間質(zhì)性肺疾病

間質(zhì)性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD）是一組嚴重危害人類健康的異質(zhì)性呼吸系統(tǒng)疾病，早期起病隱匿，到晚期肺纖維化階段往往已錯過最佳診療時機，患者預后差。因此，早期識別ILD具有重要的臨床意義，但也是臨床難題。由于胸部部計算機體層成像（CT）的普及，影像發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病、肺間質(zhì)異常的數(shù)量明顯增多。從互聯(lián)網(wǎng)上人們可以獲得任何想要的信息和資料。因此,人們不需要聽取專家的意見,只要通過互聯(lián)網(wǎng)就可以很容易地學到他們需要的知識，這的確是個好的渠道。但正是因為這個渠道，獲得似是而非的不完整的疾病判斷信息，給還處于輕度肺間質(zhì)異常的人們帶來不必要的煩惱。為此有必要給肺間質(zhì)異常的人群做一下科普。肺間質(zhì)異常（interstitiallungabnormalitie,ILA)可能是ILD的早期影像學表現(xiàn)，深入研究ILA有利于更清楚地認識ILD的自然病程，但目前對ILA的研究還處于起步階段。2020年，F(xiàn)leischner協(xié)會首次發(fā)布了ILA的專家共識（簡稱"Fleischner協(xié)會共識")，規(guī)范了ILA的定義，并提出ILA的可能管理策略。2022年，ILA研究小組發(fā)布的專家調(diào)查倡議（簡稱"ILA倡議"）也提出了關于ILA的報告規(guī)范、轉(zhuǎn)診推薦和隨訪策略的共識意見。一、肺間質(zhì)異常的基本概念?ILA是對未疑診ILD的人群行胸部計算機體層成像（CT）時，偶然發(fā)現(xiàn)的至少存在5％非重力依賴的肺間質(zhì)異常征象。ILA與ILD的主要區(qū)別：ILA為未確診或未疑診ILD的人群行胸部CT時的偶然發(fā)現(xiàn)，是一個影像學上的概念；而ILD是一個臨床疾病診斷，需要結(jié)合臨床、影像、病理等多方面證據(jù)，經(jīng)過多學科討論后診斷。?Fleischner協(xié)會共識進一步規(guī)范了ILA的范疇，并明確了ILA與臨床前ILD(preclinicalILD)、亞臨床ILD(sub-clinicalILD)、輕度ILD(mildILD）之間的聯(lián)系和區(qū)別：ILA并不意味著患者沒有呼吸系統(tǒng)癥狀、體征或呼吸功能障礙，而當出現(xiàn)這些有顯著臨床意義的表現(xiàn)時，ILA更可能代表輕度ILD，而不是亞臨床ILD。對高危人群［如結(jié)締組織疾?。ㄈ珙愶L濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥等）患者］或有ILD家族史的患者，在進行ILD篩查時發(fā)現(xiàn)的異常影像學表現(xiàn)也不能被視作ILA，由于是有目的的篩查，這種情況應被認為是臨床前ILD。二、肺間質(zhì)異常的影像學特征根據(jù)Fleischner協(xié)會共識，ILA包括5種影像學征象，即磨玻璃影、網(wǎng)格影、非肺氣腫囊、牽拉性支氣管擴張和蜂窩影。已有研究報道，這5種影像學征象與ILA進展風險相關。據(jù)此，ILA被分為非胸膜下ILA、胸膜下非纖維化ILA和胸膜下纖維化ILA3類。其中，纖維化被定義為伴有牽拉性支氣管擴張或蜂窩影的肺結(jié)構(gòu)扭曲。然而，網(wǎng)格影常被視作纖維化ILD的影像學征象，但在ILA分類中，僅牽拉性支氣管擴張和蜂窩影被列為胸膜下纖維化型ILA的征象，這一分類導致了學者們的爭議。最近一項基于體檢人群的研究表明，伴有廣泛網(wǎng)格影分布的胸膜下非纖維化型ILA與胸膜下纖維化型ILA具有相似的影像學進展風險，提示廣泛分布的網(wǎng)格影更應被看作肺纖維化的特征，這一結(jié)論對ILA的最新分類標準提出了挑戰(zhàn)，未來需要在嚴格設計的前瞻性隊列中進一步驗證這一結(jié)論。除此之外，F(xiàn)leischner協(xié)會共識還明確了不是ILA的幾種征象，包括重力依賴性肺不張、局灶性脊柱旁纖維化（與胸椎骨贅相關）、吸煙相關的小葉中心性結(jié)節(jié)不伴其他征象、輕微的局灶性或單側(cè)病變、間質(zhì)水腫（如心力衰竭）、與誤吸有關的病變（片狀磨玻璃影、樹芽征）等。三、肺間質(zhì)異常的危險因素特征ILA與特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibro-sis,IPF）之間存在許多相似的危險因素，有以下幾個方面。1．人口學和環(huán)境暴露危險因素老齡是IPF患者的重要特征，同時也被證實與ILA相關。ILA的患病率在老年人群中更高，幾項大型隊列研究證實ILA在老年人群（>60歲）中的患病率為2%~9%，高于中青年人群（40~49歲）1.2％的患病率。在吸煙人群和普通體檢人群中，年齡每增長10歲可使ILA的發(fā)生風險分別增加2.2倍和4.1倍。鑒于ILA在老年人群中更常見，故有必要尋找能將具有臨床意義的"進展型ILA"和隨年齡增長而正常老化的"老齡肺"區(qū)分開來的標志物，以降低對老年群體過度管理的風險和避免對進展型ILD的延遲治療。男性也同樣被認為是IPF和ILA共同的人口學危險因素。男性在ILA人群中的占比為55%~74%，顯著高于非ILA人群（41%~66%)。相較于女性，男性的ILA發(fā)生風險增加1.7倍。吸煙不僅是IPF的危險因素之一，也與ILA的發(fā)生密切相關。有研究證實，ILA與吸煙狀態(tài)、吸煙量顯著相關：未戒煙者的ILA發(fā)生風險相較于已戒煙者增加1.8倍；ILA人群的吸煙量（中位吸煙指數(shù)11~19包年）顯著高于非ILA人群（中位吸煙指數(shù)0~11包年）。環(huán)境暴露是ILD的重要危險因素，MESA研究和FHS研究共同證實交通環(huán)境污染物暴露（如氮氧化物、碳元素）與ILA顯著相關。職業(yè)暴露（如蒸汽、灰塵、煙霧等）也顯著增加了ILA的發(fā)生風險。2．遺傳因素多項研究證實，與MUC5B表達增加相關的rs35705950啟動子變異是IPF和ILA共同的遺傳危險因素。最近，一項涵蓋6個大型隊列人群的ILA全基因組關聯(lián)研究（genome-wideassociationstudy,GWAS）進一步發(fā)現(xiàn)了更多ILA與IPF重疊的遺傳變異，以及ILA獨立于IPF的遺傳變異。該研究發(fā)現(xiàn)，在既往報道的12個IPFGWAS突變位點中，除MUC5B(rs35705950）外，還有4個與ILA顯著相關，分別是二肽基肽酶9(DPP9)rs12610495、橋粒斑蛋白（DSP)rs2076295、家族序列相似性13成員A(FAM13A)rs2609255和異戊酰輔酸A脫氫酶（IVD)rs2034650，提示無論是在肺纖維化早期還是在晚期，這些突變位點都具有重要作用。還有研究顯示，DPP9具有抑制炎性小體活性的作用，同時參與新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）和IPF的發(fā)生、發(fā)展；DSP主要在氣道上皮細胞和肺泡上皮細胞中表達，在人氣道上皮細胞中下調(diào)DSP表達可增加細胞外基質(zhì)相關基因的表達并促進細胞遷移。有研究報道，IPF患者肺泡上皮細胞中DSP表達下降，提示DSP可能參與IPF細胞外基質(zhì)產(chǎn)生的過程。FAM13A已被報道與多種慢性呼吸系統(tǒng)疾病［如慢性阻塞性肺疾?。–OPD)、哮喘、肺癌、ILD)］有關，但其具體的生物學功能目前仍不清楚。IVD是涉及亮氨酸分解代謝的基質(zhì)酶。有研究顯示，IVD在不同人種中均與IPF顯著相關，其功能尚待深人研究。除此之外，有研究還發(fā)現(xiàn)了ILA獨立于IPF的新遺傳變異：輸入蛋白11(IPO11)rs6886640、FCF1假基因3(FCF1P3)rs73199442與ILA顯著相關；5﹣羥色胺受體1E(HTRIE)rs7744971與胸膜下ILA顯著相關。IPO11是輸人蛋白B家族成員，可介導蛋白跨核膜轉(zhuǎn)運，與多種腫瘤（如結(jié)直腸癌、急性粒細胞白血病）相關，其在肺部疾病中的作用目前仍不清楚。FCF1P3是FCF1假基因3，假基因是與正?；蛳嗨频珕适д９δ艿腄NA序列，目前尚無FCF1P3在疾病研究中的報道，其功能仍不清楚。htrie參與氣道上皮細胞的炎癥反應調(diào)控。上述研究進一步提示了ILA與IPF的發(fā)生、發(fā)展存在既共同又獨立的生物學通路，具體機制尚待進一步研究。3．生物標志物多項研究表明，ILA與衰老和炎癥有關的生物標志物顯著相關?；诹餍胁W調(diào)查的研究發(fā)現(xiàn)，ILA的發(fā)生率與衰老呈正相關。Sanders等在2項大型隊列研究（FHS研究和COPDGene研究）中探索了10個衰老相關生物標志物與ILA的關系，發(fā)現(xiàn)血漿生長分化因子15(GDF-15）水平與ILA顯著相關，其自然對數(shù)水平每升高1個單位可使ILA發(fā)生風險增加3.4倍。