短腸綜合征

病房的一個(gè)全結(jié)腸巨結(jié)腸的孩子，姐姐也是全結(jié)腸巨結(jié)腸，共同特點(diǎn)是：腸造瘺術(shù)后都有短腸綜合征。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生推薦姐姐過來找我，在我這里做的手術(shù)，考慮到短腸綜合征，先做的Martin，解決短腸綜合征了，但是遠(yuǎn)端直腸功能還是不好，被迫重新改了duhamel?，F(xiàn)在既可以拉大便，又可以控制，還擺脫了短腸綜合征，進(jìn)入正常的生活。或許是家長對(duì)我二次手術(shù)才解決問題不滿意，弟弟在其他醫(yī)院做了根治，然后產(chǎn)生嚴(yán)重的腸炎，同時(shí)合并短腸綜合征！反復(fù)住院，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院沒有辦法了！現(xiàn)在過來，麻煩大了！因?yàn)榘巡牧锨辛?！這個(gè)孩子很麻煩！可能無法脫離腸外營養(yǎng)！因?yàn)檫@種極端的，合并短腸綜合征的全結(jié)腸巨結(jié)腸，需要特殊的手術(shù)方式，需要對(duì)每種手術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)極其了解，甚至要利用這種手術(shù)方式的缺點(diǎn)！普通的孩子，大家都能做！特殊的情況，只有極少數(shù)人懂！問題是：很多醫(yī)生也認(rèn)識(shí)不到這是特殊情況，結(jié)果做完了，無法收?qǐng)?！還有孩子已經(jīng)做了手術(shù)，結(jié)果便秘復(fù)發(fā)，只能再次手術(shù)，于是家長會(huì)一遍又一遍的問：手術(shù)怎么做，能不能不做，會(huì)不會(huì)這樣，會(huì)不會(huì)那樣。我不會(huì)隨便下結(jié)論，輕易決定是否手術(shù)！但是家長一遍遍的問具體手術(shù)方式，其實(shí)以前會(huì)仔細(xì)，反復(fù)說，結(jié)果家長會(huì)一遍遍的變換形式來反復(fù)問！因?yàn)槿狈A(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)，缺乏相關(guān)專業(yè)知識(shí)，缺乏外科知識(shí)，缺乏兒童肛腸外科的知識(shí)，也缺乏實(shí)踐！聽不懂！那天看到一句話，覺得講的極好：如果你不能解決問題，你就是問題本身！能夠解決問題，說明對(duì)這個(gè)事情的底層規(guī)律極其了解，所以其實(shí)可以避免問題！當(dāng)不知道如何解決問題，說明知其然不知其所以然！必然會(huì)制造問題！一個(gè)做巨結(jié)腸的醫(yī)生，如果不知道如何處理便秘復(fù)發(fā)，不知道如何診斷和治療巨結(jié)腸吻合口漏，那么他做手術(shù)，一定會(huì)制造便秘復(fù)發(fā)，一定會(huì)制造吻合口漏！我對(duì)手術(shù)的態(tài)度，真的是“如臨深淵，如履薄冰”！非必要不冒險(xiǎn)！

1統(tǒng)計(jì)了一下，2021年做了120臺(tái)巨結(jié)腸相關(guān)手術(shù)，其中第一次巨結(jié)腸，33例，二次巨結(jié)腸37例，其余肉毒素注射加括約肌肌條切除術(shù)50余例！2對(duì)于肛腸平衡的理解，也逐漸深入，對(duì)巨結(jié)腸術(shù)后腸功能不良的理解，已經(jīng)使用肉毒素注射和括約肌肌條切除術(shù)解決了很多術(shù)后腸功能不良，反復(fù)腸炎，便秘復(fù)發(fā)的患兒！例如有個(gè)孩子術(shù)后五年一直都沒有自己拉過大便，每天早上爸爸媽媽先洗腸，然后再上班，做了括約肌肌條切除術(shù)后，小朋友五年來第一次自己拉大便，爸爸媽媽激動(dòng)的都哭了！3對(duì)于二次巨結(jié)腸的體會(huì)更加深入！今年已經(jīng)完成了3例已經(jīng)做了次全切，依然保留回盲部的二次巨結(jié)腸手術(shù)4對(duì)短腸綜合征的理解更加深入，已經(jīng)構(gòu)思了一項(xiàng)新的手術(shù)方法，已經(jīng)有一例徹底脫離腸外營養(yǎng)?。ㄟ@些孩子，每一寸腸管都是有用的?。?對(duì)于腸蠕動(dòng)不良綜合征（mmihs），設(shè)計(jì)了一種新的手術(shù)方法，目前來看，行之有效，部分患兒徹底脫離腸外營養(yǎng)，其余可以減少腸外營養(yǎng)的輸液量，增加進(jìn)食量！6對(duì)于關(guān)瘺失敗后的原因和矯正手術(shù)，又有進(jìn)一步理解加深！取得長足進(jìn)展！

