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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 結(jié)節(jié)性硬化患者大約有95%為難治性癲癇，其往往核磁病灶很多，需要手術(shù)治療。但是對(duì)于手術(shù)治療效果目前不管?chē)?guó)內(nèi)還是國(guó)外的報(bào)道參差不齊，并且關(guān)于手術(shù)的報(bào)道數(shù)量不多。最近，加拿大神經(jīng)科學(xué)雜志發(fā)表一篇關(guān)于結(jié)節(jié)性硬化患者手術(shù)效果（直接切除或者迷走神經(jīng)刺激術(shù)）的統(tǒng)計(jì)文章。這篇文章中研究的患者來(lái)自結(jié)節(jié)性硬化數(shù)據(jù)庫(kù)，這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)是結(jié)節(jié)性硬化聯(lián)盟從2006年開(kāi)始收集19個(gè)位于美國(guó)和比利時(shí)的臨床研究中心的結(jié)節(jié)性硬化患者，共收集1763例患者。其中既做了手術(shù)或者迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療又有基因突變的患者共187例，所有患者隨訪2年以上。 對(duì)于做完切除性手術(shù)后再實(shí)施迷走神經(jīng)刺激術(shù)的患者來(lái)說(shuō)，TSC1基因突變患者控制率在66.67%，TSC2基因突變患者控制率在15.38%。TSC1基因突變患者的直接切除術(shù)控制率為65.66%，TSC2基因突變患者的直接切除術(shù)控制率為47.37%，總的控制率在48.78%。這篇文章中沒(méi)有統(tǒng)計(jì)無(wú)基因突變患者的手術(shù)控制率，無(wú)基因突變患者一般占結(jié)節(jié)性硬化患者10%左右，無(wú)基因突變患者的手術(shù)控制率往往較高，各個(gè)系統(tǒng)癥狀也較輕。其中對(duì)TSC1和TSC2基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術(shù)比較后發(fā)現(xiàn)TSC1基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術(shù)控制率（完全不發(fā)作）為30.77%，TSC2基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術(shù)控制率（完全不發(fā)作）為36.36%。所以如果腦電圖起始不明確就找不到相關(guān)的病灶，往往不能手術(shù)治療或者手術(shù)效果欠佳，對(duì)于這部分病人可以給予迷走神經(jīng)治療。迷走神經(jīng)治療的有效率在30%以上，這個(gè)數(shù)值已經(jīng)超過(guò)了結(jié)節(jié)性硬化對(duì)于其它的癲癇類(lèi)型治療的患者，所以建議患者在手術(shù)切除后效果不好或者在找不到病灶時(shí)可以考慮迷走神經(jīng)刺激術(shù)。2020年11月16日
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 患者男性，3歲半，1歲半開(kāi)始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，診斷為癲癇，結(jié)節(jié)性硬化。反復(fù)藥物治療后無(wú)效，腦電圖表現(xiàn)為左側(cè)額、中央、頂區(qū)異常，核磁為多發(fā)結(jié)節(jié)，主要在左側(cè)額中央?yún)^(qū)，PET為多處低代謝。經(jīng)過(guò)詳細(xì)的術(shù)前評(píng)估后確定切除左側(cè)額葉后部?；颊叱槿⊙簷z測(cè)結(jié)節(jié)性硬化相關(guān)基因，未見(jiàn)異常。圖1，圖2為腦電圖結(jié)果。圖3為核磁結(jié)果。但是血液里沒(méi)有檢測(cè)出基因異常就一定不是基因相關(guān)的結(jié)節(jié)性硬化嗎？因?yàn)橛袥](méi)有基因突變涉及到患者以后生育會(huì)不會(huì)遺傳的問(wèn)題，所以應(yīng)該謹(jǐn)慎對(duì)待。目前文獻(xiàn)報(bào)道有10%結(jié)節(jié)性硬化患者不會(huì)攜帶基因突變，但是具體是多大的比例，個(gè)人認(rèn)為很多患者并沒(méi)有做手術(shù)，所以無(wú)法確定這10%是否摻雜了那些血液檢測(cè)沒(méi)有異常但是腦組織檢測(cè)異常的患者。他們?nèi)绻氪_定自己真的沒(méi)有基因突變還是需要做腦組織檢測(cè)。本文這例患者在術(shù)后我們采集了腦組織，在盡可能保護(hù)腦組織新鮮的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了腦組織DNA提取，提取后發(fā)現(xiàn)患者腦組織中TSC1基因突變。這說(shuō)明這個(gè)基因突變只存在于腦組織，所以之前在血液里是查不出來(lái)的。