膽管癌

我們研究團(tuán)隊(duì)在前期應(yīng)用改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除膽管癌患者臨床研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合靶向及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（三聯(lián)療法）治療晚期膽管癌患者，證實(shí)了三聯(lián)療法治療晚期膽管癌患者的安全性及臨床療效

不可切除膽管癌患者的中位生存期僅為6-10個(gè)月。對(duì)于晚期或不可切除的膽管癌，局部治療和全身治療是首選的治療方式。我們研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除膽管癌患者，研究結(jié)果顯示患者中位生存期為32個(gè)月，并具有可控的副作用。因此，改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療方案有望成為不可切除膽管癌患者的治療選擇。

2024年4月19日，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）對(duì)膽道癌治療指南進(jìn)行了更新，添加德曲妥珠單抗（DS8201，Enhertu）用于HER2陽(yáng)性（IHC3+）膽道癌后線(xiàn)治療。HER2陽(yáng)性膽道癌HER2是一種酪氨酸激酶受體生長(zhǎng)促進(jìn)蛋白，表達(dá)于全身各種組織細(xì)胞表面，參與正常細(xì)胞生長(zhǎng)。在某些癌癥中，HER2發(fā)生過(guò)表達(dá)或激活突變。HER2蛋白過(guò)表達(dá)可能是HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果，并且通常與侵襲性疾病和不良預(yù)后相關(guān)。HER2靶向療法用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌多年，盡管HER2在包括膽道腫瘤在內(nèi)的實(shí)體腫瘤中表達(dá)，但并未進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，因此，可用的文獻(xiàn)有限。根據(jù)既往數(shù)據(jù)，約5%-20%的膽管癌和15%-30%的膽囊癌存在HER2過(guò)表達(dá)或通路激活。NCCN指南針對(duì)HER2陽(yáng)性膽道癌患者后線(xiàn)推薦了3種治療方案，分別為德曲妥珠單抗（IHC3+）、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、Tucatinib+曲妥珠單抗，對(duì)應(yīng)的研究分別為DESTINY-PanTumor02、MyPathway、SGNTUC-019，整體ORR在23%-46.7%。HER2陽(yáng)性檢測(cè)和靶向治療目前NCCN指南建議膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌中進(jìn)行HER2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增的檢測(cè)，針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增的常用檢測(cè)方法主要有IHC、FISH、NGS等，從以上3項(xiàng)研究使用的檢測(cè)方法來(lái)看，IHC、FISH和NGS檢測(cè)方法都有使用，其中IHC和FISH的判定標(biāo)準(zhǔn)主要參考ASCO/CAP胃癌評(píng)分指南（MyPathway也參考了乳腺癌評(píng)分指南）。值得注意的是，德曲妥珠單抗推薦IHC3+的患者使用，所以若考慮使用該藥物，HER2陽(yáng)性的檢測(cè)優(yōu)先使用IHC進(jìn)行檢測(cè)。

膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療一直缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案，2017-2019年三個(gè)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（PRODIGE-12/ACCORD-18、BCAT、BILCAP）的結(jié)果，只有BILCAP試驗(yàn)結(jié)果顯示輔助治療存在生存獲益。該研究結(jié)果于2017年ASCO年會(huì)公布后，2019年獲得ASCO指南推薦。2019年P(guān)RODIGE-12/ACCORD-18研究結(jié)果公布，該研究將GEMOX方案作為膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療方案進(jìn)行研究，分為試驗(yàn)組和觀(guān)察組。兩組的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）為30.4個(gè)月和18.5個(gè)月（HR0.88，P=0.48）；中位總生存期（OS）為75.8個(gè)月和50.8個(gè)月（HR1.08，P=0.74），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)日本的BCAT研究采用的是吉西他濱單藥作為術(shù)后輔助治療方案對(duì)比觀(guān)察組。兩組的中位OS（吉西他濱組vs.觀(guān)察組：62.3個(gè)月vs.63.8個(gè)月；HR1.01，P=0.964）和中位RFS（吉西他濱組vs.觀(guān)察組：36.0個(gè)月vs.39.9個(gè)月；HR0.93，P=0.693），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述兩個(gè)研究并未使患者取得生存獲益，且由于化療毒副作用顯著增加，因此并未獲得指南推薦。BILCAP研究填補(bǔ)了膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療領(lǐng)域的空白。該研究平均隨訪(fǎng)時(shí)間為60個(gè)月。卡培他濱組的中位總生存期（OS）為51.1個(gè)月，觀(guān)察組為36.4個(gè)月?？ㄅ嗨麨I組中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）為24.4個(gè)月，觀(guān)察組為17.5個(gè)月。相比觀(guān)察組，卡培他濱輔助治療的OS、RFS均有顯著延長(zhǎng)且卡培他濱組具有良好的耐受性，無(wú)化療相關(guān)死亡，55%的試驗(yàn)人群完成了8個(gè)周期的足量化療。近年來(lái)隨著早診及外科技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，使得更多膽道系統(tǒng)腫瘤患者獲得根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，而術(shù)后是否需要輔助治療這一問(wèn)題遲遲未得到驗(yàn)證解決。BILCAP研究填補(bǔ)了膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療的空白，解答了術(shù)后輔助治療能否獲益以及術(shù)后輔助治療方案選擇等重大難題。