短腸綜合征是因?yàn)樾∧c吸收面積減少而引起的腹瀉和營養(yǎng)物質(zhì)的吸收障礙，在臨床上指有此癥狀的癥候群，多見于廣泛小腸切除、小腸短路手術(shù)造成功能腸管過少引起的營養(yǎng)障礙綜合征。小腸吸收表面不足會(huì)導(dǎo)致熱量攝入不足；而維生素B12以及其他維生素吸收不良則會(huì)引起貧血、嚴(yán)重的營養(yǎng)不良并伴有生長發(fā)育遲緩。短腸綜合征飲食指南1．少食多餐每日6-8餐，以減少食物對(duì)腸道的剌激。進(jìn)食及咀嚼食物要慢以保障充分的吸收。2．進(jìn)食時(shí)限制液體的攝入進(jìn)食時(shí)要限制液體的攝入，最好喝水與進(jìn)食固體食物分開進(jìn)行，因?yàn)槌燥垥r(shí)喝水能夠使腸蠕加速，結(jié)果使食物消化與吸收不完全。減緩喝水的速度，最好在餐前或餐后半小時(shí)再喝。3．食物中應(yīng)包括下列營養(yǎng)成分食物應(yīng)以高蛋白、低纖維碳水化合物和中等量脂肪。高蛋白食物包括：魚肉、家禽、肉、蛋、豆腐和乳制品，雖然花生和豆類也含有大量的蛋白質(zhì)，但病人對(duì)其耐受較差。低纖維碳水化合物最好是淀粉，包括白面包、部分麥片、無皮的土豆、白米飯面條他。脂肪類食物包括油、黃油、人造黃油、肉湯和奶油沙司等。4．限制或避免過甜的食品過甜的食品有糖果、玉米漿、糖漿、蜂蜜。含有糖分太多的食品與飲料餅干、糖果、巧克力、蘇打水、果汁飲料應(yīng)盡可能的避免或限制食用。5．飲食中應(yīng)包括的飲料每日應(yīng)喝足夠的飲料（250mI以上）以避免脫水，優(yōu)選水、果汁。6．低草酸鹽飲食低草酸鹽以預(yù)防腎結(jié)石的形成。高草酸的食品有：茶、可樂、巧克力、堅(jiān)果、綠葉蔬菜、芹菜、草莓、藍(lán)莓和橘子。上述食品應(yīng)限制攝入。7．食用低纖維素飲食在水果、蔬菜、堅(jiān)果、植物種子、豆科植物、谷類食品以及其它植物類食品中均存在膳食纖維。而動(dòng)物產(chǎn)品中如肉類、家禽、魚、雞蛋、奶制品、脂肪中均無膳食纖維。高纖維飲食可以促進(jìn)有規(guī)律的小腸運(yùn)動(dòng)，因而被認(rèn)為是健康食品。然而，由于一些患者近期剛接受胃腸道手術(shù)，在他們的恢復(fù)期纖維素就難以獲得。為了緩解如腹脹、噯氣、腹瀉等癥狀，營養(yǎng)專家和內(nèi)科醫(yī)生建議開始低膳食纖維飲食，目的是維持纖維的攝入量每日不少于15克。8．維生素和礦物質(zhì)的提供術(shù)后不可能像術(shù)前一樣的飲食，因此，每日額外補(bǔ)充維生素的極為重要。短腸綜合征的病人需要特別的維生素和礦物質(zhì)的供給。以下僅僅作為參考。A．維生素A&E如果大部分回腸切除，建議適當(dāng)補(bǔ)充水溶性維生素A和脂溶性維生素E。B．維生素B12末端回腸切除的短腸綜合征病人，需要每1到3個(gè)月注射一次B12。C．鈣大部分回腸已被切除、而結(jié)腸完整，需要額外補(bǔ)充鈣。D．鉀頻繁的腹瀉會(huì)導(dǎo)致低血鉀。應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充。但切記補(bǔ)充太多的鉀會(huì)影響心臟功能，甚至?xí)侵旅??？墒秤酶缓浀氖称罚缃圩?、馬鈴薯、香蕉。E．鋅頻繁的腹瀉可能丟失過多的鋅，適當(dāng)鋅的補(bǔ)充有助于機(jī)體功能的維護(hù)。9．腸內(nèi)營養(yǎng)支持如果不能保持你目前的體重，腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)支持會(huì)對(duì)你有所幫助。盡管如此，由于手術(shù)方式的不同，沒有標(biāo)準(zhǔn)的營養(yǎng)方案可供選擇，如有腸內(nèi)營養(yǎng)制劑含過多的糖，不建議使用。因?yàn)檫@個(gè)原因，營養(yǎng)方案應(yīng)該是個(gè)體化。如果你耐受奶制品，可以嘗試在你的飲食中添加特制的奶產(chǎn)品，以增加能量和蛋白。10．飲食日志的原則每個(gè)短腸綜合征的病人均應(yīng)該養(yǎng)成記錄飲食日志的習(xí)慣，有助于評(píng)價(jià)飲食耐受狀況。一份飲食日志應(yīng)包含如下信息：A．進(jìn)餐、吃點(diǎn)心、喝飲料的時(shí)間。B．所進(jìn)食、飲用的名稱。C．進(jìn)食、飲用的數(shù)量。D．飲食后有所不適，請(qǐng)記錄癥狀。如果有回腸或結(jié)腸造口，很方便記錄每天的造口液量。