圖4為血液檢測(cè)結(jié)果，圖5為腦組織檢測(cè)結(jié)果血液中如果有基因突變，那么患者以后生育遺傳給后代的概率大概為50%。如果患者血液中沒(méi)有，僅僅在腦組織中有問(wèn)題，那么遺傳給后代的可能性就很小。為什么說(shuō)很小而不是肯定不遺傳呢？因?yàn)檫z傳不遺傳給后代是需要看精子或者卵子中攜帶不攜帶這個(gè)基因突變的。而血液中如果檢測(cè)到有突變，代表全身細(xì)胞均有基因突變（包括精子或者卵子）。因?yàn)槭芫驯旧戆l(fā)生基因突變會(huì)導(dǎo)致全身所有細(xì)胞基因突變（包括腦組織，生殖細(xì)胞，皮膚，腎等等各個(gè)器官）；但是腦組織中有突變，不代表精子或者卵子中一定沒(méi)有基因突變。受精卵在細(xì)胞分裂過(guò)程中發(fā)生突變，有可能只腦組織和生殖細(xì)胞發(fā)生基因突變，有可能只腦組織發(fā)生基因突變，有的為其它臟器基因突變（如果腦組織中沒(méi)有基因突變就不會(huì)有癲癇），哪個(gè)組織基因突變，哪個(gè)臟器就會(huì)有病變。所以，這例患者如果想知道患者的后代會(huì)不會(huì)被遺傳到，只能做生殖細(xì)胞基因檢測(cè)。但是生殖細(xì)胞檢測(cè)在臨床并不多見(jiàn)。所以在患者生育時(shí)還需要咨詢產(chǎn)前診斷。2020年10月15日5982
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 癲癇發(fā)生在80-95%結(jié)節(jié)性硬化患者，很多患者家屬都比較關(guān)注患者的癲癇發(fā)作。當(dāng)然，癲癇發(fā)作是結(jié)節(jié)性硬化患者最主要的臨床表現(xiàn)，并且癲癇會(huì)導(dǎo)致智力低下，如果患者獨(dú)處還有可能發(fā)生生命危險(xiǎn)。但是，結(jié)節(jié)性硬化它是一個(gè)多系統(tǒng)的疾病，會(huì)涉及到皮膚，腎，肺，心，眼睛，大腦等多個(gè)臟器，如果病灶涉及大腦會(huì)導(dǎo)致癲癇及智力低下，但是如果其它臟器也有病變同樣需要引起關(guān)注。接下來(lái)總結(jié)一下結(jié)節(jié)性硬化各個(gè)臟器的病變情況。色素脫失斑是最常見(jiàn)、最早出現(xiàn)的皮膚病，在正常人群發(fā)生率是4.7%，在結(jié)節(jié)性硬化患者是97%。面部血管纖維瘤是第二常見(jiàn)皮膚異常，大約在3-5歲至青春期出現(xiàn)，70-75%患者出現(xiàn)面部血管纖維瘤。甲周纖維瘤會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)會(huì)發(fā)展，大概會(huì)到50歲停止生長(zhǎng)。60-80%患者出現(xiàn)腎的問(wèn)題，主要為腎血管平滑肌瘤，腎囊腫，腎細(xì)胞癌。腎血管平滑肌瘤(AML）是多發(fā)的，發(fā)生在雙側(cè)腎皮質(zhì)，出現(xiàn)年齡一般在10.5歲，在10-20歲之間數(shù)量和大小可逐漸增長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)比較多但是大多對(duì)身體沒(méi)有什么影響。但有可能會(huì)發(fā)生腹膜后出血。有部分會(huì)發(fā)生終末期腎病。腎血管平滑肌瘤是結(jié)節(jié)性硬化患者最常見(jiàn)的死亡原因。20-50%患者出現(xiàn)良性上皮囊腫，3%患者囊腫和多囊腎一起出現(xiàn)。2-4%的TSC患者發(fā)生腎細(xì)胞癌。室管膜下星形細(xì)胞瘤（SEGA）經(jīng)常在兒童或者青少年期生長(zhǎng)，在20歲之后生長(zhǎng)的不多見(jiàn)。部分患者會(huì)出現(xiàn)腦積水，需要手術(shù)切除，如果檢查出SEGA需要每年復(fù)查。肺部的改變一般為肺淋巴管血管平滑肌瘤(LAM)和多灶小結(jié)節(jié)肺細(xì)胞增生（MMPH），LAM主要在女性中出現(xiàn)，男性很少出現(xiàn)，女性中發(fā)生率為26-49%，發(fā)生率和年齡相關(guān)，每年增長(zhǎng)8%，21歲之前發(fā)生率在27%，40歲以后在81%。MMPH男性和女性都會(huì)出現(xiàn)。18歲檢查肺CT經(jīng)常為陰性，如果陰性可以在30歲掃描一次CT，之后5-10年掃描一次；如果陽(yáng)性則2-3年監(jiān)測(cè)一次肺功能和高分辨率CT，如果不治療會(huì)逐漸出現(xiàn)肺功能下降，和嚴(yán)重的呼吸中止。LAM是患者重要的死亡原因。視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤發(fā)生在50%結(jié)節(jié)性硬化患者，病變很多年都穩(wěn)定，和年齡無(wú)關(guān)。雖然大多數(shù)視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤是靜止的，一般不會(huì)影響視力，但需要每年進(jìn)行檢查。有些患者會(huì)出現(xiàn)視力下降和疼痛。