?膽管癌是起源于膽管上皮的惡性腫瘤，為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，膽管癌病人預(yù)后普遍很差，5年生存率不足5%，嚴(yán)重威脅人們的健康，那什么是膽管癌呢？膽管癌有那些特點(diǎn)？如何發(fā)現(xiàn)和治療膽管癌？希望通過(guò)這篇文章讓大家更加了解膽管癌。膽管癌有哪些特點(diǎn)？在全球，膽管癌的發(fā)病率占所有消化道惡性腫瘤的3%，病死率占全世界每年所有癌癥相關(guān)死亡病例的2%。而在中國(guó)，每10萬(wàn)名居民中就有6例膽管癌病人，多見(jiàn)于50-70歲人群，男性發(fā)病率略高約女性，男女發(fā)病比例約為2~2.6:1，不過(guò)，近年來(lái)膽管癌全球發(fā)病率和死亡率均顯著增加，且其死亡率很高，因此也越來(lái)越多的引起人們的重視。膽管癌病因是什么？膽管癌的病因仍不明確，目前公認(rèn)的危險(xiǎn)因素包括：病毒性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、慢性肝膽管結(jié)石、膽總管囊腫肝吸蟲(chóng)感染。另外，炎癥性腸病、非酒精性脂肪肝與肝內(nèi)外膽管癌發(fā)病率增加可能有關(guān)。肝硬化、糖尿病、肥胖、酒精和煙草與肝內(nèi)膽管癌發(fā)病率增加可能有關(guān)。膽管癌有哪些表現(xiàn)？膽管癌早期多無(wú)特征性癥狀，患者常因右上腹隱痛或脹痛就診。還有一部分病人發(fā)病更加隱匿，發(fā)病初期沒(méi)有任何癥狀，直到發(fā)現(xiàn)皮膚和眼睛變黃，小便變?yōu)樯铧S色甚至濃茶色，而大便顏色卻變淺，呈現(xiàn)灰白色，出現(xiàn)這種表現(xiàn)則提示膽道梗阻，是因?yàn)槟懝馨┎粩嗌L(zhǎng)完全阻塞膽管，膽汁不能流入消化道而瘀滯在體內(nèi)所致，從而會(huì)出現(xiàn)大便顏色變淺而身體其他部位變黃的現(xiàn)象。除此之外，也可以伴有食欲不振、消瘦等癥狀，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)腹瀉等表現(xiàn)。如合并膽道結(jié)石或膽道感染，還可出現(xiàn)畏寒發(fā)熱及腹痛等表現(xiàn)。因此，如果發(fā)現(xiàn)皮膚變黃、小便呈濃茶色，大便呈灰白色則需要及時(shí)就醫(yī)，了解是不是出現(xiàn)了膽道梗阻，同時(shí)也要進(jìn)一步明確梗阻的原因，因?yàn)椴粌H僅是膽管癌會(huì)出現(xiàn)上述表現(xiàn)，膽管結(jié)石等其他的原因也會(huì)有類(lèi)似的表現(xiàn)。診斷膽管癌需要做哪些檢查？出現(xiàn)上述表現(xiàn)時(shí)，需要做哪些檢查來(lái)明確是不是發(fā)生了膽管癌呢？接下來(lái)我們了解一下如何診斷膽管癌，膽管癌的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、血液檢查、腫瘤標(biāo)志物檢查、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查后做出綜合判斷，常用的檢查項(xiàng)目包含以下幾項(xiàng)：1.血液檢查膽道梗阻時(shí)，肝功能檢查提示膽紅素和膽道酶升高。轉(zhuǎn)氨酶可升高，伴有膽管炎時(shí)會(huì)顯著升高。2.血清腫瘤標(biāo)志物膽管癌無(wú)特異性的腫瘤標(biāo)志物，僅CA19-9、CA125、癌胚抗原有一定價(jià)值。3.影像學(xué)檢查?影像學(xué)檢查有助于膽管癌的定位、定性診斷及腫瘤分期。磁共振成像（MRI）診斷膽管癌的最佳方法，MRI能顯示肝和膽管的解剖和腫瘤范圍、是否有肝臟轉(zhuǎn)移。磁共振胰膽管造影（MRCP）可較好地顯示膽管的受累范圍，其他常見(jiàn)的影像學(xué)檢查包括腹部超聲、高分辨率螺旋（增強(qiáng)）CT、超聲內(nèi)鏡檢查、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）等。4.經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影（ERCP）、經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（PTCD）和十二指腸鏡也是常用的診斷方法。5.細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)診斷膽管癌的病理學(xué)診斷對(duì)規(guī)劃臨床治療十分重要，不同組織學(xué)類(lèi)型的膽管癌其發(fā)生機(jī)制和生物學(xué)行為有所不同，病理診斷有助于制訂個(gè)體化治療方案和判斷預(yù)后。膽管癌如何治療？手術(shù)切除是早期膽管癌獲得長(zhǎng)期存活的唯一有效方式，根治性手術(shù)不但切除了腫瘤本身同時(shí)也切除了周?chē)赡苻D(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，是治療膽管癌最徹底的方式，因此一旦診斷膽管癌首先要評(píng)估能不能進(jìn)行手術(shù)，當(dāng)然如果腫瘤已經(jīng)已經(jīng)發(fā)展到不能手術(shù)時(shí)，則需要選擇系統(tǒng)治療，包括化療、靶向、免疫等治療。綜上所述，我們可以發(fā)現(xiàn)膽管癌因無(wú)特征性的臨床表現(xiàn)，很難做到早期診斷，即便人們發(fā)現(xiàn)了一些癥狀，也容易被忽視，因此發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，失去了根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，整體預(yù)后比較差，因此，建議人們定期做健康體檢，同時(shí)如果發(fā)現(xiàn)了身體的異常信號(hào)及時(shí)就醫(yī)，做到早診斷早治療。