各位短腸寶寶的家長們，你們好，短腸綜合征本身是需要非常精細(xì)調(diào)理的疾病，包括喂養(yǎng)方案，喂養(yǎng)方式，喂養(yǎng)的品種，靜脈營養(yǎng)的熱卡計(jì)算等，都需要精確的計(jì)算，同時(shí)需要監(jiān)測寶寶的每日體重，每日大便總量等，因此在咨詢的時(shí)候，為了提高效率，請(qǐng)務(wù)必同時(shí)告訴我們寶寶的喂養(yǎng)日記。記錄的方法如下：注意：體重：每天早上定時(shí)稱，進(jìn)食前，排出大小便，并減去衣物，這樣可以減少干擾，得到凈重。稱體重的秤一定要適合寶寶，千萬不要用成人的體重秤。奶量：是指奶粉常規(guī)沖泡法，泡好以后的奶液量，而不是水量。同時(shí)需要注明什么奶，比如母乳，早產(chǎn)兒奶，深度水解奶，氨基酸奶，是否有母乳添加劑，是否有加濃等。輔食：相對(duì)可以簡單一點(diǎn)，注明種類和量。淀粉類一般是需要計(jì)干重。但有時(shí)很難做到，比如土豆泥。大便量：造瘺的寶寶大便最方便精確稱重。如果是肛門排便的，男寶寶可以用2塊尿不濕，一塊放在前面，單純吸尿，后面兜一塊，接住大便，稱重即可。女寶寶比較困難一點(diǎn)，只能大致估計(jì)，并建議拍照，觀察排便性狀。用藥：可以記錄日常的所有用藥。也可以忽略每日必用藥，如維生素，鈣劑等，單純記錄胃腸道條理用藥。靜脈營養(yǎng)：需要讓醫(yī)生告訴你們，目前的靜脈營養(yǎng)大致每kg體重的熱卡多少？?同時(shí)還需要記錄寶寶的突發(fā)情況，比如發(fā)燒，額外用藥，導(dǎo)管感染，肝功能異常，血培養(yǎng)異常等。最后就是每一次的手術(shù)記錄，都要詳細(xì)保存，手術(shù)記錄會(huì)有腸管剩余長度和腸管形態(tài)的記錄，對(duì)于日后治療都有重要的參考價(jià)值。以上數(shù)據(jù)，都是寶寶主要的治療經(jīng)歷，也是醫(yī)生判斷病情的主要依據(jù)。如果是短腸綜合征寶寶需要咨詢，請(qǐng)務(wù)必注意盡可能準(zhǔn)備好以上材料，精準(zhǔn)咨詢，提高效率。

摘要： 短腸綜合征（Short bowel syndrome ，SBS）是因手術(shù)或先天性小腸疾病導(dǎo)致殘余腸道不能滿足人體營養(yǎng)和水、電解質(zhì)需求而逐步出現(xiàn)的臨床癥候群，目前SBS的治療主要分為腸替代治療、腸康復(fù)治療，后者主要包括SBS非移植手術(shù)和“膳食+藥物+營養(yǎng)性腸道激素（類似物）”促腸復(fù)方案。近幾年，許多關(guān)于營養(yǎng)性腸道激素促進(jìn)SBS腸功能康復(fù)的研究結(jié)果陸續(xù)發(fā)表，為臨床指南制定提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文就營養(yǎng)性腸道激素如生長激素、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物——利拉魯肽，胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）——替度魯肽治療SBS的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。 關(guān)鍵詞：短腸綜合癥，腸康復(fù)治療，生長激素，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），胰高血糖素樣肽-2（GLP-2），Teduglutide，Glepaglutide，Apraglutide 1. 引言 短腸綜合征（Short bowel syndrome, SBS）是由于手術(shù)或先天性小腸疾病導(dǎo)致殘余腸道不能滿足人體營養(yǎng)和水、電解質(zhì)需求而出現(xiàn)的臨床癥候群，一般殘余小腸長度＜ 2m [1,2]。一般分為3類[3,4]：I型：空腸造口型、II型空腸結(jié)腸吻合型、III型空腸回腸吻合+回盲瓣+結(jié)腸型。SBS是慢性腸衰竭（Chronic Intestinal failure, CIF）最常見病因[5]，約占成人CIF的75%，兒童的50%[6]。 目前，SBS治療分兩種[7]：1）腸替代治療，即腸外營養(yǎng)（Parenteral nutrition，PN）-小腸移植。長期使用易出現(xiàn)PN相關(guān)并發(fā)癥，包括中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)敗血癥、血栓形成、CIF肝病、膽結(jié)石、脫水、腎功能衰竭、代謝性骨病等，小腸移植是最終解決方案。2）腸康復(fù)治療，即SBS非移植手術(shù)和“膳食+藥物+營養(yǎng)性腸道激素（類似物）”。其理論基礎(chǔ)為腸適應(yīng)，主要表現(xiàn)為腸吸收功能增強(qiáng)，促腸吸收激素分泌增加、食欲增加、腸道微生態(tài)也出現(xiàn)相應(yīng)改變。部分患者通過腸康復(fù)治療可擺脫P(yáng)N，實(shí)現(xiàn)腸道自持。