Buendia等探索了炎癥相關生物標志物與ILA的關系，發(fā)現(xiàn)相較于非ILA人群，ILA人群的血清基質(zhì)金屬蛋白酶13(MMP13)和抵抗素（resistin）水平顯著增加，在校正混雜因素后，抵抗素仍與ILA顯著相關（其血清水平每升高1個單位，ILA發(fā)生風險增加1.12倍）。Jennifer等在FHS隊列中證實了循環(huán)半乳糖凝集素﹣3(Galectin-3）水平與ILA顯著相關（相較于最低四分位水平，當Galectin-3處于最高四分位水平時，可使ILA發(fā)生風險增加超過2倍）。這些研究提示，衰老和炎癥在ILA的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。最近，一項基于AGES-Reykjavik和COPDGene隊列人群的大型蛋白組學研究對1萬多例受試者中超過4700個血蛋白的表達水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)其中與ILA相關性最強的蛋白是表面活性蛋白B(SFTPB)，其水平每升高1個單位，可增加ILA影像學進展風險3.08倍。另一項基于4項大型隊列人群的研究證實，血單核細胞計數(shù)與ILA顯著相關，且其水平每升高1個標準差，可增加ILA影像學進展風險1.2倍。然而，以上研究均未發(fā)現(xiàn)有助于識別進展型ILA的生物標志物。鑒于僅一小部分ILA人群最終發(fā)展為IPF（稱臨床前IPF-ILA)，而這部分人群更需要規(guī)范的臨床管理，因此，有必要在前瞻性ILA隊列中研究能有效區(qū)分出進展型ILA的生物標志物。另外，上述研究隊列人群主要由白種人構(gòu)成，且部分隊列由ILA高危人群構(gòu)成（如COPD-Gene隊列主要由吸煙者構(gòu)成），這些結(jié)論是否可推廣到其他人群仍不清楚。未來還需要在更為普遍的一般群體中驗證這些結(jié)論，并尋找更多有意義的ILA生物標志物。4．其他危險因素對ILD患者的肺組織病理學研究發(fā)現(xiàn)，其肺部小血管狹窄、阻塞、減少，表現(xiàn)為"血管束修剪（vascularpruning)"。近期一項基于FHS隊列人群的研究顯示，通過CT評估的"血管束修剪"現(xiàn)象在ILD早期（即ILA階段）就已顯著存在，且血管容量每減少1個標準差，可使ILA的發(fā)生風險增加1.81倍，ILA影像學進展風險增加1.48倍，這一結(jié)論表明CT"血管束修剪"現(xiàn)象可能提示與進展型ILA相關的輕微肺血管病變。肥胖被證實與限制性肺通氣障礙有關。近期一項研究通過CT測量心包和腹部臟器的脂肪組織容量發(fā)現(xiàn)，其容量每升高1倍，可使ILA的發(fā)生風險增加1.2倍，進一步證實了肥胖可作為ILA的危險因素，未來可進一步研究肥胖是否可作為ILD進程中的干預靶點。四、肺間質(zhì)異常的預后特征1．肺間質(zhì)異常影像學進展據(jù)報道，有20％的ILA會在2年內(nèi)發(fā)生影像學進展，78％的ILA會在5年內(nèi)發(fā)生影像學進展。Araki等的研究觀察到，不伴肺纖維化的ILA可能會進展為牽拉性支氣管擴張、蜂窩影，或者出現(xiàn)尋常型間質(zhì)性肺炎（usualinterstitialpneumonia,UIP）征象。最近，筆者基于體檢人群的研究報道了ILA亞型的影像學進展率：在4年的隨訪時間里，37.9％的非胸膜下ILA、43.6％的胸膜下非纖維化ILA、68.8％的胸膜下纖維化ILA會發(fā)生影像學進展。ILA影像學進展的危險因素包括臨床危險因素和影像學危險因素。臨床危險因素包括吸煙、環(huán)境污染物暴露、藥物（如化療藥物、免疫檢查點抑制劑等）、放療、胸部手術、肺生理或氣體交換功能為正常下限等。影像學危險因素包括：非纖維化型ILA以肺底或外周分布為主，纖維化型ILA以肺底或外周分布為主但不伴蜂窩影（即表現(xiàn)為可能UIP的ILA)，纖維化型ILA以肺底或外周分布為主并伴蜂窩影（即表現(xiàn)為UIP的ILA)。除此之外，一些特定分布的影像學征象也與ILA影像學進展有關，包括胸膜下網(wǎng)格影、廣泛分布的網(wǎng)格影、下肺分布為主的病變、牽拉性支氣管擴張和蜂窩影。2．肺間質(zhì)異常與不良預后相關ILA進展與肺功能下降有關。有研究顯示，發(fā)生影像學進展的ILA人群的用力肺活量（FVC）平均每年下降約64ml，比未發(fā)生影像學進展ILA人群的FVC年下降量多出約22ml，比非ILA人群的FVC年下降量多出近30ml，但遠低于IPF患者的FVC年下降量（約200ml)。另一項研究報道了16例經(jīng)病理活檢確診為IPF但肺功能正常［FVC和一氧化碳彌散量（DLCO）均＞80％預計值］的患者，其第一年FVC平均下降83ml，與進展型ILA的年平均FVC下降量相似。然而，發(fā)生肺功能下降的進展型ILA是否最終會進展為具有顯著臨床意義的疾病及其進展率如何，目前仍不清楚。既往研究報道CT表現(xiàn)為肺氣腫合并肺纖維化患者的FVC下降程度低于這2種征象單獨存在時的FVC下降程度。Menon等進一步證實該結(jié)論在肺氣腫合并ILA時同樣適用：在非ILA人群中，CT顯示肺氣腫每增加5%,FVC下降110ml；但在ILA人群中，CT顯示肺氣腫每增加5%,FVC僅下降11ml；提示ILA可緩解肺氣腫導致的FVC下降程度，推測與纖維化導致的肺彈性回縮力增加和肺氣腫導致的肺彈性回縮力下降相互抵消有關。因此認為，當CT表現(xiàn)為重度肺氣腫的患者未出現(xiàn)預期的FVC下降程度時，臨床醫(yī)師應警惕其合并ILA或ILD的情況。ILA也與死亡風險增加有關。FHS研究和AGES-Reykjavik研究共同證實進展型ILA可顯著增加人群全因死亡率。進一步對AGES-Reykjavik研究進行死亡原因分析發(fā)現(xiàn)，在5.4年的隨訪時間內(nèi)，ILA死亡人群中僅有13％死于呼吸系統(tǒng)相關疾病，其中47％死于ILD，提示ILA死亡可能與衰老或其他原因相關，而非直接與ILD相關。五、肺間質(zhì)異常人群的管理1．肺間質(zhì)異常人群的監(jiān)管和轉(zhuǎn)診策略?Fleischner協(xié)會共識和ILA倡議均強調(diào)應對高危進展型ILA人群進行規(guī)范化監(jiān)管，但監(jiān)管的時機和方式仍未完全闡明，兩者均建議高危進展型ILA人群至少應在12個月時開展首次隨訪（Fleischner協(xié)會共識建議3~12個月，ILA倡議建議6~12個月）。ILA倡議建議每次隨訪時都應進行全套肺功能檢測，但對是否復查HRCT未達成共識。Fleischner協(xié)會共識建議每12~24個月復查CT，一旦出現(xiàn)癥狀或肺功能進展，應及時行CT。數(shù)據(jù)顯示，臨床實踐中僅45％的ILA被報告，僅28％的ILA被推薦轉(zhuǎn)診至呼吸?？?，導致大量ILA人群未接受規(guī)范化管理。ILA倡議建議放射科醫(yī)師應對肺癌篩查人群在CT檢查時發(fā)現(xiàn)的ILA進行規(guī)范報告，如參照美國放射學院制定的"Lung-RADS"報告系統(tǒng)，將腫瘤篩查時發(fā)現(xiàn)的可能具有重要臨床意義的非腫瘤性發(fā)現(xiàn)報告為"S-modifier"。鑒于大多數(shù)肺癌篩查采用低劑量CT,ILA倡議認為，若CT觀察到非重力依賴的胸膜下網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴張、蜂窩影、小葉中心性磨玻璃結(jié)節(jié)或片狀磨玻璃影等ILA征象，應推薦患者行HRCT和全套肺功能檢查。同時，ILA倡議對ILA轉(zhuǎn)診制度進行了規(guī)范：對于肺癌篩查者行CT時發(fā)現(xiàn)蜂窩影的人群，應在影像學檢查報告中推薦其至呼吸?？凭驮\。對于伴有癥狀或呼吸功能受損的ILA人群，或CT表現(xiàn)為異常征象廣泛分布的人群（定義為在6個肺區(qū)域中，病灶累及≥3個肺區(qū)域），也應轉(zhuǎn)診至呼吸?？七M行ILD的全面篩查和管理。2．有創(chuàng)／微創(chuàng)檢測技術在肺間質(zhì)異常人群管理中的應用前景有創(chuàng)／微創(chuàng)檢測技術（如支氣管肺泡灌洗、冷凍肺活檢、外科肺活檢等）在ILA人群管理中的應用價值還有待探索。有證據(jù)顯示，無癥狀、肺功能正常且無異常實驗室檢查證據(jù)指向ILD的ILA患者，其病理活檢可表現(xiàn)為UIP。是否對ILA人群實施支氣管肺泡灌洗液檢查或肺活檢應根據(jù)每個個體的具體情況討論后決定。有學者指出，不伴纖維化或不以胸膜下分布為主的IL患者的預后相對良好，可不行有創(chuàng)／微創(chuàng)檢查；HRCT表現(xiàn)為UIP的ILA人群可經(jīng)多學科討論后劃分為亞臨床IPF進行管理，也無須對其進行有創(chuàng)／微創(chuàng)檢查；對于HRCT表現(xiàn)為纖維化或以肺底和外周分布為主的高危進展型ILA，對其進行支氣管肺泡灌洗液檢查或肺活檢有助于區(qū)分早期ILD與ILA。3．肺間質(zhì)異常的治療前景有證據(jù)顯示，對肺功能良好的早期IPF患者開展抗纖維化藥物治療可獲得與肺功能受損IPF患者相似的療效，提示對高危進展型ILA（如纖維化或胸膜下ILA）患者實施早期抗纖維化治療可能有利于降低進展風險。然而，由于ILA僅為一個影像學表現(xiàn)，其發(fā)展軌跡目前仍不清楚，因此，在臨床實踐中對其進行藥物治療仍存在多方面限制。未來需開展更多嚴格設計的研究來評估對ILA患者進行早期抗纖維化治療的有效性、安全性和經(jīng)濟性。隨著影像學技術在疾病篩查人群中的廣泛應用，越來越多的ILA患者被發(fā)現(xiàn)。未來需要更多的研究來探索其自然轉(zhuǎn)歸，尋找有助于識別有臨床意義的進展型ILA標志物，規(guī)范ILA的報告和轉(zhuǎn)診制度，尋找可能的干預措施和合適的干預時機，為ILA的規(guī)范化管理策略提供循證醫(yī)學證據(jù)。綜上所述，影像報告間質(zhì)性肺病、肺間質(zhì)異常，鑒于其疑難性、復雜性、多變性、尚未統(tǒng)一共識性，建議向有經(jīng)驗的呼吸與危重癥醫(yī)學科的專科醫(yī)生咨詢是最為妥當?shù)摹?/p>