一句話(huà)科普黃疸（1?3?）肝門(mén)部膽管癌的手術(shù)為啥要切除半個(gè)肝臟？肝門(mén)部膽管癌最好的治療方式是手術(shù)切除，手術(shù)切除范圍要根據(jù)分型來(lái)決定，分型一般依據(jù)丨型一般單純切除肝外膽管，加淋巴清掃就可以達(dá)到根治性切除，也就是說(shuō)徹底切干凈了。‖型是指侵犯左右肝管匯合部，尾狀葉肝臟的膽管一般在這里匯入，要想達(dá)到切干凈的根治性手術(shù)，需要切除涉及膽管的部分肝臟。Ⅲa型因?yàn)楦伍T(mén)部膽管癌侵犯右側(cè)肝管二級(jí)分支，深入右半肝內(nèi)部，必須聯(lián)合切除右半肝，Ⅲ?b型侵犯左側(cè)肝管二級(jí)分支，涉及左外左內(nèi)肝管，必須切除左半肝才能切干凈達(dá)到根治性標(biāo)準(zhǔn)。IV型根據(jù)實(shí)際情況決定切除相應(yīng)部分肝臟。一般需要擴(kuò)大半肝切除。由于肝門(mén)部膽管癌高侵襲性，侵犯一側(cè)肝動(dòng)脈或者門(mén)靜脈，導(dǎo)致半肝血液供應(yīng)受到影響，所以也要切除半個(gè)肝臟。

一句話(huà)科普黃疸（9?）:什么是肝門(mén)部膽管癌？堵塞引起梗阻性黃疸的第一站就是肝門(mén)部膽管。肝門(mén)部膽管癌，顧名思義，發(fā)生于肝門(mén)部膽管的惡性腫瘤。Klaskin于1965年詳細(xì)描述了此類(lèi)腫瘤的臨床特征，故常稱(chēng)為Klaskin瘤。也就是很多膽管小分支逐步匯合成一個(gè)膽管的過(guò)程中，在左側(cè)的一個(gè)分支和右側(cè)一個(gè)分支匯合成一個(gè)膽管的部位發(fā)生的惡性腫瘤。肝門(mén)狹窄部位“一夫當(dāng)關(guān)萬(wàn)夫莫開(kāi)”，一旦堵塞會(huì)出現(xiàn)黃疸，消化不良等癥狀。肝門(mén)部膽管癌癥狀不典型，所以診斷就靠抽血檢驗(yàn)，和彩超，增強(qiáng)CT和增強(qiáng)磁共振。形成的具體原因是目前還沒(méi)有完全清楚，和其他惡性腫瘤一樣是多種因素，包括炎癥，結(jié)石，免疫等。手術(shù)比較困難，因?yàn)槲挥诘谝桓伍T(mén)，惡性程度高，向周?chē)址搁T(mén)靜脈和肝動(dòng)脈，導(dǎo)致不可切除，向肝內(nèi)侵犯蔓延到二級(jí)膽管甚至三級(jí)膽管分支，導(dǎo)致要切除大部分肝臟，或者不可切除?？梢允中g(shù)的患者優(yōu)先選擇根治性手術(shù)切除作為首選治療方法，不能切除的，穿刺引流解除黃疸，采取化療或和靶向免疫治療控制腫瘤發(fā)展。