“經(jīng)典腸康復(fù)“方案包括生長激素、膳食（高碳水+低脂）、藥物（谷氨酰胺）[8,9]。近年來，飲食、藥物鮮有進(jìn)展，但營養(yǎng)性腸道激素尤其是“胰高血糖素樣肽-2（Glucagon—like peptide 2,GLP-2）類似物——替度魯肽（Teduglutide，TED）”的研究拓展了臨床醫(yī)生對(duì)營養(yǎng)性腸道激素的認(rèn)知，為SBS患者治療指南制定提供了有力支撐。 2. SBS營養(yǎng)性腸道激素治療 目前，營養(yǎng)性腸道激素被廣泛推薦用于成人和1歲以上兒童PN依賴SBS患者的治療。獲批藥物有生長激素和GLP-2類似物——TED。目前正在研發(fā)的GLP-2類似物有格列魯肽、阿普魯肽。關(guān)于胰高血糖素樣肽-1（Glucagon—like peptide 1, GLP-1）類似物——利拉魯肽（Liraglutide，LIR）治療SBS的研究也有報(bào)道。 2.1 生長激素 GH單獨(dú)使用或與高碳水、低脂飲食和谷氨酰胺聯(lián)合應(yīng)用于SBS治療始于20世紀(jì)90年代，研究發(fā)現(xiàn)，大劑量GH對(duì)II型SBS患者腸道濕重吸收有一定的促進(jìn)作用[10]，但容易誘發(fā)2型糖尿病及惡性腫瘤[11]。且目前GH的SBS治療作用可被腸道營養(yǎng)激素治療替代[12]，所以，2016年歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)（European Society for Parenteral and Enteral Nutrition, ESPEN）指南并不推薦[13]。 2.2 胰高血糖素樣肽-1——利拉魯肽 胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1,GLP-1）類似物是治療2型糖尿病和肥胖癥的新型藥物[14]，利拉魯肽（Liraglutide）是代表GLP-1藥物。2013年，一項(xiàng)開放、安慰劑對(duì)照研究顯示[15]，GLP-1可緩解SBS患者腹瀉，但對(duì)腸道絕對(duì)吸收量無明顯改善。最近，一項(xiàng)“LIR治療SBS患者的效果評(píng)估”的研究中[16]，8名I型SBS患者每日持續(xù)皮下注射LIR 8周后發(fā)現(xiàn)，SBS患者造口量減少、腸道濕重吸收及能量增加、尿量增加。LIR副作用包括食欲減退、惡心、嘔吐，但均呈一過性。GLP-1激動(dòng)劑治療糖尿病小鼠的研究發(fā)現(xiàn)[17]，GLP-1激動(dòng)劑可增加腸腔容積和腸粘膜表面積，對(duì)葡萄糖耐量和血糖均有一定的影響。但目前GLP-1類似物未應(yīng)用于SBS患者的臨床治療。 2.3 胰高血糖素樣肽-2類似物——替度魯肽 GLP-2屬于胰高血糖素原衍生肽類，是以胰高血糖素原基因?yàn)槟０?，表達(dá)、轉(zhuǎn)錄、翻譯后生成的多肽，由遠(yuǎn)端小腸及結(jié)腸上皮L型內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，包含33個(gè)氨基酸，為全身性營養(yǎng)激素，可誘導(dǎo)腸隱窩細(xì)胞增殖、抑制腸上皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)受損傷腸黏膜的修復(fù)、促進(jìn)腸道營養(yǎng)物質(zhì)的吸收與血液供應(yīng)、延緩胃壁蠕動(dòng)、抑制胃酸分泌、調(diào)節(jié)胃腸道攝食等。缺點(diǎn)是，半衰期只有7min，在體內(nèi)極易被二肽基肽酶-IV和腎臟清除，治療價(jià)值受到極大限制[18-21]。TED是一種GLP-2類似物，是天然肽中丙氨酸被甘氨酸取代，消除了二肽基肽酶-IV的降解位點(diǎn)，皮下注射時(shí)半衰期延長至3.0-5.5h[22,23]，在GLP-2受體上的選擇性和效價(jià)與天然hGLP-2相當(dāng)。2016年ESPEN推薦[13]，TED作為SBS患者營養(yǎng)性腸道激素治療的首選藥物，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為中等。 2005年[24]，一項(xiàng)開放、II期臨床研究對(duì)TED治療SBS的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)，TED可顯著增加腸道絕對(duì)和相對(duì)濕重吸收、尿重和尿鈉排泄，降低糞便濕重和糞便能量排泄。I型SBS患者的絨毛高度、隱窩深度、以及有絲分裂指數(shù)明顯增加。停藥后上述變化消失。副作用是造口乳頭增大和小腿輕度水腫。