日完成。患者被按照1︰1的比例隨機(jī)分配入組接受脂質(zhì)體伊立替康(nal-IRI)聯(lián)合氟尿嘧啶(FU)和亞葉酸(LV)治療或者單純FU/LV治療?；颊呓邮苤委熤敝良膊∵M(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。主要終點(diǎn)為根據(jù)盲法獨(dú)立中心評(píng)估的PFS。次要終點(diǎn)為研究人員評(píng)估的PFS、總生存期和客觀緩解率。178例患者(女性75例，中位年齡為64歲，IQR為38~84歲)被隨機(jī)分配，174例患者被納入全分析集(nal-IRI聯(lián)合FU/LV組88例，F(xiàn)U/LV單獨(dú)組86例)。在174例患者中，57%患者的原發(fā)灶在肝外或膽囊，64%的患者在接受不到6個(gè)月吉西他濱和順鉑治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，71%的患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。在中位33.2個(gè)月隨訪時(shí)，根據(jù)盲法獨(dú)立中心評(píng)估的結(jié)果，nal-IRI聯(lián)合FU/LV組的中位無進(jìn)展生存期（主要終點(diǎn)）為4.2個(gè)月，而對(duì)照組為1.7個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比，0.61；P=0.004）。nal-IRI聯(lián)合FU/LV組的中位總生存期也超過對(duì)照組（8.6個(gè)月vs.5.3個(gè)月；HR，0.68；P=0.02），前者的客觀緩解率也較高（12.5%vs.3.5%；P=0.04）。NIFTY試驗(yàn)的這些最新結(jié)果證實(shí)了脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU在二線治療中的顯著活性，并且其結(jié)果優(yōu)于FOLFOX?；?-FU/伊立替康的療法現(xiàn)在被視為膽管癌的二線治療方案。

在不可切除膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）（包括肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌、遠(yuǎn)端膽管癌和膽囊癌）的臨床試驗(yàn)中，有兩項(xiàng)全球多中心、安慰劑對(duì)照的III期研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究分別顯示，在吉西他濱聯(lián)合順鉑化療（GC）的基礎(chǔ)上增加度伐利尤單抗（PD-L1抗體）或帕博利珠單抗（PD-1抗體），可以顯著延長患者的生存期。前面已經(jīng)分別對(duì)這兩項(xiàng)研究做過了詳細(xì)介紹，這里就不贅述。整體而言，這兩項(xiàng)研究證實(shí)了PD-L1/PD-1抗體免疫治療可以用于不可切除或晚期BTC的一線治療。如果把這兩項(xiàng)III期研究的數(shù)據(jù)拿過來對(duì)比，PD-L1抗體和PD-1抗體之間是否存在優(yōu)劣之分呢？近期有一些傾向性較強(qiáng)的宣傳，可能會(huì)誤導(dǎo)臨床醫(yī)生的選擇。因此，有必要通過一篇日志來談?wù)勎业挠^點(diǎn)。這里先說結(jié)論：從臨床試驗(yàn)的結(jié)果看，兩者的療效數(shù)據(jù)互有優(yōu)劣，不支持誰優(yōu)于誰的論斷。需要聲明的是，不同的III期研究之間不宜過度比較，何況這兩項(xiàng)III期研究在設(shè)計(jì)上還存在一些差別。3年生存率的爭議下表是兩項(xiàng)研究關(guān)鍵療效數(shù)據(jù)比較：數(shù)據(jù)來源：1.KelleyRK,etal.Lancet2023;2.FinnRS,etal.ASCO2024＃4093;3.OhD-Y,etal.NEJMEvid2022;4.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html目前主要爭論的焦點(diǎn)是，公司官網(wǎng)宣稱，與對(duì)照組相比，度伐利尤單抗將患者的3年生存率提高了一倍[1]；而帕博利珠單抗的在數(shù)值上沒有明顯改善3年生存率。挑選某個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的比較好的數(shù)據(jù)進(jìn)行宣傳，存在對(duì)臨床數(shù)據(jù)過度解讀的嫌疑，顯得不嚴(yán)謹(jǐn)。因?yàn)?年OS率既不是研究預(yù)設(shè)的次要終點(diǎn)，也不是評(píng)估臨床療效的常用的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。