三分之二到四分之三的患者會(huì)出現(xiàn)一個(gè)或者多個(gè)心臟橫紋肌瘤，一般沒(méi)有癥狀，在產(chǎn)前B超可以檢查出。心臟橫紋肌瘤不會(huì)增長(zhǎng)而且會(huì)在幾個(gè)月齡內(nèi)會(huì)縮小。需要定期復(fù)查，如果瘤太大會(huì)導(dǎo)致死亡。對(duì)于有癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)性硬化患者可能在醫(yī)院就診時(shí)醫(yī)生已經(jīng)建議完善腹部B超，心臟彩超，肺部CT，大腦CT，眼底等檢查，可是如果患者TSC基因突變來(lái)自家屬一方，患者家屬仍需要關(guān)注這些檢查，因?yàn)楹苡锌赡懿∽兩婕暗搅似渌K器（包括大腦），只是沒(méi)有表現(xiàn)出癥狀而已。2020年04月05日3879
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馮亞梅主治醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 癲癇中心 患者男，33歲。出生3個(gè)月后出現(xiàn)成簇樣點(diǎn)頭動(dòng)作，當(dāng)時(shí)診斷為“嬰兒痙攣癥”，口服藥物（具體不詳）未再發(fā)后自行停藥。 1986年（7歲）無(wú)明顯原因出現(xiàn)四肢強(qiáng)直抽搐，伴嘴角抽動(dòng)，眼球上翻、意識(shí)喪失等動(dòng)作，就診于新華醫(yī)院行頭顱CT后結(jié)果回示：雙側(cè)腦室旁多發(fā)散在斑點(diǎn)狀鈣化影，右側(cè)明顯，出院診斷為“結(jié)節(jié)性硬化癥”，并予以卡馬西平片（0.1gqn）口服，患者不規(guī)律服藥，此后至今全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作平均每月1-2次，近一個(gè)月口服藥物自行加為（早0.15g 晚0.2g） 患者面部出現(xiàn)丘疹具體時(shí)間不詳，平素體健。智力較同齡人差，初中畢業(yè)，在家跟隨父親修摩托車(chē)，無(wú)藥物食物過(guò)敏史，無(wú)肝炎、肺結(jié)核等傳染病史。 查體;鼻及兩側(cè)對(duì)稱(chēng)分布粟粒至綠豆大圓形丘疹，咖啡色。中心較密集，周邊較散在，呈離心性分布。最上可至額部，最下達(dá)下頜，兩側(cè)可波及眉尖。一般體檢及神經(jīng)科體檢未見(jiàn)明顯異常。骶尾部有鯊魚(yú)皮樣稍隆起于皮膚的肥厚性斑塊，形狀不規(guī)則,邊界較清晰。其余各系統(tǒng)表現(xiàn)：心臟受累：三尖瓣輕度反流，心功能未受明顯影響。肝臟、腎臟受累：存在多發(fā)強(qiáng)回聲占位病變。腦CT檢查：雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下、右側(cè)側(cè)腦室旁室散在數(shù)個(gè)大小不等的結(jié)節(jié)狀鈣化影。腦液腔系統(tǒng)未見(jiàn)明顯擴(kuò)張，中線結(jié)構(gòu)居中。掃描野內(nèi)顱骨骨質(zhì)未見(jiàn)異常。結(jié)節(jié)性硬化概述：又稱(chēng)結(jié)節(jié)性腦硬化、Bourneville病、斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤??；歸類(lèi)于神經(jīng)皮膚綜合征；源于外胚層的器官發(fā)育異常所致；病變累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和眼,也可累及中胚層和內(nèi)胚層器官如心肺、骨、腎和胃腸等；以面部血管纖維瘤、癲癇發(fā)作及智能減退為臨床主要特征；病因：常染色體顯性遺傳病,常見(jiàn)散發(fā)病例；基因定位于9q34或16p13.3,即TSC1和TSC2基因的突變或受精卵中攜帶有TSC的突變。臨床表現(xiàn)：常侵犯多臟器及組織、且任何器官或組織幾乎均可受累,故臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣；以癲癇發(fā)作、面部血管纖維瘤和智力障礙最常見(jiàn)；可僅有三癥之一,亦有完全無(wú)癥狀而病理檢查發(fā)現(xiàn)；最常見(jiàn),常為主要診斷依據(jù)：血管纖維瘤，色素脫失斑：發(fā)生率85%，葉形、卵圓形或不規(guī)則形白斑，軀干及上下肢均可出現(xiàn),在紫外線下更明顯綠色顆粒狀皮斑：發(fā)生率20%，多見(jiàn)于腰及下背部皮膚，局部增厚而粗糙略高出皮膚灰褐色,直徑自幾毫米至5～6cm指(趾)甲下纖維瘤：發(fā)生于青春期，自甲溝長(zhǎng)出，有時(shí)為本病惟一的皮膚損害，可見(jiàn)牛奶咖啡色素斑,皮膚纖維瘤等2020年01月22日2665