???????間質(zhì)性肺病是指由許多已知或未知原因引起的一組彌漫性肺疾病的總稱，累及肺泡及其周圍的間質(zhì)組織，造成肺組織正常結(jié)構(gòu)發(fā)應甚至結(jié)構(gòu)破壞，形成進行性發(fā)展的瘢痕。這些瘢痕（即纖維化）最終會影響呼吸功能，不僅肺的體積縮小，吸到肺部的氣體減少，而且吸到肺部的氧氣入血發(fā)生障礙，氣血交換異常，導致人體缺氧。??????通常說來，早期階段是炎癥反應為主，叫間質(zhì)性肺炎。晚期階段是纖維化反應為主，叫肺纖維化。因此，有時候人們常把間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化混在一起，其意義差不多。??????隨著胸部CT的廣泛應用，越來越多的間質(zhì)性肺病被發(fā)現(xiàn)。輕癥的表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰，重癥的表現(xiàn)為胸悶氣喘，活動耐力下降。如果患者不到醫(yī)院做檢查，可能自認為是老慢支或者心臟病，耽誤了診治。??????間質(zhì)性肺病的種類繁多，不同的間質(zhì)性肺病的預后和生存時間是不一樣的。因此找到真正的病因很重要！對癥施策、積極治療，通常能獲得比較好的療效。今天就來介紹幾個“有跡可循”的間質(zhì)性肺病患者的故事。故事一：王先生，40歲，不明原因咳嗽2年有余，胸部CT顯示兩肺間質(zhì)性改變，雙肺肺氣腫、肺大泡。這名患者沒有什么基礎疾病，兩肺卻都出現(xiàn)了間質(zhì)性的炎癥，到底是什么原因引起？通過詳細的病史詢問，了解到患者有15年的吸煙史，每天要抽20支。還發(fā)現(xiàn)他的工作中長期接觸焊接、煙塵、油漆、粉塵。入院后，給他做了全麻氣管鏡下冷凍肺活檢。結(jié)合活檢病理結(jié)果綜合分析，我們診斷他是由吸煙及工作暴露引起的間質(zhì)性肺病。建議他戒煙，避免接觸有毒有害物質(zhì)?；颊呓錈?，更換工作環(huán)境。1年后復查胸部CT，兩肺間質(zhì)改變明顯減輕。治療前治療后王先生在治療前、后復查的胸部CT對比。?故事二：鄒先生，50歲，因“反復咳嗽，咳痰，呼吸困難2-3年”入院。胸部CT顯示兩肺肺氣腫，兩肺間質(zhì)性改變，兩下肺為著。通過詳細的病史詢問，了解到患者有吸煙史30年，每天20支。從事廚師工作15年。入院后，給他做了全麻氣管鏡下冷凍肺活檢。結(jié)合患者的既往史、暴露史、血化驗、冷凍肺活檢病理，診斷吸煙相關性間質(zhì)性肺?。撔夹蚤g質(zhì)性肺炎）、具有風濕免疫特征的間質(zhì)性肺炎。建議戒煙、避免接觸有毒有害物質(zhì)。同時，給予口服小劑量激素。1年后，患者的癥狀完全消失，復查胸部CT:兩肺斑片影明顯減少。???????????????????????????????????????治療前??????????????????????????????????????治療后鄒先生在治療前、后復查的胸部CT對比。故事三：姚阿姨，74歲，咳嗽咳痰3年余，日漸加重，胸部CT顯示兩肺間質(zhì)性炎癥，持續(xù)進展。這名患者年齡偏大，但是也沒有什么疾病史，做了各種止咳的治療都沒用，病情反而越來越重。結(jié)合她的癥狀，考慮很可能是與其自身免疫有關。入院后，我們給她完善了各類化驗，結(jié)果證實患者有炎癥性肌病，屬于風濕免疫病，這才是她肺間質(zhì)病變的“罪魁禍首”！隨即給她進行了激素+免疫抑制劑，聯(lián)合抗纖維化藥物的治療。半年后，患者的癥狀明顯緩解，復查胸部CT兩肺間質(zhì)性肺炎明顯減輕。???????????????????????????????????????治療前??????????????????????????????????????治療后姚阿姨在治療前、后復查的胸部CT對比。故事四：韋老伯反復咳嗽胸悶氣促5年，胸部CT顯示兩肺間質(zhì)改變嚴重。這位老伯咳嗽好久，都有肺纖維化的跡象了，一直找不到病因。入院后我們給他做了相關化驗，發(fā)現(xiàn)類風濕因子升高、抗環(huán)瓜氨酸抗體升高等異常指標，診斷他是類風濕性關節(jié)炎引起的間質(zhì)性肺炎。對癥治療半年后，老伯的癥狀明顯改善，兩肺間質(zhì)病變也明顯減輕。???????????????????????????????????????治療前??????????????????????????????????????治療后韋老伯在治療前、后復查的胸部CT對比。【科普小結(jié)】正如上述這些案例，間質(zhì)性肺病的病因復雜，種類繁多，辨明“真兇”是關鍵！其中包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，最常見的是特發(fā)性肺纖維化，還有非特異性間質(zhì)性肺炎；自身免疫相關的間質(zhì)性肺病，如硬皮病、類風濕性關節(jié)炎、干燥綜合征；暴露相關的間質(zhì)性肺病，如過敏性肺炎、吸煙相關性間質(zhì)肺炎、感染相關性間質(zhì)性肺病、藥物相關性間質(zhì)性肺病、結(jié)節(jié)??；其他類型的間質(zhì)性肺病，如伴有囊腫或囊腔的間質(zhì)性肺病、肉芽腫性肺病、以及基因變異導致的罕見間質(zhì)性肺病等。

同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科副主任醫(yī)師白久武，有些焦慮。這是因為，近年來間質(zhì)性肺疾?。↖LD）患者數(shù)量正不斷攀升，其中“被ILD”的人亦不在少數(shù)?！癐LD是呼吸醫(yī)學領域里最難啃的一塊骨頭?！卑拙梦浣忉尩?，目前已知的ILD類型超過280種，從病種數(shù)量上，它們占據(jù)呼吸疾病的半壁江山。與之形成鮮明對比的是，每種類型的發(fā)病率低得可憐?！疤热粑覀兡茚槍γ糠N類型積累豐富經(jīng)驗，診斷準確性將大幅提升?，F(xiàn)實情況卻是，部分醫(yī)生可能較少遇到相關病例，這導致了診斷水平的巨大差異?！钡桶l(fā)且散發(fā)，這一矛盾的現(xiàn)象在ILD領域表現(xiàn)得淋漓盡致。診斷ILD并非易事，唯有通過積累經(jīng)驗和堅持不懈的努力，才能翻越這座高峰。上海市肺科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科在學科帶頭人徐金富教授的帶領下，在彌漫性間質(zhì)性肺病的臨床和基礎研究方面做出很多卓有成效的工作，積累了豐富的臨床經(jīng)驗。?一張CT兩種診斷白久武注視著手中的肺部CT影像：病變沿著支氣管分布，呈現(xiàn)出磨玻璃陰影；再翻看那張知名三甲醫(yī)院出具的診斷報告，上面赫然寫著“特發(fā)性肺纖維化”。他知道一定是哪里出了錯，因為這張影像所呈現(xiàn)的特征與特發(fā)性肺纖維化常規(guī)表現(xiàn)并不吻合。通常情況下，特發(fā)性肺纖維化的病灶主要分布在雙下肺胸膜下，且呈現(xiàn)網(wǎng)格狀陰影、蜂窩肺改變1。病歷本上的治療方式更讓白久武感到混亂：激素+抗纖維化。“在特發(fā)性肺纖維化的治療策略上，若非急性加重期，通常建議采用抗纖維化治療，而非激素治療?！边@一切的不合邏輯，進一步加深了白久武對診斷正確性的懷疑。錯誤的診斷不僅會讓治療方案變得混亂無章，更使得患者病情經(jīng)過長期治療卻沒有明顯好轉(zhuǎn)。白久武深知，只有正確的診斷，才有精準的治療方案。他與病理、影像等學科專家攜手，為患者進行系列檢查和全面評估后，終于找到了真相：不是特發(fā)性肺纖維化，而是非特異性間質(zhì)性肺炎。而特發(fā)性肺纖維化和非特異性間質(zhì)性肺炎是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的不同類型，非特異性間質(zhì)性肺炎的主要治療藥物就是糖皮質(zhì)激素。這種情況在ILD診療中并不少見。目前臨床上對ILD認知仍然有限，無論是影像學還是病理學，都顯得力不從心。白久武提到，在很多情況下，醫(yī)生往往只能給出寬泛診斷范疇——ILD，而無法明確疾病的具體類型。