此后許多研究驗(yàn)證了上述結(jié)果并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行深入探索，最著名的研究為STEPS（Study of Teduglutide Effectiveness in Parenteral Nutrition Dependent SBS Subjects）系列研究及其相關(guān)的分析性研究，這些研究對(duì)SBS患者使用TED后降低PN依賴程度、擺脫P(yáng)N的概率、預(yù)期用藥時(shí)間、停藥反應(yīng)、藥物副作用、生活質(zhì)量改善程度、成本-效益比、治療注意事項(xiàng)及定期監(jiān)測的必要性等均有不同程度解答。 2.3.1 STEPS——SBS患者TED治療的有效性 2011年，第一個(gè)III期研究對(duì)TED治療SBS患者擺脫P(yáng)N概率進(jìn)行評(píng)估，即著名的STEPS研究（NCT00798967；EudraCT 2008-006193-15）[25]。該研究中TED組及安慰劑組各有43例患者入組。研究發(fā)現(xiàn)，TED組在有效率[63%（27/43）vs 30%（13/43），P=.002]、PN平均減少量[（4.4±3.8）L/W vs （2.3±2.7）L/W，P ＜.001]、每周脫離PN支持的天數(shù)（≥1d）[54%（21/39）vs 23%（9/39），P=.005]方面均明顯高于安慰劑組。TED還能增加血漿瓜氨酸濃度。兩組副作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 2.3.2 STEPS-2——SBS患者長期TED治療的安全性及有效性 為期2年的STEPS-2研究（NCT00930644；EudraCT 2009-011679-65）對(duì)TED長期的安全性及有效性進(jìn)行評(píng)估[26]。該研究在STEPS研究對(duì)象的基礎(chǔ)上，納入部分從未接受TED治療的新SBS患者。根據(jù)入組前治療方式的差異，將研究對(duì)象分為3組：TED/TED組（STEPS、STEPS-2均TED）、安慰劑/TED組（STEPS安慰劑，STEPS-2 TED）、無治療/TED組（無治療，STEPS-2TED）。所有患者均皮下注射TED 0.05mg/kg/d，第一組持續(xù)30個(gè)月，后兩組持續(xù)24個(gè)月。研究完成率為74%（65/88）。TED治療時(shí)間為28-127周。入組患者治療有效率（每周PS量較基線下降≥20%）為65%（57/88），三組有效率分別為89%（33/37），46%（18/39），50%（6/12），平均PS體積減少分別為59%、25%和19%。38名患者PN輸注時(shí)間每周減少1天。13名患者擺脫P(yáng)N，這些患者包括I型SBS 3例，II型+III型10例，PN基線需求量為（3.5-13.4）L/W，部分患者PN使用時(shí)間長達(dá)15年。在TED 30個(gè)月的治療中，PS需求量持續(xù)、穩(wěn)定下降，患者健康及營養(yǎng)狀況未受任何影響，長期效果確切。最常見副作用為腹痛（34%）、導(dǎo)管敗血癥（28%）和體重減輕（25%）。 2.3.3 STEPS-3——繼續(xù)延長治療時(shí)間，探索SBS患者長期TED治療的安全性及有效性 以STEPS-2研究為基礎(chǔ)，STEPS-3（NCT01560403）繼續(xù)進(jìn)行了為期1年、開放性、擴(kuò)展研究[27]，目的是進(jìn)一步監(jiān)測TED治療SBS的長期療效及安全性。研究對(duì)象為完成STEPS、STEPS-2研究的SBS患者。STEPS研究結(jié)束時(shí)，在STEPS、STEPS-2、STEPS-3中均接受TED治療的患者總共接受TED治療為42個(gè)月，在STEPS-2、STEPS-3中接受TED治療的患者則為36個(gè)月。共有14名患者入組（5/9），13人完成研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組平均PS需求量較基線減少9.8 vs 3.9 L/W；PN頻率較基線下降3.0 vs 2.1d/W。2名患者分別在126W、130W后擺脫P(yáng)N。另外2名在STEPS-2中擺脫P(yáng)N的患者在STEPS-3中仍保持腸道自持?？偟膩碚f，TED可降低PN依賴，長期療效持續(xù)、穩(wěn)定，甚至可擺脫P(yáng)N，實(shí)現(xiàn)腸道自持，但具體使用時(shí)長仍難以確定。 