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 結(jié)節(jié)性硬化是個(gè)涉及皮膚、腎臟、肺臟、心臟、眼睛、大腦等多個(gè)系統(tǒng)的疾病，雖然涉及多個(gè)系統(tǒng)，但是由于其它臟器的疾病不易發(fā)現(xiàn)，癲癇往往是患者就醫(yī)的主要原因。當(dāng)患者表現(xiàn)為癲癇的時(shí)候，首先應(yīng)做個(gè)長(zhǎng)程腦電圖監(jiān)測(cè)，接下來(lái)應(yīng)藥物治療，藥物治療需要根據(jù)患者的癲癇發(fā)作類(lèi)型而決定，往往需要2-3種藥物或者更多的藥物來(lái)控制癲癇，如果藥物控制良好，則繼續(xù)服用藥物治療。但是由于結(jié)節(jié)性硬化表現(xiàn)的癲癇中大約50%患者是藥物難治性癲癇，所以藥物治療只能控制一部分患者的病情，藥物控制不理想的患者需要手術(shù)治療，手術(shù)治療需要詳細(xì)的術(shù)前評(píng)估，需要準(zhǔn)備的檢查有長(zhǎng)程腦電圖抓發(fā)作監(jiān)測(cè)，3T核磁掃描結(jié)果，PET結(jié)果，詳細(xì)病史包括起病年齡，發(fā)作表現(xiàn)，藥物控制情況等等。術(shù)前評(píng)估決定患者是否可以手術(shù)以及哪種手術(shù)？如果病灶明確，可以直接切除病灶；如果不明確，需要植入電極進(jìn)一步確定病灶，然后再切除病灶。手術(shù)治療結(jié)節(jié)性硬化的成功率為80%左右。另外需要注意的是，患者在診斷結(jié)節(jié)性硬化后需要做基因檢測(cè)以明確自己的基因突變類(lèi)型，以及家庭中其它成員是否有基因突變。因?yàn)殡m然他們沒(méi)有表現(xiàn)出癲癇，不代表就沒(méi)有結(jié)節(jié)性硬化，可能會(huì)有其它系統(tǒng)的改變，只是沒(méi)有癥狀一直沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。如果存在基因突變，代表這個(gè)基因突變會(huì)遺傳給下一代，遺傳概率為50%，另外需要完善和患者一樣的檢查，比如：腹部B超，肺部高分辨CT，眼底檢查（圖1為視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤），皮膚檢查（圖2A為面部血管纖維瘤，B為指甲纖維瘤，C為白斑，D為鯊魚(yú)皮斑），核磁檢查，如果存在異常則需要服藥治療。結(jié)節(jié)性硬化患者的這些臟器的改變是會(huì)進(jìn)一步進(jìn)展的，需要3-5年定期復(fù)查這些檢查。2019年12月21日2857
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 結(jié)節(jié)性硬化是由TSC1和TSC2基因突變導(dǎo)致的，50-60%患者是TSC2基因突變，20-30%是TSC1基因突變，10%未見(jiàn)基因突變，也就是說(shuō)大部分患者都有基因突變，并且會(huì)遺傳給下一代。有基因突變的患者中有60%-70%是新生突變，也就是說(shuō)大部分患者只是自己發(fā)生了基因突變，不是由父母遺傳來(lái)的，父母往往都沒(méi)有攜帶基因突變。TSC1基因是位于9號(hào)染色體，TSC2基因位于16號(hào)染色體，也就是說(shuō)兩者在人體內(nèi)染色體的位置不同。位置的不同可能導(dǎo)致了不同基因突變的患者臨床表現(xiàn)和各個(gè)臟器的病變程度不同。TSC2和TSC1基因突變患者的區(qū)別在哪里呢？首先是大腦結(jié)節(jié)數(shù)量的不同，TSC2型比TSC1型的結(jié)節(jié)數(shù)量更多，像下圖這個(gè)圖片，TSC2型雙側(cè)大腦半球彌漫性的結(jié)節(jié)病灶，結(jié)節(jié)體積比較大，TSC1型的結(jié)節(jié)就比較少，體積比較小。圖1為T(mén)SC1型核磁表現(xiàn)，圖2為T(mén)SC2型核磁表現(xiàn)，高信號(hào)為結(jié)節(jié)。TSC2型比TSC1型的各個(gè)器官比如大腦、腎臟，肺，心臟，眼，皮膚病變都較重，智力也更差一些。腦電圖方面， TSC2型比TSC1型的腦電圖發(fā)作起始區(qū)域更局灶，也就是說(shuō)雖然TSC2型的結(jié)節(jié)更大更多但是往往發(fā)作起始腦電圖是一個(gè)區(qū)域或者某個(gè)結(jié)節(jié)起始，更好找到致癇結(jié)節(jié)。TSC1雖然結(jié)節(jié)少，體積小，但是腦電圖發(fā)作起始比較彌漫一些，就是腦電圖起始更廣一些涉及多個(gè)腦區(qū)，這是對(duì)多個(gè)患者統(tǒng)計(jì)的一個(gè)結(jié)果，但是針對(duì)個(gè)體這也不是絕對(duì)的，如果需要手術(shù)評(píng)估是要具體評(píng)估的。另外，很多家屬都比較關(guān)心基因突變類(lèi)型，因?yàn)樵诨驁?bào)告里經(jīng)常會(huì)有“錯(cuò)義突變，無(wú)義突變，移碼突變，剪切突變，大片段缺失或者外顯子缺失”這樣的描述，目前的認(rèn)識(shí)是錯(cuò)義突變的患者往往臨床表現(xiàn)相對(duì)較輕，而無(wú)義突變臨床表現(xiàn)較重，大片段缺失臨床表現(xiàn)更重。2019年12月20日3695