這種不確定性反映在治療上，就導致了治療方案的千篇一律：激素或抗纖維化藥物治療?！叭绻覀儗λ屑膊《加猛环N方法來治療，那么醫(yī)學的精準性就失去了意義?！卑拙梦鋸娬{(diào)，不同疾病的診斷和治療應因病而異，因人而異。過度診斷的隱憂“近年來，中國ILD患者數(shù)量在升高?！逼饰霭l(fā)病率上升原因，白久武指出，一方面，新冠病毒感染疫情的沖擊帶來了新挑戰(zhàn)，部分康復患者出現(xiàn)肺部磨玻璃陰影和網(wǎng)格狀陰影等病變，這些病變可能逐漸演化為間質(zhì)性肺疾?。涣硪环矫?，得益于醫(yī)學技術的飛躍和健康體檢的普及，尤其是CT檢查廣泛應用，有助于發(fā)現(xiàn)那些尚未出現(xiàn)癥狀的患者，也使更多患者得到及時確診。技術進步的雙刃劍也帶來過度診斷的隱憂。白久武以病毒性肺炎患者為例提到，部分人在康復期會出現(xiàn)輕微肺間質(zhì)異常。但肺間質(zhì)異常不等于肺纖維化，對于他們而言，需要的是定期觀察隨訪，而非急于進行可能帶來副作用且費用昂貴的抗纖維化治療?？估w維化，是治療肺纖維化的重要手段。肺纖維化往往是ILD進展的標志，導致肺部組織逐步硬化，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)改變，甚至發(fā)展為蜂窩狀的嚴重損害，這些病變往往難以逆轉(zhuǎn)?！熬拖裎覀兛梢圆扇〈胧┭泳徦ダ系哪_步，但無法完全扭轉(zhuǎn)這一自然過程?！卑拙梦湔f。在肺纖維化陰影籠罩下，隨著病情不斷惡化，患者可能面臨呼吸衰竭這一重大威脅。他們即便通過高流量吸氧，也難以緩解呼吸困難癥狀，因為間質(zhì)改變已極大限制了肺部氣體交換能力，使得氧氣難以順暢進入血液。此時的抗纖維化治療顯得尤為關鍵。一些抗纖維化藥物在延緩疾病進展方面取得了積極療效。多項國際多中心臨床研究，無論是在TOMORROW還是INPULSIS研究中，都取得了一致性的陽性結(jié)果：尼達尼布可顯著減緩特發(fā)性肺纖維化患者用力肺活量（FVC）的年下降率，且能顯著降低患者首次急性加重風險2，3。白久武強調(diào)，目前還有兩種非藥物治療手段作為推薦：肺移植和氧療。當常規(guī)內(nèi)科治療無法遏制病情惡化時，肺移植成為一種可行選擇；氧療則有助于減輕患者臨床癥狀。拯救生命治療傷痛疾病陰影逐漸蔓延，臨床認知卻稍顯滯后，如何改變這一局面？白久武認為，從基礎教育做起或許是關鍵?！拔覀儜攲LD相關知識納入執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格考試中，確保每位醫(yī)生都能做到對ILD的及早識別?！倍信嘤?、病例分享以及多學科協(xié)作是提高對ILD認識的三大法寶。他更進一步地呼吁，ILD戰(zhàn)場需要更多彈藥，無論是新藥研發(fā)亦或是醫(yī)療器械創(chuàng)新，這些進步都將成為戰(zhàn)勝疾病的利劍，甚至能以更經(jīng)濟的策略，守護人類健康堡壘。在當下，包括ILD在內(nèi)的諸多肺部疾病仍難以被徹底治愈，但精準的治療能顯著減輕癥狀，讓患者更舒適，同時延緩疾病進程，延續(xù)生命。這一切，都建立在準確的診斷之上?！爸挥写_診無誤，治療才能有的放矢?！卑拙梦涮岬?，錯誤診斷將使患者陷入無盡痛苦。“醫(yī)生就像奈何橋上的守望者，要竭盡全力將患者從死亡邊緣拉回。”白久武的追求，就是那一束能夠帶給患者希望的光——拯救生命，治療傷痛，不僅讓病患身體得到舒緩，更使其心靈感到放松，從疾病枷鎖中解放出來。參考文獻1.RaghuG,Remy-JardinM,RicheldiL,etal.Idiopathicpulmonaryfibrosis(anupdate)andprogressivepulmonaryfibrosisinadults:anofficialATS/ERS/JRS/ALATclinicalpracticeguideline[J].AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine,2022,205(9):e18-e47.2.RicheldiL,CottinV,DuBoisRM,etal.Nintedanibinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis:combinedevidencefromtheTOMORROWandINPULSIS?trials[J].Respiratorymedicine,2016,113:74-79.3.RicheldiL,duBoisRM,RaghuG,etal.Efficacyandsafetyofnintedanibinidiopathicpulmonaryfibrosis.NEnglJMed.2014;370:2071–2082.doi:10.1056/NEJMoa140258

一個可能不太為大家所熟知，但卻嚴重威脅健康的疾病——間質(zhì)性肺病。間質(zhì)性肺病，這個名字聽起來可能有些專業(yè)，但它卻與我們的健康息息相關。那么，什么是間質(zhì)性肺病？它的病因是什么？又有哪些臨床表現(xiàn)呢？更重要的是，我們?nèi)绾晤A防和治療它？間質(zhì)性肺?。↖nterstitialLungDisease，ILD）是一大類以肺間質(zhì)組織發(fā)生炎癥、纖維化等病理改變?yōu)樘卣鞯姆尾考膊　７伍g質(zhì)是肺組織中的非實質(zhì)部分，包括血管、淋巴管、氣道周圍的組織和肺泡壁。間質(zhì)性肺病可導致肺部功能逐漸減退，嚴重影響患者的呼吸和生活質(zhì)量。間質(zhì)性肺病的病因多種多樣，以下是一些常見的病因：1.環(huán)境因素：長期吸入有害粉塵、氣體或煙霧，如硅塵、石棉塵、某些有毒化學物質(zhì)以及工業(yè)廢氣等，可導致肺間質(zhì)發(fā)生炎癥反應和纖維化。2.藥物或治療相關因素：部分藥物，如某些抗生素、抗癌藥物、心血管藥物等，長期使用或過量使用可能導致肺間質(zhì)損傷。此外，放射治療也可能對肺部造成損害。3.遺傳因素：一些間質(zhì)性肺病具有遺傳傾向，家族中有類似疾病史的人患病風險可能增加。遺傳因素可能涉及某些基因的變異，導致個體對間質(zhì)性肺病的易感性增加。4.免疫性因素：免疫系統(tǒng)異常反應，如自身免疫性疾病，可能導致肺部間質(zhì)組織受到攻擊，引發(fā)炎癥和纖維化。5.感染因素：某些病毒、細菌或真菌的感染也可能導致間質(zhì)性肺病的發(fā)生或加重。需要注意的是，間質(zhì)性肺病的病因可能因個體差異而有所不同，有些病例可能涉及多種因素的相互作用。因此，在診斷間質(zhì)性肺病時，醫(yī)生通常會結(jié)合患者的病史、癥狀、體征以及相關檢查結(jié)果進行綜合評估。了解間質(zhì)性肺病的定義和病因有助于公眾提高對這一疾病的認識，預防疾病的發(fā)生，并在出現(xiàn)相關癥狀時及時就醫(yī)，接受專業(yè)的診斷和治療。如果您或您身邊的人有類似癥狀，請盡快就醫(yī)，以便得到準確的診斷和治療。那么，間質(zhì)性肺病的病理特點是什么呢？間質(zhì)性肺病的病理特點主要體現(xiàn)在肺間質(zhì)組織的炎癥和纖維化過程。以下是關于其病理特點：1.肺泡炎：這是間質(zhì)性肺病早期的基礎病變。炎性細胞浸潤導致肺泡壁增厚，肺泡腔縮小甚至閉鎖。同時，肺泡上皮可能出現(xiàn)損傷和消失，Ⅱ型細胞則可能發(fā)生增生。此外，毛細血管內(nèi)皮細胞也可能受損或消失。2.間質(zhì)纖維化：隨著病情的發(fā)展，間質(zhì)中的成纖維細胞開始增生，并伴隨膠原積聚。這導致間質(zhì)纖維變性，最終在顯微鏡下可見間質(zhì)水腫、增厚并逐漸纖維化。3.正常結(jié)構(gòu)破壞：隨著疾病的進展，上皮基礎膜可能破潰，間質(zhì)成分由此突入肺泡腔。這導致正常的肺組織結(jié)構(gòu)被破壞，并被纖維化組織所替代。同時，還可以觀察到殘余的擴大的肺泡和細支氣管。4.彌漫性病理改變：間質(zhì)性肺病以彌漫性的肺實質(zhì)、肺泡和肺間質(zhì)纖維化為病理基礎。這意味著病變不僅局限于肺部的某一特定區(qū)域，而是廣泛分布于整個肺部。這些病理特點共同構(gòu)成了間質(zhì)性肺病的特征性表現(xiàn)，是導致肺部功能逐漸減退、呼吸困難等癥狀的主要原因。了解這些病理特點有助于公眾更好地認識間質(zhì)性肺病，并在出現(xiàn)相關癥狀時及時就醫(yī)，接受專業(yè)的診斷和治療。接下來，我們描述一下間質(zhì)性肺病的臨床表現(xiàn)。間質(zhì)性肺病的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要取決于疾病的嚴重程度和類型。以下是關于間質(zhì)性肺病臨床表現(xiàn)：1.呼吸困難：這是間質(zhì)性肺病最常見的癥狀之一?；颊呖赡軙械胶粑鼫\而快，即使在靜息狀態(tài)下也會感到呼吸困難。隨著病情的加重，呼吸困難的癥狀也會逐漸加重，特別是在運動或用力呼吸時。2.咳嗽：間質(zhì)性肺病患者常常出現(xiàn)咳嗽的癥狀，這通常是由于肺部炎癥或纖維化導致的。咳嗽可以是干咳，也可以是帶有痰液的咳嗽，具體取決于病情的嚴重程度和個體差異。3.胸痛：一些間質(zhì)性肺病患者可能會出現(xiàn)胸痛的癥狀。