1）TED治療成本 NPS Pharmaceuticals公司稱，Gattex (TED美國商品名)項(xiàng)目開發(fā)成本為2.5億美元，2013年1月12日，NPS Pharmaceuticals公司宣布每位SBS患者每年Gattex的費(fèi)用為295000美元[28]，在美國只有3000名SBS患者能夠支付其該費(fèi)用。在歐洲部分國家Revestive（TED歐洲商品名）也以類似的價(jià)格投入臨床應(yīng)用[29,30]。 2）TED療效顯著的SBS人群特征 由于病因、殘余腸道解剖結(jié)構(gòu)和對(duì)PS依賴程度的異質(zhì)性，SBS患者TED治療效果存在巨大差異。加之TED治療費(fèi)用昂貴，識(shí)別出預(yù)測TED療效較好的因素極具臨床價(jià)值。Jeppesen等人總結(jié)了STEPS研究中使用TED后[31]，PN需求量明顯降低的SBS患者的臨床特征發(fā)現(xiàn)，PS基線需求量較高的患者，PS需求量減少更為顯著，PS基線需求量較低的患者更易實(shí)現(xiàn)腸道自持或每周獲得更多擺脫P(yáng)N的時(shí)間。Chen等人則發(fā)現(xiàn)[32]，克羅恩病源性SBS、末端回腸或回盲瓣缺失、結(jié)腸不連續(xù)、殘余結(jié)腸較少的SBS患者對(duì)TED治療效果更好。 3）預(yù)期治療時(shí)間 Schwartz等人探討STEPS-2研究中TED預(yù)期治療時(shí)間后發(fā)現(xiàn)[26]：PS減少量與TED持續(xù)使用時(shí)間成正比，長期的療效及安全性值得肯定。但PN需求量下降時(shí)間與TED治療時(shí)間并不完全契合，部分患者需治療一段時(shí)間才出現(xiàn)PN減少，具體時(shí)間難以確定。STEPS研究中，TED治療有效的患者（95%，21/22），經(jīng)歷STEPS-2研究24個(gè)月治療后， PS減少量仍維持20%以上。STEPS-2 TED/TED組中8名在STEPS中無效果的患者，7名（88%）在STEPS-2中出現(xiàn)PN需求量下降。TED “反應(yīng)延遲”SBS患者PN使用時(shí)間為1.1-9.8年、結(jié)腸均連續(xù)性且殘余小腸長度為30cm-120cm。上述患者經(jīng)過TED治療24-104W后，PS平均需求量從3.5-26.6L/W（基線）下降到3.1-16.6 L/W，3人擺脫P(yáng)N，實(shí)現(xiàn)腸道自持。Seidner等人分析了STEPS研究系列的結(jié)果后發(fā)現(xiàn)[33]，接受TED治療后極大降低PN依賴甚至擺脫P(yáng)N，實(shí)現(xiàn)腸道自持的SBS患者的TED使用時(shí)間均在6個(gè)月以上?？傊琓ED療效與持續(xù)治療時(shí)間有關(guān)。大多數(shù)患者均降低PS依賴，PS降低最多的患者出現(xiàn)在TED治療時(shí)間最長的亞組。 4）停藥反應(yīng) 關(guān)于停藥反應(yīng)的觀察性研究并不多，目前觀察到的停藥反應(yīng)主要為SBS患者進(jìn)食量下降、PN需求量、大便濕重及尿量增加，部分患者出現(xiàn)BMI降低。 Jeppesen等人[34]對(duì)連續(xù)2年接受TED治療的11名患者（9例SBS I型）停藥8周進(jìn)行洗脫，觀察停藥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在洗脫期，患者經(jīng)口進(jìn)食量出現(xiàn)下降趨勢(shì)，但并未下降到基線水平；糞便濕重、尿量（GLP-2治療時(shí)下降）均上升至基線水平，但恢復(fù)GLP-2治療13W后，又下降至用藥時(shí)的水平。 Compher等[35]人對(duì)TED III期研究（NCT00081458）的患者進(jìn)行隨訪。本研究評(píng)估了使用TED至少24周（n=37）和在研究期間有臨床反應(yīng)（每周PN需求量較基線減少≥20%）的患者（n=25）在停藥12個(gè)月后PN需求量和體重指數(shù)（BMI）的變化。根據(jù)停藥12個(gè)月后PN需求量增加（INC）、不變（NEUT）、減少（DEC），將SBS患者分為3類。停藥12個(gè)月時(shí)，INC患者每周PN量顯著高于NEUT/DEC患者（P=0.001）。INC患者BMI降低（P=0.001），而NEUT/DEC患者則沒有。在應(yīng)答者中，INC組和NEUT/DEC組的中位小腸長度為35cm/58cm。中位數(shù)結(jié)腸長度58cm/85cm（P=0.08）。結(jié)腸與小腸的連續(xù)性57%/92%（P=0.085）。 5）潛在副作用和風(fēng)險(xiǎn) 根據(jù)現(xiàn)有研究觀察到的副作用有：I型SBS患者造口乳頭增大、小腿輕度水腫、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、乏力、體重下降、誘發(fā)消化道息肉、促進(jìn)原有腫瘤生長。