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 結(jié)節(jié)性硬化，它是一個(gè)常染色體顯性遺傳的疾病。 也就是說(shuō)，不管你生的是男孩兒還是女孩兒。 他遺傳給后代的概率都是50%。 呃，那如果患者是節(jié)約硬化的呢。 我們就一定要做一個(gè)基因檢測(cè)。 檢測(cè)基因呢，主要有三個(gè)目的，第一個(gè)當(dāng)然是明確患者的診斷。 第二個(gè)就是因?yàn)楝F(xiàn)在很多。 而他真的放開(kāi)以后很多家屬考慮。 生二胎，那如果投胎他是潔陰化的話，我們建議父母也一定要檢測(cè)基因，這樣我們就可以對(duì)患者做一個(gè)患者的家屬做一個(gè)產(chǎn)前診斷。 呃，患者的媽媽?zhuān)谏サ臅r(shí)候就可以做一個(gè)羊水穿刺。 然后就可以避免再生一個(gè)結(jié)業(yè)硬化的患者。 第三個(gè)呢，就是患者以后也要生孩子。 對(duì)他的后代也要做一個(gè)產(chǎn)前診斷。 這樣就可以避免遺傳下去。2019年11月12日1458
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鄧艷春主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-陜西 神經(jīng)內(nèi)科 結(jié)節(jié)性硬化的精準(zhǔn)診療和管理西京醫(yī)院 王萱 鄧艷春結(jié)節(jié)性硬化是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，可導(dǎo)致身體多部位中正常組織的過(guò)度生長(zhǎng)形成非癌(良性)腫瘤。結(jié)節(jié)性硬化患者的癥狀和體征大不相同，常在嬰兒期或兒童期被發(fā)現(xiàn)，但有些結(jié)節(jié)性硬化癥患者的體征和癥狀非常輕微，直到成年后才被診斷出來(lái)。雖然目前結(jié)節(jié)性硬化癥沒(méi)有治愈的方法，其病程或嚴(yán)重程度也無(wú)法預(yù)測(cè)，但藥物治療可以控制癥狀。1、癥狀結(jié)節(jié)性硬化的癥狀是由身體某些部位的非癌性增生(良性腫瘤)引起的，最常見(jiàn)的部位是大腦、眼睛、腎臟、心臟、肺和皮膚，根據(jù)組織增生的大小和位置，癥狀體征大不相同。雖然結(jié)節(jié)性硬化的體征和癥狀因人而異，但它們包括:（1）皮膚異常。大多數(shù)結(jié)節(jié)性硬化患者的皮膚呈淺色，或在指甲下或周?chē)霈F(xiàn)小塊、無(wú)害、光滑的增厚或微紅腫塊。兒童時(shí)期面部就開(kāi)始出現(xiàn)粉刺樣的增生也很常見(jiàn)。（2）癲癇發(fā)作。癲癇可以是結(jié)節(jié)性硬化的首發(fā)癥狀。在嬰幼兒中，一種表現(xiàn)為頭部和腿部的反復(fù)痙攣被稱(chēng)為嬰兒痙攣的癲癇發(fā)作最為常見(jiàn)。（3）認(rèn)知障礙。結(jié)節(jié)性硬化患者可有發(fā)育遲緩，有時(shí)伴有智力障礙或?qū)W習(xí)障礙，也可以發(fā)生精神健康障礙，如自閉癥或注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)。（4）行為問(wèn)題。常見(jiàn)的行為問(wèn)題包括多動(dòng)、自殘或攻擊傾向及情緒調(diào)整問(wèn)題。（5）腎臟問(wèn)題。大多數(shù)結(jié)節(jié)性硬化患者的腎臟會(huì)出現(xiàn)非癌性增生。（6）心臟的問(wèn)題。若存在心臟組織的非癌性增生，通常在出生時(shí)癌性增生組織體積是最大的，隨著孩子年齡的增長(zhǎng)而萎縮。（7）肺的問(wèn)題。肺部的非癌性組織增生可能會(huì)引起咳嗽或呼吸短促，尤其在體育活動(dòng)或鍛煉時(shí)，女性比男性更常見(jiàn)。（8）眼部異常。在眼睛后部(視網(wǎng)膜)的感光組織上，非癌性增生表現(xiàn)為白色斑塊。這些非癌性增生可以不影響視力。2、何時(shí)需要看醫(yī)生？結(jié)節(jié)性硬化的體征和癥狀可在出生時(shí)被發(fā)現(xiàn)，或者在兒童期疾病最初的跡象和癥狀才被發(fā)現(xiàn)，若注意到上述結(jié)節(jié)性硬化的任何跡象或癥狀，就應(yīng)及時(shí)就診。3、病因及危險(xiǎn)因素以下兩種情況均可導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化的發(fā)生：（1）細(xì)胞分裂錯(cuò)誤。大約三分之二的結(jié)節(jié)性硬化癥患者的TSC1或TSC2基因(與結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的基因)發(fā)生了新的突變，而且沒(méi)有結(jié)節(jié)性硬化癥的家族史。（2）遺傳問(wèn)題。大約三分之一的結(jié)節(jié)性硬化癥患者從父母那里繼承了TSC1或TSC2基因的改變。如果父母一方有結(jié)節(jié)性硬化，則有高達(dá)50%的機(jī)會(huì)把這種疾病遺給孩子。4、診斷根據(jù)患者的癥狀和體征不同，結(jié)節(jié)性硬化患者可能在神經(jīng)內(nèi)科、心內(nèi)科、眼科、皮膚科或腎內(nèi)科就診，并做以下檢查以幫助診斷。