這種疼痛通常位于胸骨后，可能會在深呼吸或咳嗽時加重。胸痛的程度和性質(zhì)可能因個體而異，有時可能會影響到患者的日常生活。4.其他癥狀：除了上述常見癥狀外，間質(zhì)性肺病患者還可能出現(xiàn)其他癥狀，如咯血（由肺部血管破裂或感染引起）、紫紺（由于缺氧導致皮膚或黏膜出現(xiàn)青紫色）、發(fā)熱（在合并感染時出現(xiàn)）等。此外，患者還可能感到疲乏、無力，甚至出現(xiàn)厭食、體重下降等全身癥狀。需要注意的是，間質(zhì)性肺病的臨床表現(xiàn)因個體差異而異，且疾病的進展速度也不盡相同。因此，在出現(xiàn)上述癥狀時，應及時就醫(yī)并接受專業(yè)醫(yī)生的診斷和治療。通過早期發(fā)現(xiàn)和治療，可以延緩疾病的進展并改善患者的生活質(zhì)量?？破者@些信息的目的在于提高公眾對間質(zhì)性肺病的認識，以便在出現(xiàn)相關癥狀時能夠及時就醫(yī)并接受專業(yè)治療。同時，也提醒大家在日常生活中注意預防間質(zhì)性肺病的發(fā)生，如避免長期暴露于有害粉塵和氣體環(huán)境中，保持健康的生活方式等。接下來，我們了解一下間質(zhì)性肺病的流行病學特征和高危人群。間質(zhì)性肺病（ILD）的流行病學特征和高危人群是疾病防控和早期識別的重要方面。以下是關于這兩個方面的內(nèi)容：（一）、流行病學特征：間質(zhì)性肺病是一組具有異質(zhì)性特征的肺部疾病，包括多種罕見、非腫瘤性的慢性疾病。這些疾病的發(fā)病率和流行率因地理區(qū)域和病例計數(shù)方法的不同而有所差異。雖然具體的流行病學數(shù)據(jù)可能因地區(qū)和時間的差異而有所變化，但一般來說，間質(zhì)性肺病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率呈上升趨勢。這可能與環(huán)境污染、職業(yè)暴露、吸煙等多種因素有關。（二）、間質(zhì)性肺病的高危人群主要包括以下幾類：1.長期吸煙者：煙草中的有害物質(zhì)可以破壞肺部結(jié)構(gòu)，影響肺部正常通氣，從而增加患間質(zhì)性肺病的風險。2.職業(yè)暴露人群：長期接觸金屬粉塵、木塵或其他有害氣體的人群，如礦工、建筑工人等，其肺部容易受損，進而發(fā)展為間質(zhì)性肺病。3.有胃食管反流癥狀的人群：胃食管反流可能與間質(zhì)性肺病的發(fā)病有關，但具體機制尚不完全清楚。4.其他特定人群：包括有肺部細菌或支原體感染史、胸部外傷史、支氣管憩室、肺氣腫或間質(zhì)性肺炎等肺間質(zhì)疾病史的人群，以及支氣管、肺泡壁先天發(fā)育不良的人群，也更容易患上間質(zhì)性肺病。了解間質(zhì)性肺病的流行病學特征和高危人群有助于公眾提高對該疾病的認知，并采取相應的預防措施。對于高危人群，建議定期進行肺部檢查，以便及時發(fā)現(xiàn)并治療間質(zhì)性肺病。同時，保持良好的生活習慣和工作環(huán)境，避免暴露于有害因素中，也是預防間質(zhì)性肺病的重要措施。請注意，這些只是一般性的科普內(nèi)容。如果您或您身邊的人屬于高危人群，并出現(xiàn)相關癥狀，請及時就醫(yī)并接受診斷和治療。了解了間質(zhì)性肺病的流行病學特征和高危人群后，我們更應該關注如何預防這一疾病。下來我們介紹一下預防措施。間質(zhì)性肺病是一組復雜的肺部疾病，其發(fā)生和發(fā)展往往與多種因素有關。為了有效預防間質(zhì)性肺病的發(fā)生，我們需要從多個方面入手，積極采取預防措施。以下是關于間質(zhì)性肺病預防措施的科普內(nèi)容，主要涵蓋職業(yè)防護、控制結(jié)締組織疾病、戒煙、避免感染、心態(tài)調(diào)整、健康體重與營養(yǎng)、家居環(huán)境改善以及飲用水衛(wèi)生與安全等方面。（一）、職業(yè)防護與避免粉塵：對于從事礦山開采、金屬加工、木材加工等職業(yè)的人群，長期暴露于粉塵環(huán)境中會增加患間質(zhì)性肺病的風險。因此，務必佩戴防護口罩或防塵面具，減少粉塵吸入。同時，定期進行職業(yè)健康檢查，及時發(fā)現(xiàn)并處理肺部異常。（二）、控制結(jié)締組織疾病：結(jié)締組織疾病如硬皮病、類風濕性關節(jié)炎等，可能會累及肺部，導致間質(zhì)性肺病的發(fā)生。因此，對于已患有結(jié)締組織疾病的患者，應積極治療原發(fā)病，控制病情發(fā)展，以減少對肺部的損害。（三）、戒煙與避免被動吸煙：吸煙是間質(zhì)性肺病的重要危險因素之一。煙草中的有害物質(zhì)會破壞肺部結(jié)構(gòu)，導致肺部纖維化。因此，戒煙是預防間質(zhì)性肺病的關鍵措施。同時，也要避免被動吸煙，遠離二手煙環(huán)境。（四）、避免感染與及時治療：肺部感染可能導致肺部炎癥和纖維化，從而增加患間質(zhì)性肺病的風險。因此，要注意保暖，預防感冒和呼吸道感染。一旦出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱等癥狀，應及時就醫(yī)治療，避免感染加重。（五）、學習放松與調(diào)整心態(tài)：長期的精神壓力、焦慮等負面情緒可能導致免疫系統(tǒng)功能紊亂，增加患間質(zhì)性肺病的風險。因此，要學會放松自己，保持良好的心態(tài)?？梢酝ㄟ^運動、冥想、聽音樂等方式來緩解壓力，調(diào)整情緒。（六）、保持健康體重與營養(yǎng)：肥胖和營養(yǎng)不良都可能影響肺部健康。保持健康的體重和均衡的飲食，攝入足夠的維生素、礦物質(zhì)和抗氧化劑等營養(yǎng)素，有助于維護肺部健康。（七）、家居環(huán)境改善與通風：家居環(huán)境中的空氣質(zhì)量對肺部健康至關重要。要保持室內(nèi)清潔，定期開窗通風，減少室內(nèi)空氣污染物的濃度。同時，避免使用有害的家居裝飾材料和化學品，以減少對肺部的刺激和損害。（八）、飲用水衛(wèi)生與安全：飲用水質(zhì)量也與肺部健康密切相關。要飲用符合衛(wèi)生標準的自來水或瓶裝水，避免飲用被污染的水源。同時，注意保持水源的清潔衛(wèi)生，防止水源受到污染。綜上所述，預防間質(zhì)性肺病需要從多個方面入手，包括職業(yè)防護、控制結(jié)締組織疾病、戒煙、避免感染、調(diào)整心態(tài)、保持健康體重與營養(yǎng)、改善家居環(huán)境以及確保飲用水衛(wèi)生與安全等。通過積極采取這些預防措施，我們可以降低患間質(zhì)性肺病的風險，保護肺部健康。

“頻繁干咳、氣短的人，要警惕彌漫性間質(zhì)性肺?。ê喎Q“間質(zhì)性肺病”），這是一種非常復雜難治的罕見病。”在接受《生命時報》記者采訪時，北京市優(yōu)秀名中醫(yī)，首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院首席專家、呼吸科主任王玉光教授反復強調(diào)這句話。間質(zhì)性肺病以肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為基本病變，主要表現(xiàn)為呼吸困難、運動耐量下降、頑固性干咳，終末期可出現(xiàn)呼吸衰竭。這類疾病有彌漫性肺部影像學異常和肺功能變化，但臨床表現(xiàn)無特異性，再加上涉及病種多，具有復雜性、反復性和難治性特點?！芭R床上常面臨診斷困難、治療手段和藥物少等問題?！蓖跤窆獗硎荆嗅t(yī)藥的整體觀念及個體化辨證論治對緩解間質(zhì)性肺病癥狀、延緩疾病進展、提高患者生活質(zhì)量具有一定效果。間質(zhì)性肺病涉及200多種疾病，其中，特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、結(jié)締組織病相關性間質(zhì)性肺病是常見的3種類型，占發(fā)病總數(shù)的80%以上。流行病學數(shù)據(jù)顯示，全球間質(zhì)性肺病的總患病率約為6.3/10萬~76/10萬。特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化好發(fā)于中老年男性，預后極差，中位生存期僅2~3年，5年生存率低于30%，被稱為“不是癌癥的癌癥”。與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化相反，超過50%的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎和結(jié)締組織病相關間質(zhì)性肺病發(fā)生在中老年女性中?！拔覈狈﹂g質(zhì)性肺病的流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)，但從門診來看，患者規(guī)模不小?！蓖跤窆夤烙?。目前，間質(zhì)性肺病發(fā)病機制不完全清楚，可能的致病因素包括環(huán)境、藥物和疾病等。例如，塵肺、大棚肺與環(huán)境因素有關；呋喃妥因、胺碘酮、肼苯噠嗪等藥物可能引起間質(zhì)性肺??；系統(tǒng)性硬皮病、類風濕關節(jié)炎、多發(fā)性皮肌炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等也與間質(zhì)性肺病發(fā)生有關，我國2/3的間質(zhì)性肺病患者合并風濕病。