如STEPS-2研究中[26]，52%患者（46/88）出現(xiàn)與TED有關(guān)的不良反應(yīng)，大多數(shù)為輕度或中度，腹痛發(fā)生率最高（n=30，34%）。STEPS-2研究中，18%（9/50）患者（n=3，TED/TED；n=6，安慰劑/TED）出現(xiàn)胃腸道息肉，其中2名治療前即存在息肉；分別為腺瘤（n=5）、增生性息肉（n=1）、炎性息肉（n=1）和未分類（n=2）。息肉檢出率（18%，9/51）在預(yù)期腺瘤檢出范圍內(nèi)（≥50歲女性/男性為≥15%/25%）。Armstrong等[36]對(duì)STEPS系列研究分析報(bào)告也發(fā)現(xiàn)，TED可誘發(fā)結(jié)腸息肉：TED治療前后，結(jié)腸息肉發(fā)生率為12% vs 18%，病理均為良性。另有研究表明[11]，TED治療30個(gè)月不會(huì)增加無瘤動(dòng)物或患者腸道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，但可能促進(jìn)已有腫瘤的生長，在TED治療之前必須除外腫瘤。 6）生活質(zhì)量改善情況 Baxst評(píng)估了家庭PN患者生活質(zhì)量與每周PN天數(shù)的關(guān)系[37]。共納入14個(gè)國家的699名患者。研究發(fā)現(xiàn)，生活質(zhì)量評(píng)分與PS持續(xù)時(shí)間、每日使用次數(shù)負(fù)相關(guān)，克羅恩病和腸系膜缺血源性SBS患者得分高、獨(dú)居患者得分較低。最近，另一項(xiàng)多中心研究證實(shí)[38]，每周PN使用次數(shù)與生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。 7）定期監(jiān)測 歐洲和美國在TED治療前及整個(gè)過程均需進(jìn)行密切監(jiān)測，避免液體失衡、電解質(zhì)紊亂等[27,39]。TED治療前及1年后，應(yīng)進(jìn)行全結(jié)腸鏡檢查，如有息肉則及時(shí)切除，后續(xù)腸鏡檢查頻率應(yīng)根據(jù)息肉切除后的監(jiān)測指南進(jìn)行，5年至少檢查1次[40]。 8）成人SBS患者擺脫P(yáng)N時(shí)TED調(diào)整策略 在擺脫P(yáng)N、實(shí)現(xiàn)腸道自持過程中，TED劑量調(diào)整尚無相關(guān)依據(jù)可循。但是，應(yīng)密切監(jiān)測營養(yǎng)、水、電解質(zhì)、微量元素的攝入及出入量。由于TED具有促腸道吸收作用，容易產(chǎn)生液體潴留，在患者出現(xiàn)高循環(huán)血容量表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)處理[41]。 9）目前推薦的使用劑量及禁忌癥 在歐洲[42]，TED用于成人及≥1歲、術(shù)后腸道吸收功能穩(wěn)定的SBS患者。所有患者常規(guī)推薦劑量為0.05mg/kg，每日一次，在腹部或大腿進(jìn)行皮下注射。成人于6個(gè)月后、兒童于12周后評(píng)估療效。如無效果，則停止治療。如使用TED后擺脫P(yáng)N，則建議繼續(xù)使用。疑似或進(jìn)展期惡性腫瘤，及5年內(nèi)消化道（包括膽道）惡性腫瘤病史SBS患者為TED治療的禁忌人群。 2.4 胰高血糖素樣肽-2類似物——格列魯肽 格列魯肽（Glepaglutide,GLE）是含9個(gè)氨基酸替代物，C肽末端由6個(gè)賴氨酸殘基組成的多肽，是新型的GLP-2類似物，，半衰期50h，皮下注射1-2次/W，尚在進(jìn)行SBS治療臨床研究。該藥皮下注射后，在皮下積聚，緩慢釋放入血。2019年，Rahim M Naimi等[43]首次探究了3種不同GLE劑量對(duì)SBS的潛在治療效果。該研究為單中心、雙盲、交叉、隨機(jī)II期試驗(yàn)，18名排便＞1500g/d的SBS患者隨機(jī)分為6組，每組接受兩種GLE劑量，每個(gè)劑量持續(xù)使用3周，兩個(gè)劑量中間經(jīng)歷4-8周洗脫。六組劑量設(shè)置為：10mg-1mg、10mg-0.1mg、1mg-10mg、1mg-0.1mg、0.1mg-10mg、0.1mg-1mg。結(jié)果顯示，SBS患者對(duì)GLE耐受良好，1mg、10mg組糞便量明顯減少[–592 g/d（95% CI–913至–272；p=0.002）和–833 g/d（-1152至–515；p=0.0002）]，0.1mg組未見明顯變化。