（1）評(píng)估癲癇發(fā)作腦電圖可以記錄大腦的電活動(dòng)情況，通過(guò)腦電圖監(jiān)測(cè)評(píng)估癲癇發(fā)作。（2）頭顱、肺部、腎臟評(píng)估ü 核磁共振（MRI）：可用于評(píng)估顱內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞非正常增生。ü CT：可用于評(píng)估顱內(nèi)/肺部組織非癌性增生。ü 超聲：多用于評(píng)估腎臟組織非癌性增生。（3）心臟評(píng)估ü 心臟彩超：使用聲波產(chǎn)生心臟的圖像。ü 心電圖：記錄心臟電活動(dòng)。（4）眼部檢查重點(diǎn)對(duì)視網(wǎng)膜進(jìn)行檢查。（5）發(fā)育與精神行為的評(píng)估由精神病學(xué)專(zhuān)科醫(yī)生、心理醫(yī)生評(píng)估患者發(fā)育、智力障礙程度及存在的行為問(wèn)題。（6） 基因檢測(cè)基因檢測(cè)是精確診斷結(jié)節(jié)性硬化的重要檢查，患者只需通過(guò)抽血即可完成。如果患兒在沒(méi)有家族病史的情況下被診斷為結(jié)節(jié)性硬化，父母雙方也可以考慮進(jìn)行基因檢測(cè)篩查結(jié)節(jié)性硬化。結(jié)節(jié)性硬化患者在生育年齡之前可以進(jìn)行基因咨詢。5、治療雖然目前結(jié)節(jié)性硬化沒(méi)有治愈的方法，但通過(guò)治療仍可以控制特定的癥狀。例如：（1）藥物治療。雷帕霉素是治療結(jié)節(jié)性硬化最重要的藥物，可以用來(lái)治療某些無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除的腦部和腎臟腫瘤?？拱d癇藥物可以用來(lái)控制癲癇發(fā)作。氨己烯酸及其他抗癲癇藥也可用于治療結(jié)節(jié)性硬化相關(guān)性癲癇的治療。難治性癲癇患者還可以選擇微創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控療法，例如迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）或腦深部電刺激（DBS）。（2）手術(shù)。如果組織的異常增生影響到特定器官(如腎臟或心臟)的功能，可以通過(guò)手術(shù)切除這種生長(zhǎng)。（3）其他治療。早期干預(yù)幫助有發(fā)育遲緩和行為問(wèn)題的兒童適應(yīng)課堂和社會(huì)生活；與心理醫(yī)生交談幫助孩子接受并適應(yīng)這種疾病。2019年01月31日4890
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姜濤主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 小兒神經(jīng)外科 一直有結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）患兒家屬咨詢我，究竟是否可以常規(guī)打疫苗，疫苗注射是否會(huì)增加TSC癲癇的患病概率，尤其是百白破疫苗和麻疹疫苗？我一直以來(lái)對(duì)于疫苗均是正面的態(tài)度，我建議患兒盡可能的注射疫苗，注射疫苗并不會(huì)增加TSC患兒發(fā)生癲癇的概率，但是也有些患兒家屬對(duì)此表示疑惑。由于我只是一個(gè)腦外科醫(yī)生，所以一直拖到這幾天有了時(shí)間才開(kāi)始檢索一下文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)301醫(yī)院鄒麗萍教授團(tuán)隊(duì)近兩年已經(jīng)發(fā)表了幾篇類(lèi)似的文章和資料1-3，在此我非常感謝，下面所說(shuō)的內(nèi)容也主要來(lái)自于鄒麗萍教授團(tuán)隊(duì)的文章和國(guó)外的幾篇文章。我們?cè)贕OOGLE SCHOLAR上檢索的疫苗關(guān)鍵詞是百白破（DTP，diphtheria/tetanus/pertussis）diphtheria/tetanus/pertussis， 麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗(MMR，measles/mumps/rubella vaccines)，熱性驚厥（infantile spasms）等，大家也可以自己在google 和pubmed上面檢索，文中提到的研究結(jié)果也時(shí)在國(guó)際上最為著名的雜志上面的發(fā)表文章。1.國(guó)外大宗病例的流行病學(xué)調(diào)查顯示，疫苗接種不會(huì)增加癲癇、腦病、孤獨(dú)癥等發(fā)生概率，也不會(huì)加重這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病情。2015年Lateef等4指出，絕大多數(shù)注射疫苗后發(fā)生的癲癇，其實(shí)患兒本身就已經(jīng)存在有一些病理性改變，因此導(dǎo)致了癲癇提前發(fā)作。