我國《第一批罕見病目錄》納入了121種罕見病，包括11種與呼吸系統(tǒng)密切相關的疾病，其中間質(zhì)性肺病就占了2/3。很多醫(yī)生對間質(zhì)性肺病缺乏足夠認識，加劇了患者得到及時診治的難度?！鞍l(fā)病機制不清、醫(yī)生認知率低、不同地區(qū)醫(yī)療水平參差不齊，使得間質(zhì)性肺病很容易被漏診誤診?！蓖跤窆獗硎荆委熼g質(zhì)性肺病，必須先解決診斷難的問題。聯(lián)合影像學、病理學等多學科診斷是確診間質(zhì)性肺病的金標準。從2018年起，王玉光根據(jù)間質(zhì)性肺病患者頻繁咳嗽、活動后低氧等特點，牽頭組建中西醫(yī)結(jié)合多學科的診療模式，成功將間質(zhì)性肺病首診診斷成功率提高到70%~80%。??經(jīng)過十幾年的探索，王玉光對間質(zhì)性肺病的病因病機、證候特點有了深入認識，并形成了中西醫(yī)結(jié)合的診療特色。他表示，間質(zhì)性肺病歸屬于中醫(yī)學“肺痹”“肺痿”“喘證”“咳嗽”等范疇，應依據(jù)起病特點、臨床表現(xiàn)、病程演變和預后，參照肺痹、肺痿、喘脫三類疾病進行論治。1??肺痹：肺氣痹阻不通。邪氣內(nèi)舍是肺痹的關鍵病因。中醫(yī)認為，這一階段以外感六淫（風、寒、暑、濕、燥、火）邪氣為主，還與七情（喜、怒、憂、思、悲、恐、驚）、飲食失節(jié)等有關。肺痹以咳嗽、胸部悶脹、喘息氣促、進行性呼吸困難為主要表現(xiàn)，胸部影像學常以“炎癥”（磨玻璃影、實變影、小葉間隔增厚等）為主。這是間質(zhì)性肺病的第一階段，也是肺功能可逆階段。王玉光發(fā)現(xiàn)，對于結(jié)節(jié)病、機化性肺炎等“肺痹”，中醫(yī)治療能阻斷疾病進展，實現(xiàn)治愈。治療以祛邪開痹、通達氣機為主，恢復其宣發(fā)肅降功能。依據(jù)不同實邪選方不同，如濕熱之邪痹阻者，可用桑杏苡甘湯配防己地黃湯加減治療；風寒濕之邪痹阻者，可用桂枝芍藥知母湯加減治療；寒熱錯雜者可用柴胡桂枝干姜湯加減治療。如果肺痹失治誤治，可導致肺葉痿弱不用，發(fā)展為肺痿。2??肺痿：肺葉痿弱失用。久病勞傷，導致津亡氣竭，萎而不榮，肺失其用，發(fā)為肺痿。肺痿以虛證為主，病位以肺腎為主，可見肺氣虛、肺陰虛、腎陰虛、腎陽虛、腎精虧虛等，且多夾雜出現(xiàn)。這一階段的患者起病隱匿，多以呼吸困難、咳嗽起病，病情持續(xù)進展，且對冷、熱、異味等刺激敏感度高，一般的鎮(zhèn)咳藥物對此病無效。影像學檢查結(jié)果以纖維化樣改變（蜂窩、牽拉支氣管擴張、網(wǎng)格，伴或不伴磨玻璃影）為主。王玉光治療肺痿，以補益為主，從氣血陰陽進行調(diào)補。他常依據(jù)不同證候，選用貞元飲、陽和湯、濟生腎氣丸、十味地黃丸、定喘神奇丹等，可延緩病情進展，預防急性加重。王玉光提醒，多數(shù)肺痿難痊愈，肺功能很難逆轉(zhuǎn)，部分危重病例可出現(xiàn)喘脫。3??喘脫：呼吸功能衰竭。喘脫的主要病機為真元耗損，精傷氣脫，可表現(xiàn)為呼吸淺促、精神萎靡、面色無華、大汗淋漓等。此類患者多為間質(zhì)性肺病終末期，肺纖維化范圍大，肺功能損傷嚴重，病情危急，預后極差，病死率高。治療應以補腎、納氣、填精、固脫為主，可辨證選用大補元煎、薯蕷（音yù）納氣湯、參赭鎮(zhèn)氣湯、來復湯等。臨床實踐顯示，經(jīng)中藥湯劑治療，患者咳喘癥狀明顯減輕。對于大部分間質(zhì)性肺病患者來說，早發(fā)現(xiàn)、及時到具備多學科會診條件的醫(yī)院就診是關鍵。針對間質(zhì)性肺病炎癥階段，積極用中西醫(yī)藥物干預，可截斷并逆轉(zhuǎn)病情；對于以纖維化為主的間質(zhì)性肺病，盡早采取抗纖維化治療，也可延緩病情進展；八段錦、太極拳等傳統(tǒng)功法對患者咳嗽、咯痰、呼吸困難有很好的康復作用。

腹式呼吸是提高肺活量的最佳運動。腹式呼吸的作用:1.提高肺活量2.有助于排出病菌和分泌物3.改善血液循環(huán)4.刺激副交感神經(jīng)文字:王蕾主任醫(yī)師廣安門醫(yī)院呼吸科視頻:王蕾主任醫(yī)師廣安門醫(yī)院呼吸科

間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitiallungdisease,ILD)，是一組異質(zhì)性彌漫性肺實質(zhì)疾病，發(fā)病率逐年上升。研究顯示，ILD發(fā)生肺癌（lungcancer,LC）的風險為10%~20%，是正常人群的3.5~7.3倍。間質(zhì)性肺疾病患者人群發(fā)生的肺癌大多數(shù)是在ILD之后出現(xiàn)的，也有研究表明，在肺癌診斷時，ILD的發(fā)病率為2.4%~10.9%。因此LC-ILD（肺癌-間質(zhì)性肺疾病）越來越受到重視。間質(zhì)性肺疾病在治療過程中，合并患了肺癌怎么辦。間質(zhì)性肺疾病在治療過程中常常使用抗纖維化藥物。那除了使用抗纖維化治療以外，還有什么可行的方案能夠改善患者的預后？在IPF-LC研究中發(fā)現(xiàn)，肺癌通常發(fā)生在肺部纖維化區(qū)域或附近，一般認為肺組織損傷后的異常修復是IPF患者發(fā)生癌癥的原因。分子技術的進展也提供了遺傳學和表觀遺傳學水平的證據(jù)，異常的基因表達或信號通路激活、DNA甲基化和組蛋白修飾是IPF和癌癥的共有機制。大規(guī)模全基因組關聯(lián)研究表明，幾乎1/3IPF的發(fā)生可以用MUC5B、端粒酶和表面活性劑相關基因等基因變異來解釋。但是目前關于如何同時有效治療ILD和肺癌的知識非常缺乏。ILD-LC患者在診療過程中接受的支氣管鏡檢查和鏡下治療、肺切除、胸部放療、藥物等治療手段都可能誘導間質(zhì)性肺疾病急性加重（acuteexacerbationofintersti-tiallungdisease,AE-ILD）的發(fā)生。目前國內(nèi)外學術界認為如下1、手術治療ILD-LC患者圍手術期并發(fā)癥和病死率較高，長期預后差。日本一項大規(guī)模隊列研究發(fā)現(xiàn)，ILD-LC患者術后不良事件（ad-verseevent,AE）主要發(fā)生在第10天，發(fā)生率為9.3%，病死率為43.9%，有35.6％的患者在30天內(nèi)死于AE，因此不建議積極的手術干預。2、放射治療放射治療通常應避免，因為它可能會觸發(fā)纖維化過程的惡化。日本的一項調(diào)查顯示，臨床醫(yī)師對ILD-LC病例的放射治療持非積極的態(tài)度，因為有7.5％的ILD-LC患者接受放療后發(fā)生了AE-ILD，病死率為20.0%。立體定向放射治療（stereotacticbodyradio-therapy,SBRT）擁有媲美手術的治療效果，但有研究表明，接受SBRT治療的亞臨床ILD非小細胞肺癌患者可能會出現(xiàn)罕見且廣泛的放射性肺損傷。相對于傳統(tǒng)的局部放療，質(zhì)子治療（protontherapy,PT）對于肺功能較差或合并肺纖維化的肺癌患者更加安全及有效。此外，來自日本的回顧性研究表明，碳離子放射治療（carbonionradiothera-py,CIRT）可以作為ILD-LC患者的低風險放療選擇。3、化療臨床醫(yī)師也應該謹慎選擇化療方案，仔細評估化療藥物的獲益及風險，尤其對普通型間質(zhì)性肺炎（usualinterstitialpneumonia,UIP）型患者，化療時需要密切監(jiān)測以防AE-ILD的發(fā)生。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，UIP型比非UIP型更容易出現(xiàn)AE(30％和8%,P=0.005)。長春瑞濱或紫杉醇AE發(fā)生率相對較低（0和3%)，順鉑或卡鉑相當（10％和13%)，多西他賽（28%）和依托泊苷（24%）則較高。Costa-bel等發(fā)現(xiàn)，應用尼達尼布治療的FVC<70％的IPF患者，AE發(fā)生率降低（7.7%νs.14.9%)。4、靶向治療需要謹慎使用靶向治療。肺癌靶向治療已經(jīng)成為非小細胞肺癌（non-smallcelllungcarcinoma,NSCLC）的一線治療，在亞洲NSCLC患者中，表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorrecep-tor,EGFR）突變最常見，約占50%。然而在ILD-NSCLC中，基因突變率是顯著降低的。有ILD基礎的患者，吉非替尼誘導AE發(fā)生率顯著升高（13.9%νs.3.8%,P=0.013)。在接受間變性淋巴瘤激酶﹣酪氨酸激酶抑制劑(anaplasticlymphomakinase-tyrosinekinaseinhibitors.ALK-TKID）治療的NSCLC患者中，發(fā)現(xiàn)3級和4級ILD的發(fā)生率為2.5%。在使用賽瑞替尼、阿來替尼和勞拉替尼治療期間，患者肺部AE發(fā)生率分別為1.1%、2.6％和1.8%。其中65％的病例為3級或4級事件，病死率為9%。5、免疫治療對于免疫治療也需要謹慎使用，有文獻報道，應用納武利尤單抗（nivolumab）治療的ILD-NSCLC患者，CIP發(fā)生率較未合并ILD的患者高，ILD-NSCLC組總的和嚴重的nivolumab相關肺炎的發(fā)生率顯著高于未合并ILD組(31%νs.12%,P=0.014,19%νs.5%,P=0.022).6、抗纖維化治療一旦IPF患者被診斷為肺癌，也不應停用抗纖維化藥物，因為它們也可能發(fā)揮抗癌特性。7、中醫(yī)藥綜合治療采用補肺益氣、養(yǎng)陰通絡、活血化瘀、清熱解毒、軟結(jié)散結(jié)等方法同時治療間質(zhì)性肺疾病和肺癌，中醫(yī)藥在治療ILD-LC的臨床研究中取得了一定療效。由于大多數(shù)治療肺癌藥物的臨床試驗均排除了ILD患者，因此抗癌藥物治療ILD-LC的研究還在起步階段。多效藥物PI3K/mTOR抑制劑omipalisib，作為一種抗癌藥物，在肺纖維化實驗模型中顯示出抗纖維化作用，正在人體試驗中進行評估。Wnt途徑抑制劑vantictumab已在NSCLC中進行了I期試驗，在肺纖維化中也進行了臨床前研究。還有如抗趨化因子配體2抗體、半乳糖凝集素﹣3抑制劑、TGFβ抑制劑等，也正在針對NSCLC進行臨床研究。還有一類新型抗IPF藥物mTOR激酶抑制劑GSK-2126458，正在進行針對晚期實體瘤的研究。