副作用主要包括造口并發(fā)癥（72%，13/18），注射部位反應(yīng)（61%，11/18），外周水腫（56%，10/18），惡心（44%，8/18）和腹痛（44%，8/18），多尿（33%，6/18）和疲勞（33%，6/18），腹脹（28%，5/18）、嘔吐（28%，5/18）和頭暈（28%，5/18），咳嗽（22%，4/18）和食欲減退（22%，4/18）。2020年，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究顯示[44]，GLE可增加腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、促進(jìn)腸黏膜生長及腸道吸收。GLE對(duì)SBS治療效果的III期臨床試驗(yàn)于2018年10月啟動(dòng)，正在進(jìn)行中，研究結(jié)果值得期待。 2.5 胰高血糖素樣肽-2類似物——阿普魯肽 阿普魯肽（Apraglutide, APRA）也是一種有效的GLP-2選擇性激動(dòng)劑[45]，在GLP-2受體上的選擇性和效價(jià)上與天然hGLP-2相當(dāng)，卻有hGLP-2無法比擬的優(yōu)點(diǎn)：清除率更低、半衰期更長和血漿蛋白結(jié)合率更高。hGLP-2、TED、GLE和APRA的清除率分別為25、9.9、2.4和0.27ml/kg/min，半衰期分別為6.4、19、18和159min，這將極大降低給藥頻率。2020年，Martchenko發(fā)現(xiàn)[46]，使用APRA 3周后，小鼠小腸隱窩深度和絨毛高度均顯著增加（p＜0.001），7周和10周后，小腸腺體數(shù)量和周徑均增加（p＜0.01），結(jié)腸始終無變化。該結(jié)果與Slim George[47]的研究結(jié)論一致。同年，Pauline[48]在SBS幼豬模型進(jìn)行了TED與APRA的效果對(duì)比，將幼豬SBS模型分為4組：生理鹽水組（CON:n=8）、每周2次APRA（5mg/kg；n=8）和每日1次TED（TED，0.05mg/kg；n=8）或每日2次（TEDBID，0.05mg/kg；n=7）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每周2次的APRA與每天1次TED相比，表現(xiàn)出更好的腸道營養(yǎng)作用。甚至與每天2次TED組相比，APRA對(duì)腸粘膜滋養(yǎng)也表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)。雖然APRA尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，從臨床的角度來看，其藥代動(dòng)力學(xué)特征的改善將為SBS患者的治療提供更可觀的益處。 3. 總結(jié) GLP-2類似物是SBS營養(yǎng)性腸道激素治療方案中第一批候選藥物，可能是未來藥物治療的方向。但目前尚無公認(rèn)的預(yù)測腸道營養(yǎng)激素治療效果的指標(biāo)，亦無足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評(píng)估長期治療的有效性和安全性。如果經(jīng)過更大樣本、更加嚴(yán)格、更加科學(xué)的臨床試驗(yàn)印證及探索，腸道營養(yǎng)激素治療有望為SBS患者提供更具針對(duì)性、更加有效的治療。

市面上常見的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑標(biāo)簽上有很多標(biāo)識(shí)，都是什么意思呢？ T 整蛋白型 SP 短肽型 F 含膳食纖維 D 糖尿病用 如TPF-D意味著這是整蛋白型糖尿病用 整蛋白型適用于大部分腸道吸收功能完好的病人 短肽型適用于腸道吸收功能受損的病人，如腸系膜缺血 短腸綜合征 克隆氏病等

1.0 短腸綜合癥的定義 短腸綜合癥是指因各種原因引起廣泛小腸切除或曠置后，腸道有效吸收面積顯著減少，殘存的功能性腸管不能維持患者的營養(yǎng)或兒童生長需求，并出現(xiàn)以腹瀉、酸堿/水/電解質(zhì)紊亂、以及各種營養(yǎng)物質(zhì)吸收及代謝障礙為主的癥候群。 2.0 短腸的類型（吻合后&如果吻合后） I型：小腸/結(jié)腸/無法吻合/不連續(xù)型 II型：小腸/結(jié)腸/吻合/連續(xù)型 III型：小腸/小腸/吻合/連續(xù)型 3.0 短腸的長度 成人：有回盲瓣，小腸長度《100厘米； 成人：無回盲瓣，小腸長度《150厘米； 兒童：小腸長度《 38厘米； 4.0 超短腸的長度 成人：有回盲瓣，小腸長度《35厘米； 成人：無回盲瓣，小腸長度《75厘米； 兒童：小腸長度《15厘米；