Barlow等5的研究發(fā)現(xiàn)接種diphtheria/tetanus/pertussis引起的熱性驚厥發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)僅在疫苗接種的當(dāng)天增加，接種measles/mumps/rubella vaccines則在疫苗接種后8-14天熱性驚厥發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加，但是這些風(fēng)險(xiǎn)與長(zhǎng)期副作用無(wú)關(guān)。2.在2016年Curatolo等6給出的建議中，認(rèn)為考慮到雷帕霉素（rapamycin）和依維莫司（everolimus）可能的免疫抑制作用，認(rèn)為盡量避免服用藥物的TSC患兒注射活疫苗，也要減少和注射過(guò)或疫苗的人接觸，如果非要注射的話，建議在接種疫苗之前和之后各停用雷帕霉素或者依維莫司兩周的時(shí)間。同時(shí)認(rèn)為如果有可能的話，建議先接種疫苗，其后給予雷帕霉素治療。附圖如下。我平時(shí)給患兒的建議，都是建議患兒應(yīng)用活疫苗之前暫且停用10天左右，然后觀察10天左右，較國(guó)外的時(shí)間要短一些，但是我也沒(méi)有做過(guò)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，所以我的建議不一定準(zhǔn)確。3.百白破疫苗和麻疹等疫苗是癲癇潛在的觸發(fā)因素，不是根本原因，不會(huì)影響其治療效果。這句話可以這么理解，注射疫苗只是誘發(fā)了那些本來(lái)就要發(fā)生癲癇的患者，導(dǎo)致癲癇提前到來(lái)，不用疫苗這些患兒也可能會(huì)發(fā)生癲癇，另外就是即使發(fā)生了癲癇，也不會(huì)改變這些患兒的治療效果。具體誘發(fā)原因可能是因?yàn)轶w溫升高導(dǎo)致癲癇發(fā)生，或者是由于注射疫苗導(dǎo)致體內(nèi)的抗體濃度改變，導(dǎo)致一部分患兒癲癇的提前發(fā)生。例如Sun等7調(diào)查了丹麥2003-2008年出生的378 834例兒童，文章結(jié)果在2012年在JAMA雜志上發(fā)表，注射疫苗后3-15個(gè)月內(nèi)發(fā)生熱性驚厥的概率輕度升高，但是繼續(xù)隨訪到7年的時(shí)間，總的發(fā)生概率是一樣的。還有很多其他的流行病學(xué)研究也提示了類(lèi)似的結(jié)果8。4.對(duì)于絕大部分患兒，如果不注射疫苗，發(fā)生長(zhǎng)期危險(xiǎn)的概率會(huì)更大，所以我們建議有條件的患兒及時(shí)注射疫苗。Pruna等1,9在2013發(fā)表的意大利指南中指出: （1）疫苗不會(huì)造成無(wú)熱驚厥或癲癇；（２）沒(méi)有證據(jù)表明疫苗與某種癲癇綜合征相關(guān)；（３）在已經(jīng)出現(xiàn)特發(fā)性或癥狀性癲癇的患兒中，疫苗相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增加; 截屏如下：5.本文是科普文章，作者為神經(jīng)外科醫(yī)生，并非疫苗注射領(lǐng)域研究學(xué)者，本文可能會(huì)有錯(cuò)誤，請(qǐng)大家仔細(xì)甄別，咨詢專(zhuān)業(yè)人士，而且文章中的觀點(diǎn)也僅代表了目前國(guó)際上的主流觀點(diǎn)，作者不承擔(dān)任何法律責(zé)任。具體每一種疫苗如何注射或者是否應(yīng)該注射，大家可以與兒科醫(yī)生討論或者自己決定。另外需要注意的是，歐美國(guó)家應(yīng)用的疫苗可能和中國(guó)大陸應(yīng)用的疫苗不相同，具體區(qū)別本文沒(méi)有涉及。大家有什么問(wèn)題，可以留言。參考文獻(xiàn)1.張夢(mèng)娜,鄒麗萍.兒童癲癇與接種常規(guī)疫苗異常反應(yīng)研究進(jìn)展.中華實(shí)用兒科臨床雜志.2017;32(8):634-636.2.張夢(mèng)娜,鄒麗萍,高陽(yáng),郭淑芳,李慧.嬰兒痙攣癥和百白破疫苗接種的相關(guān)性研究.北京醫(yī)學(xué).2016;38(8):805-807.3.高陽(yáng),鄒麗萍,張夢(mèng)娜,et al.結(jié)節(jié)性硬化癥兒童免疫規(guī)劃疫苗接種率及安全性的調(diào)查研究.中華兒科雜志.2017;55(001):42-45.4.Lateef TM,Johann-Liang R,Kaulas H,et al.Seizures,encephalopathy,and vaccines:experience in the national vaccine injury compensation program.The Journal of pediatrics.2015;166(3):576-581.5.Barlow WE,Davis RL,Glasser JW,et al.The risk of seizures after receipt of whole-cell pertussis or measles,mumps,and rubella vaccine.New England Journal of Medicine.2001;345(9):656-661.6.Curatolo P,Bjrnvold M,Dill PE,et al.The role of mTOR inhibitors