間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitiallungdisease，ILD）是一組以肺間質(zhì)炎癥和纖維化為主要表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病，具體類型超過200種，其病因復雜，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像、病理改變多樣，疾病的診斷和治療涉及多學科內(nèi)容。如何評估病情，主要有以下內(nèi)容。一、病程、臨床表現(xiàn)、接觸史及體征在患者病史信息采集中，應描述病例的癥狀及其演變過程，其中活動后呼吸困難和干咳是ILD最常見的表現(xiàn)。經(jīng)典的以纖維化為主要表現(xiàn)的ILD如IPF通常表現(xiàn)為隱匿起病、緩慢進展的過程；一些炎癥反應較為突出的ILD如HP、COP、CTD-ILD，則多表現(xiàn)為亞急性病程，并可能伴有發(fā)熱等表現(xiàn)；還有些ILD表現(xiàn)為急性病程如急性間質(zhì)性肺炎（acuteinterstitialpneumonia，AIP）和部分CTD-ILD（如MDA5抗體陽性皮肌炎或抗合成酶綜合征相關ILD）。此外，需注意部分ILD在自然病程發(fā)展中可能出現(xiàn)急性加重，如IPF急性加重（acuteexacerbationsofidiopathicpulmonaryfibrosis，AE-IPF），表現(xiàn)為在穩(wěn)定或緩慢進展的疾病中突然出現(xiàn)癥狀惡化。如患者出現(xiàn)明顯的發(fā)熱、咳痰、胸痛癥狀，需警惕合并肺部感染。除了呼吸系統(tǒng)癥狀，ILD患者需要關注全身多系統(tǒng)癥狀，因為ILD可能是系統(tǒng)性疾病的表現(xiàn)之一，如類風濕性關節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）、干燥綜合征（Sj?gren′ssyndrome，SS）、系統(tǒng)性硬化癥（systemicsclerosis，SSc）、特發(fā)性炎性肌?。╥diopathicinflammatorymyopathy，IIM）、ANCA相關性血管炎（ANCA-associatedvasculitis，AAV）、IgG4相關性疾病（IgG4-relateddiseases，IgG4-RD）、炎癥性腸病等。因此需要詢問患者有無口眼干、皮疹、光過敏、關節(jié)病變、肌無力、猖獗齲齒、雷諾現(xiàn)象、淋巴結(jié)腫大等臨床表現(xiàn)。胃食管反流?。╣astroesophagealrefluxdisease，GERD）并不直接導致ILD，但與多種ILD尤其是IPF相關，因此反酸、燒心等相關癥狀也需記錄。所有擬診ILD患者都需仔細排查特定接觸史及潛在繼發(fā)病因，包括：①職業(yè)/環(huán)境相關：對所有患者都應該詢問具體的職業(yè)類型，對有潛在生產(chǎn)性粉塵暴露的職業(yè)如礦工、石材加工等還應記錄潛在暴露接觸時間和防護情況；患者所居住和工作的環(huán)境在一些懷疑HP的患者中應仔細詢問，鴿子等鳥類和霉菌的接觸是詢問的重點；②吸煙史：多種ILD均與煙草暴露有關，包括呼吸性細支氣管炎間質(zhì)性肺?。╮espiratorybronchiolitisinterstitiallungdisease，RB-ILD）、脫屑性間質(zhì)性肺炎（desquamativeinterstitialpneumonia，DIP）、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（pulmonaryLangerhans′cellhistiocytosis，PLCH）等，尤其應特別關注起病前半年的吸煙量；③特殊用藥和治療史：藥物誘發(fā)ILD并不少見，因此需要注意并記錄患者有無相關藥物應用史，重點關注博來霉素、白消安、部分抗腫瘤藥（包括免疫檢查點抑制劑、靶向藥物等）以及常見的抗心律失常藥胺碘酮。射線暴露史如放射治療史亦應注意收集。二、實驗室檢驗實驗室檢驗除常規(guī)化驗外，絕大部分ILD患者均需完善CTD相關檢驗。ATS/ERS的指南建議對所有擬診ILD患者進行抗核抗體（antinuclearantibodies，ANA）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-citrullinatedproteinantibody，anti-CCP）和類風濕因子（rheumatoidfactor，RF）的檢測。如患者伴有前述CTD相關的臨床表現(xiàn)和體征，還應對具體的特異性抗體進行檢測，如懷疑SS時應查抗SSA和抗SSB抗體，懷疑SSc時應查抗Scl-70抗體和抗著絲粒抗體，懷疑IIM時應查肌炎特異性自身抗體（myositis-specificautoantibodies，MSA），懷疑AAV時應查抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（anti-neutrophilcytoplasmicantibodies，ANCA），懷疑IgG4RD時應查血清IgG4水平。此外，一些血清學指標還與ILD患者纖維化程度和預后相關，如涎液化糖鏈抗原-6（KrebsvonderLungen6，KL-6）等，如有條件應一并檢測。三、影像學檢查胸部高分辨率計算機斷層掃描（high-resolutioncomputedtomography，HRCT）能夠提供較為精細且準確的影像學征象和病變分布特征，是ILD無創(chuàng)診斷及評估的必備方法，因此所有擬診ILD的患者均需完成胸部HRCT檢查，HRCT掃描采用銳利算法，重建圖像層厚≤1.5mm，并需包含三位（維）重建圖像。建議通過影像儲存和傳輸系統(tǒng)（picturearchivingandcommunicationsystems，PACS）對HRCT圖像進行觀察。對于臨床疑診HP、RB-ILD患者，可行呼氣相HRCT以明確小氣道病變。對于以雙肺背側(cè)胸膜下磨玻璃、細網(wǎng)格病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的患者，可行俯臥位HRCT除外墜積效應。對于合并肺內(nèi)腫塊、結(jié)節(jié)、空洞、無法解釋的異常征象（如馬賽克征、胸膜下楔形實變）和（或）顯著淋巴結(jié)腫大患者，還應行胸部增強CT。四、支氣管鏡檢查支氣管鏡檢查及支氣管肺泡灌洗（bronchioalveolarlavage，BAL）在ILD患者的診治中意義重大，除影像學表現(xiàn)為典型UIP、可能UIP且沒有提示其他診斷特征的患者，在評估安全的前提下，應盡可能進行支氣管鏡檢查并行BAL。不同ILD關注的支氣管肺泡灌洗液（bronchioalveolarlavagefluid，BALF）檢查項目有所不同，主要項目包括細胞計數(shù)及分類（包括巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞）、細胞學和流式細胞分析等，具體見表1。此外，BALF還有助于明確患者是否存在肺部感染，一些病原體如肺炎支原體、耶氏肺孢子菌和人巨細胞病毒等的肺部感染影像學表現(xiàn)與ILD有類似之處，而ILD患者，尤其是接受糖皮質(zhì)激素治療的患者，也容易合并肺部感染，因此也需要對臨床不除外感染的ILD患者進行BALF的病原學檢查。五、組織學檢查組織學是部分ILD診斷中極其重要的一部分，獲取組織學標本的手段包括SLB、經(jīng)支氣管冷凍肺活檢（transbronchiallungcryobiopsy，TBLC）、經(jīng)支氣管肺活檢（transbronchiallungbiopsy，TBLB）和經(jīng)皮肺穿刺活檢等。不同ILD建議的組織取材方式有所不同，具體見表1。