此外，如果看3年生存率的絕對(duì)值的話，兩個(gè)試驗(yàn)的試驗(yàn)組的數(shù)據(jù)其實(shí)基本相當(dāng)。度伐利尤單抗或帕博利珠單抗聯(lián)合GC的3年OS率分別是14.6%和13%。形成了”度伐利尤單抗將生存率提高了一倍“的主要原因在于TOPAZ-1研究的對(duì)照組的數(shù)據(jù)更差，而KEYNOTE-966研究的對(duì)照組數(shù)據(jù)更好（兩個(gè)對(duì)照組的3年OS率分別為6.9%和11%）。造成兩項(xiàng)研究對(duì)照組的3年OS率差別較大可能存在如下原因：?數(shù)值的偶然性。在隨訪到了3年時(shí)，兩組的在組患者數(shù)都已經(jīng)非常少了，都不到50例，而這里面少數(shù)幾例患者的生存狀態(tài)差異都會(huì)造成3年OS率的在數(shù)值上的較大波動(dòng)；?兩項(xiàng)研究治療方式的不同導(dǎo)致了對(duì)照組療效數(shù)據(jù)的差異。在TOPAZ-1研究中，治療組和對(duì)照組的患者在接受最多8個(gè)周期的GC化療后就停用了所有化療藥。對(duì)于對(duì)照組的患者而言，不管患者是否對(duì)化療獲益、是否能夠耐受化療，都會(huì)完全停藥。在評(píng)述該研究時(shí)，我曾表達(dá)了該研究的化療用藥跟臨床實(shí)踐不完全一致。研究者找了一項(xiàng)來自韓國的回顧性研究[2]來佐證維持化療并沒有給患者提供生存獲益。然而，就在該論文中，盡管維持化療沒有出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的獲益，但從生存曲線來看，維持化療還是提供了PFS和OS獲益的趨勢(shì)。而KEYNOTE-966研究中，吉西他濱的單藥維持治療是被允許的。8個(gè)周期聯(lián)合化療結(jié)束后的吉西他濱單藥維持化療可能是KEYNOTE-966研究中對(duì)照組的3年OS率更好的原因。因此，在3年OS率的獲益的差別上，我的看法是，兩者獲益相當(dāng)。所謂的度伐利尤單抗的3年OS率翻倍，只是這項(xiàng)研究中對(duì)照組的表現(xiàn)更差所致，而更差的原因很可能是對(duì)照組患者沒有接受維持吉西他濱的單藥化療。中國患者的數(shù)據(jù)比較下表是兩項(xiàng)研究在中國入組的患者數(shù)據(jù)比較：數(shù)據(jù)來源：5.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04924062?tab=results;6.QinS,etal.ESMO2023＃98P從中國人群的數(shù)據(jù)看，帕博利珠單抗的療效數(shù)據(jù)看起來更好。中位OS的凈獲益上來看，提高幅度較大；而度伐利尤單抗組的中位OS看起來比不上對(duì)照組。多方面的原因也可能會(huì)導(dǎo)致這樣的結(jié)果：?研究樣本量較小導(dǎo)致的中位OS數(shù)據(jù)不穩(wěn)定。畢竟在中國區(qū)入組的受試者只有一百多例，每組也就幾十例患者，這會(huì)導(dǎo)致中位OS數(shù)據(jù)計(jì)算的不穩(wěn)定。?免疫治療的生存獲益的拖尾效應(yīng)也會(huì)改變了生存曲線的形狀，僅僅使用中位OS這個(gè)數(shù)據(jù)來估計(jì)總體的生存獲益也不太合適。從OS的HR的數(shù)值上來講，兩項(xiàng)研究的HR值都在0.8左右的水平，都提示在化療基礎(chǔ)上增加免疫治療可以改善中國患者OS。因此，從中國人群的數(shù)據(jù)上來看，兩者也并不存在明顯的優(yōu)劣。最后，值得一提的是，盡量膽管癌患者免疫治療有效，但是患者的療效凈獲益還是相對(duì)有限。如果條件允許的話，可以需要考慮在膽管癌的一線治療中增加侖伐替尼之類的泛靶點(diǎn)的靶向藥物治療，或者參加目前正在開展的ToLegend試驗(yàn)（晚期肝內(nèi)膽管癌一線治療：GEMOX化療+特瑞普利單抗+侖伐替尼vsGEMOX+特瑞普利單抗vsGEMOX）。

本期由海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院（東方肝膽外科醫(yī)院）嚴(yán)以群、黃亮教授團(tuán)隊(duì)分享了1例下段膽管癌綜合治療病例：患者男性，57歲，診斷為膽總管下段癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移。入院后患者接受了射波刀放療[DT45Gy/5F/7d]、序貫6周期度伐利尤單抗聯(lián)合GEMOX方案。治療后患者的腫瘤體積縮小，腫瘤標(biāo)志物CA199明顯降低，快速達(dá)到部分緩解（PR）。隨后，繼續(xù)接受9周期度伐利尤單抗+奧拉帕利片+吉西他濱，療效持續(xù)維持在PR狀態(tài)。然后使用度伐利尤單抗+奧拉帕利維持治療持續(xù)至今，未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，患者的無進(jìn)展生存期（PFS）已超過3年零7個(gè)月。