in the treatment of patients with tuberous sclerosis complex:evidence-based and expert opinions.Drugs.2016;76(5):551-565.7.Sun Y,Christensen J,Hviid A,et al.Risk of febrile seizures and epilepsy after vaccination with diphtheria,tetanus,acellular pertussis,inactivated poliovirus,and Haemophilus influenzae type B.Jama.2012;307(8):823-831.8.Vestergaard M,Hviid A,Madsen KM,et al.MMR vaccination and febrile seizures:evaluation of susceptible subgroups and long-term prognosis.Jama.2004;292(3):351-357.9.Pruna D,Balestri P,Zamponi N,et al.Epilepsy and vaccinations:Italian guidelines.Epilepsia.2013;54(s7):13-22.2017年10月05日4143
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林久鑾副主任醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 結(jié)節(jié)性硬化是一種常染色體顯性遺傳疾病，表現(xiàn)為多個(gè)臟器或者組織結(jié)節(jié)樣或者瘤樣改變，累及腦部、皮膚、心、肝、腎、肺等。 結(jié)節(jié)性硬化雖然累及這么多臟器，但在一定程度內(nèi)，可以不出現(xiàn)癥狀。有些患者如果沒(méi)有出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可以沒(méi)有任何癥狀。有些孩子出現(xiàn)癲癇了，經(jīng)過(guò)檢查，發(fā)現(xiàn)是結(jié)節(jié)性硬化引起的，再去查父母或者兄弟姐妹，有可能發(fā)現(xiàn)父母或者兄弟姐妹也有結(jié)節(jié)性硬化，但是他們沒(méi)有癲癇發(fā)作，所以長(zhǎng)期都沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)。 一個(gè)癲癇病人，如果他的皮膚如有以下改變的話，那么就高度懷疑有結(jié)節(jié)性硬化。這就是我們所說(shuō)的結(jié)節(jié)性硬化特殊的皮膚改變，這些明顯的肉眼可見(jiàn)的皮膚改變對(duì)我們?cè)\斷結(jié)節(jié)性硬化幫助很大，給醫(yī)生的診斷帶來(lái)一個(gè)非常有價(jià)值的線索。 比較明顯的就是口鼻三角區(qū)皮脂腺瘤，對(duì)稱(chēng)蝶形分布，呈淡紅色或紅褐色，為針尖至蠶豆大小的堅(jiān)硬蠟樣丘疹。這個(gè)改變，很多病人家屬可能沒(méi)當(dāng)回事，大部份把這個(gè)當(dāng)作皮脂腺瘤，其實(shí)是面部的一種血管纖維瘤。這是面部的顯而易見(jiàn)的皮膚改變。有了這個(gè)線索后我們可以繼續(xù)查看患者身上有沒(méi)有白斑，或者叫色素脫失斑，大概有綠豆或者黃豆大小，前胸后背四肢出來(lái)都可以出現(xiàn)。 還有的患者有腰骶部鯊魚(yú)皮斑、甲床下纖維瘤、皮膚咖啡牛奶斑和皮膚纖維瘤表現(xiàn)。 那么一個(gè)癇患者，出現(xiàn)這些皮膚改變的時(shí)候，我們就高度懷疑有結(jié)節(jié)性硬化?？梢栽僮鲆韵聶z查進(jìn)一步驗(yàn)證確診。 比如頭部CT檢查可以發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)有鈣化，腦室旁的鈣化或者皮質(zhì)下的鈣化；頭顱MRI可以見(jiàn)到多個(gè)結(jié)節(jié)樣的皮層發(fā)育異常；有些可以表現(xiàn)為腫瘤樣的占位病變即室管膜衣下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。這些腦部的病變也就是患者出現(xiàn)癲癇的病因。到此我們就找到了患者癲癇的病因，同時(shí)基本上可以給出結(jié)節(jié)性硬化繼發(fā)癲癇的診斷。 我們可以繼續(xù)關(guān)注患者的心、肝、腎及肺部的病變，通過(guò)心臟及腹部的B超進(jìn)一步明確是否有這些臟器的病變。結(jié)合病史、家族史及以上特征性的皮膚及多臟器病變的特點(diǎn)，就可以得出結(jié)節(jié)性硬化的診斷。如果有條件的話，進(jìn)行一下基因檢查，可以進(jìn)一步明確患者結(jié)節(jié)性硬化基因突變的類(lèi)型。 本文系林久鑾醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2017年05月08日5148
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