其中SLB是被推薦最多的組織學獲取途徑，尤其對于疑診IPF和某些疑難、診斷困難、治療方向不明的ILD患者，在MDD中加入SLB資料及病理科醫(yī)師討論可以明顯提高診斷的準確度。TBLC是近年來逐漸在ILD診斷中應用的肺活檢技術，其安全性和診斷效能已經(jīng)在多項研究中得以證實，MDD聯(lián)合TBLC獲取的組織標本可使大多數(shù)ILD獲得診斷。TBLC和SLB獲得組織學診斷的一致性仍有待進一步探索，考慮到TBLC獲得的組織一般小于SLB且較難確定胸膜下病變性質(zhì)，依賴TBLC獲得的診斷誤差可能更大，因此基于TBLC的ILD診斷可能更需要MDD。TBLB獲得肺組織較小，對于纖維化型ILD如IPF、纖維化型HP等診斷效能不高，在這類ILD中謹慎選擇。因ILD存在明顯異質(zhì)性，無論SLB還是TBLB、TBLC，理想條件下都應在呼吸與危重癥醫(yī)學科醫(yī)生指導下盡可能從多個肺葉或肺段（根據(jù)HRCT病變特點確定）獲取組織以提高診斷效能，同時應避免在正?；蚪K末期纖維化區(qū)域取材。六、功能學評估功能學評估對于ILD診斷、病情評估和管理策略的確定都十分重要，主要包括肺功能測定和6min步行試驗。肺功能測定應至少包括用力肺活量（forcedvitalcapacity，F(xiàn)VC）和一氧化碳彌散量（diffusingcapacityofthelungforcarbonmonoxide，DLCO），測定時應按照ATS/ERS肺功能測試標準化工作組的規(guī)范完成，以確保測定結(jié)果的準確性和可重復性。6min步行試驗是一種可靠而實用的心肺功能測量方法，是對FVC結(jié)果的有機補充，其測定也應該按照ERS/ATS技術標準的規(guī)定進行。對于多數(shù)ILD，尤其對于纖維化型ILD如IPF，F(xiàn)VC和6min步行試驗結(jié)果的變化情況對疾病預后有較大的提示意義，因此在疾病確定診斷時應盡可能留存基線資料。

到底怎樣進行抗纖維化治療？在纖維化性間質(zhì)性肺疾?。╢-ILD）里，特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一個相對特例，我們對它的研究比較多，從整體人群上來說，尼達尼布和吡非尼酮都可以讓這部分患者FVC下降速度減慢，如果我們以FVC高低、GAP評分來分組，也就是按照肺功能受損的程度、疾病嚴重程度進行分層，相對較輕或者較重的患者都能從抗纖維化治療中獲益。一項觀察性研究在129例IPF患者中評估延遲管理對IPF患者生存時間的影響，發(fā)現(xiàn)首次出現(xiàn)呼吸困難癥狀到明確診斷的時間越長，遠期預后就越差。真實世界研究把所有進行了抗纖維化治療的IPF患者作為治療組，沒有進行治療的組為對照組，在長期的觀察過程中，用藥組的全因死亡風險、急性加重住院風險都更低。這樣看來，IPF需要盡早啟動抗纖維化治療，它的獲益體現(xiàn)在延緩肺功能下降、減少急性加重、改善活動耐量、降低全因死亡等。如果不是IPF，是其他類型的f-ILD怎么辦？Non-IPF的進展性肺纖維化（PPF）肺功能變化趨勢與IPF有相似之處，所以這部分患者的抗纖維化治療也非常迫切。1、尼達尼布：研究發(fā)現(xiàn)能夠降低整體PPF患者人群的FVC年下降率，在不同亞組里，這種獲益能夠得以延續(xù)，即基礎病因不影響抗纖維化治療療效；另外，合并使用DMARDs、小劑量糖皮質(zhì)激素并不影響抗纖維化治療的效果；從首次急性加重或死亡風險、ILD進展或死亡風險方面來看，整體人群和HRCT表現(xiàn)為UIP樣纖維化型的患者都能從抗纖維化的治療中獲益。2、吡非尼酮：吡非尼酮治療PPF的臨床研究提前進行了終點分析，指南雖然沒有很高級別推薦吡非尼酮，但分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比較，吡非尼酮治療后患者FVC、DLCO下降速度減緩，6分鐘步行距離（6MWD）也表現(xiàn)出損失更小的趨勢。那么，除了PPF外，抗纖維化的藥物有沒有必要提前使用？比如系統(tǒng)性硬化癥間質(zhì)性肺病(SSc-ILD)患者，能不能在診斷時就進行治療？SENSCIS研究發(fā)現(xiàn)尼達尼布顯著延緩SSc-ILD疾病進程，和安慰劑組相比，尼達尼布顯著減緩患者FVC年下降率，延緩下降44%，兩組之間的差值為40.95mL/年。52周內(nèi)，與安慰劑組對比，無論是否使用糖皮質(zhì)激素，尼達尼布均能降低FVC的年下降率，且經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，尼達尼布的治療效果在亞組間無異質(zhì)性，SENSCIS-ON中繼續(xù)使用尼達尼布時，其100周內(nèi)FVC變化與52周觀察的結(jié)果一致，治療過程中，抗纖維化藥物也并沒有增加額外的副作用風險。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，對于類風濕關節(jié)炎肺間質(zhì)病變(RA-ILD)伴尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）患者，吡非尼酮治療52周延緩FVC下降較安慰劑更顯著。整體看下來，Non-IPF-fILD何時啟動抗纖維化治療？2023年，《ERJ》發(fā)表了新的專家共識，給出比較客觀的建議：1、診斷初期，導致ILD原發(fā)疾病治療應放在第一位。2、在原發(fā)疾病明確診斷、已經(jīng)充分治療的前提下，要不要同時加抗纖維化治療？目前來看，只有系統(tǒng)性硬化有臨床實驗的證據(jù)。除SSC-ILD/RA-UIP外，不推薦抗纖維化藥物用于其他Non-IPF-fILD（纖維化性間質(zhì)性肺病，fILD，f-ILD)的一線治療，其他類型的fILD如果未常出現(xiàn)PPF，目前還沒有證據(jù)提示需要聯(lián)合應用；3、如果原發(fā)疾病已經(jīng)經(jīng)過充分治療，但是仍然發(fā)展到PPF的程度，無論是否使用免疫抑制劑，Non-IPF-PPF都可以考慮啟動抗纖維化治療，抗纖維化藥物也可以和激素、免疫抑制劑聯(lián)合應用，尤其要關注密切監(jiān)測藥物相關副作用，如對消化系統(tǒng)、肝腎功能的影響。最開始啟動治療時，一個月要復查一次，如果穩(wěn)定，可以延長到三個月，如果三個月之內(nèi)仍然穩(wěn)定，可以進一步延長監(jiān)測時間。如何選擇吡非尼酮和尼達尼布？2022年，PPF的指南更新中，推薦尼達尼布抗纖維化治療，沒有對吡非尼酮進行相對積極的推薦，但《ERJ》的指南里提到，目前缺乏頭對頭比較兩者在PPF中療效的臨床試驗，根據(jù)藥物作用機理，理論上，兩者均可能使PPF患者受益，基于臨床實驗設計方面的差異，也很難就此就將吡非尼酮排除出PPF治療。在治療過程中，如果患者無法耐受或因為各種原因不能使用尼達尼布的話，吡非尼酮也是一種選擇，可以根據(jù)患者具體情況來選擇合適的抗纖維化藥物，例如，如果患者戶外工作比較多，就需要額外考慮吡非尼酮可能導致的光過敏情況；如果患者合并一些心血管事件，尼達尼布就要慎重考慮。再有，抗纖維化藥物如何與糖皮質(zhì)激素/免疫抑制劑聯(lián)合應用？要不要長期聯(lián)合使用？應在密切觀察的前提下，盡可能減少糖皮質(zhì)激素的用量，如果在減量過程中，患者的原發(fā)疾病有活動或復發(fā)，還是要積極選擇合適的免疫抑制劑，但停用后如果出現(xiàn)肺外其他癥狀，如關節(jié)痛等，可考慮小劑量維持，另外，糖皮質(zhì)激素依賴的ILD，如停藥后肺功能下降的結(jié)節(jié)病等，也可以考慮小劑量維持，免疫抑制劑的選擇在不同患者之間存在較大差異，要根據(jù)疾病的不同進行區(qū)分。對于是否聯(lián)合使用，有一些線索可以輔助我們做出判斷，如果患者肺部影像以機化性肺炎(OP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)為主，炎性肌病繼發(fā)的ILD，患者比較年輕，停用了藥物后出現(xiàn)一些肺外表現(xiàn)，在這些情況下，可以考慮延長免疫制劑的應用時間，但對于UIP型、患者年齡較大，有反復感染等情況的，則不建議長時間應用免疫抑制劑治療，而是以抗纖維化治療為主。整體來說，對于ILD，如果通過臨床、影像、病理的多學科討論方法明確診斷IPF了，需要盡早啟動抗纖維化治療。如果是非IPF，需要按照ILD常用的分類方法進行進一步診斷，ILD原因不同，可以通過治療原發(fā)疾病、脫離環(huán)境等方法進行干預，經(jīng)過規(guī)范治療后，患者肺內(nèi)病變好轉(zhuǎn)或者穩(wěn)定，可以逐漸過渡至維持治療階段；如果仍遺留纖維化性病變，需要按照f-ILD管理。最關鍵點是密切監(jiān)測肺纖維化情況、原發(fā)疾病的控制情況。當f-ILD進展與原發(fā)病控制欠佳有關，需要調(diào)整免疫抑制劑；當f-ILD進展，原發(fā)病控制穩(wěn)定，可以考慮抗纖維化治療。對已知原因的ILD，目前只有SSc-ILD可以早期加用抗纖維化治療，RA-UIP也有研究發(fā)現(xiàn)加用抗纖維化藥物可能獲益。以下流程圖供參考：