膽管癌是一類(lèi)起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，根據(jù)其解剖部位可分為肝內(nèi)膽管癌、肝門(mén)部膽管癌和肝外膽管癌。膽管癌病因復(fù)雜、起病隱匿、癥狀不典型，大多數(shù)患者確診時(shí)往往已處于局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此膽管癌治療相對(duì)困難，臨床預(yù)后差。超過(guò)80%的患者在確診后1年內(nèi)死亡，5年生存率僅約5%左右。手術(shù)是唯一可以根治膽管癌的治療手段，但要考慮腫瘤是否侵犯周?chē)芎土馨徒Y(jié)。事實(shí)上僅有約10%的患者歸屬于早期腫瘤而能夠接受根治性手術(shù)切除。對(duì)于不能手術(shù)的局部晚期或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的膽管癌，維持性化療是其主要的治療方式。膽管癌傳統(tǒng)的化療方案是GP方案，即“吉西他濱+順鉑”的聯(lián)合用藥方案。因?yàn)轫樸K有腎毒性方面的擔(dān)憂(yōu)，可以將順鉑更換為奧沙利鉑，稱(chēng)之為GEMOX方案，療效相似。隨著免疫藥物來(lái)到肝膽腫瘤的臨床治療，免疫治療已被證實(shí)可以明確延長(zhǎng)膽管癌病人的總體生存期。TOPAZ-1研究結(jié)果證實(shí)了在吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，增加PD-L1抗體（度伐利尤單抗，商品名英飛凡）治療，可以進(jìn)一步增加療效。因此目前普遍的一線(xiàn)治療選擇應(yīng)該是“GP方案+度伐利尤單抗”聯(lián)合治療。另外，在上述的方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用小分子靶向藥物侖伐替尼，被證實(shí)可以更好的控制腫瘤，但尚需要一個(gè)大型的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)這個(gè)方案的對(duì)患者總體生存率的療效以及安全性。對(duì)于體力情況足夠好的患者，也可以嘗試“GP化療+侖伐替尼+PD-1抗體免疫治療”這樣高強(qiáng)度的治療方案。如果一線(xiàn)治療效果不好，可以考慮做基因檢測(cè)或者分別檢測(cè)幾個(gè)有意義的靶點(diǎn)，對(duì)于膽道腫瘤而言，目前有意義的靶點(diǎn)分別是：?微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷，可以單獨(dú)使用PD-1/PD-L1抗體；?FGFR2融合或重排，可以使用培米替尼（pemigatinib）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在攜帶FGFR2基因融合或重排的患者中，pemigatinib的單藥治療使患者達(dá)到35.5%的客觀(guān)緩解率（ORR），中位持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）達(dá)到7.5個(gè)月，中位總生存期（OS）為21.1個(gè)月（數(shù)據(jù)截止時(shí)，OS尚不成熟，14.8～未達(dá)到）。?HER2擴(kuò)增或者高表達(dá)：膽囊癌和肝外膽管癌的HER-2陽(yáng)性比例可以達(dá)到10-20%，因此HER2是這些腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。近年來(lái)相繼有多項(xiàng)研究證明在吉西他濱和含鉑化療中加入抗HER2單抗或是可行的。2023年11月JCO在線(xiàn)發(fā)表的TAB試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，晚期膽管癌病人接受GP方案化療聯(lián)合HER2單抗曲妥珠治療，中位OS為9.96個(gè)月（95%CI：9.25-10.66），6個(gè)月OS率和12個(gè)月OS率分別為81.1%（95%CI：72.9-90.3）和39.1%（95%CI：27.3-0.9）。與HER2陽(yáng)性膽道癌治療的歷史數(shù)據(jù)相比，GP聯(lián)合曲妥珠單抗改善了PFS的主要終點(diǎn)，在這部分患者中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。?IDH1突變，可以使用Tibsovo（艾伏尼布，ivosidenib片劑）。最新試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Tibsovo治療組達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)，將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63%。此外，Tibsovo也改善了患者的總生存期（OS）。Tibsovo治療組中位OS為10.3個(gè)月，安慰劑組中位OS為7.5個(gè)月。