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黃顏副主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)科 一、神經(jīng)系統(tǒng)損害的病理基礎(chǔ)： 大腦皮層和室管膜下結(jié)節(jié)見于90%患者。在胚胎發(fā)生時(shí)形成。結(jié)節(jié)中最常見的異常細(xì)胞是大的發(fā)育不良的神經(jīng)元細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞，異常的星形細(xì)胞。通常認(rèn)為皮層結(jié)節(jié)是產(chǎn)生癲癇和智能障礙主要原因，手術(shù)切除結(jié)節(jié)，病人的癲癇發(fā)作可明顯減少。在皮層中有更廣泛的散在的異常的細(xì)胞，是MRI無法發(fā)現(xiàn)的。這種非結(jié)節(jié)性的異常也可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作。室管膜下的結(jié)節(jié)通常是無癥狀的，其中5 ~ 15%可能會(huì)發(fā)展為巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，可能會(huì)導(dǎo)致進(jìn)展性腦積水，甚至死亡。 二、臨床表現(xiàn)：1. 癲癇見于60-90%的患者。癲癇通常在患者出生1年內(nèi)開始出現(xiàn)。在嬰兒期，癲癇發(fā)作常表現(xiàn)為部分性發(fā)作和成串的痙攣發(fā)作。出生3~4個(gè)月可出現(xiàn)單側(cè)的強(qiáng)直或陣攣現(xiàn)象，在出現(xiàn)嬰兒痙攣前常被忽略?？梢姀?qiáng)直性眼偏轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)頭、肢體不對稱受累。部分性發(fā)作可以先于嬰兒痙攣、與痙攣同時(shí)出現(xiàn)或發(fā)展為嬰兒痙攣。在TSC嬰兒痙攣為局灶性起源經(jīng)VEEG證實(shí)：局灶放電誘發(fā)的嬰兒痙攣，PET發(fā)現(xiàn)局灶性皮層的代謝減低。部分皮層切除后可見癲癇發(fā)作終止。頭CT可見鈣化的皮層的結(jié)節(jié)。幾乎所有嬰兒痙攣的患者以后都會(huì)出現(xiàn)其他類型的癲癇發(fā)作。50% 以上為多種類型發(fā)作。EEG可見多灶異常伴雙側(cè)同步的棘慢波綜合，類似于L-G綜合征。 早期癲癇發(fā)作是智能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一旦出現(xiàn)癲癇應(yīng)該立即充分治療，控制癲癇發(fā)作以阻止癲癇性腦病的進(jìn)展和智能的減退。氨己烯酸（VGB） 是治療TSC相關(guān)的嬰兒痙攣的一線用藥。VGB是GABA轉(zhuǎn)氨酶的的抑制劑，有效率達(dá)95%。 然而，在嬰兒痙攣經(jīng)過一段時(shí)間的緩解后，在兒童期，仍會(huì)出現(xiàn)其他類型的癲癇發(fā)作。12%成人TSC患者會(huì)出現(xiàn)新發(fā)癲癇。單藥治療失敗后需要聯(lián)合用藥?？蛇x用具有多種作用機(jī)制的托吡酯?？梢月?lián)合應(yīng)用提高GABA能抑制作用的左乙拉西坦或丙戊酸鈉和拉莫三嗪。應(yīng)注意獲益與藥物副作用之間的平衡。治療進(jìn)展：最近研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素為mTOR抑制劑，臨床研究表明口服雷帕霉素可以抑制與TSC相關(guān)的星形細(xì)胞瘤的進(jìn)展。 TSC動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示, mTOR 抑制劑能夠阻止癲癇的進(jìn)展，并能顯著改善 認(rèn)知功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示雷帕霉素及其衍生物可能對改善皮膚損傷、淋巴管平滑肌增多癥、腎血管脂肪瘤等多種TSC的臨床癥狀有所幫助。目前正在通過臨床前期和臨床期實(shí)驗(yàn)來評估其對TSC的治療效果。2. 智能障礙非常常見，大約30%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重智障，剩下70%從輕中度智能障礙到智能正常。大約50%患者IQ＞80分?？赡芘c顳葉結(jié)節(jié)有關(guān)。孤獨(dú)癥可見于25%的患者。注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）見于50%患者。成人TSC患者中，55% ~ 59%患有焦慮和抑郁。3. 發(fā)育和學(xué)習(xí)障礙包括發(fā)育遲滯 (40-60%)，學(xué)習(xí)困難 (40-60%)，常見于患有嬰兒痙攣和癲癇的患者。2012年11月18日
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王春南主任醫(yī)師 沈陽市兒童醫(yī)院 神經(jīng)康復(fù)科 結(jié)節(jié)性硬化癥是一種常染色體顯性遺傳疾病?；疾÷蚀蠹s在1/9000-1/6000之間，男女比例約為1.44:1.與兩個(gè)基因相關(guān)。一個(gè)基因定位在9號染色體上，另一個(gè)基因定位于16p13.3。典型表現(xiàn)為皮層結(jié)節(jié)、室管膜下小結(jié)節(jié)及髓鞘病變。 臨床表現(xiàn)多種多樣，其主要表現(xiàn)為：智力低下、驚厥、皮膚改變及不同部位的腫瘤。1.皮膚表現(xiàn) 典型皮膚改變包括色素脫失斑、面部血管纖維瘤、指趾甲纖維瘤及鯊魚皮樣斑?？梢娪谲|干及四肢，分布不對稱，面部很少見到。2.面部血管纖維瘤 由血管及結(jié)締組織所組成，顏色呈紅褐色或與皮膚四肢色澤一致，隆起于皮膚。指趾甲纖維瘤，在指趾甲周圍或指甲下面，像一小塊肉狀的小結(jié)節(jié)，大約15%-20%病人有此表現(xiàn)。部分病人在兩次軀干或背腰骶皮膚科見到板塊狀的錯(cuò)構(gòu)瘤，稱為鯊魚皮樣斑。3.眼部變化 50%病人在視網(wǎng)膜科發(fā)現(xiàn)腫瘤，視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤是本病重要的體征之一。4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 最常見的癥狀是癲癇、智力低下、有時(shí)偶可見到偏癱或其他限局性神經(jīng)癥狀異常。80%-90%患兒有癲癇，嬰兒期常表現(xiàn)為嬰兒痙攣癥。2012年04月01日3937
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賴梅生副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)外科 Bourneville-Pringle病又稱結(jié)節(jié)性硬化癥，主要表現(xiàn)顏面部皮脂腺瘤、癲癇、智力不足及眼部視網(wǎng)膜等處的病變。亦可有顱骨鈣化，或合并心、腎、骨等部位的腫瘤。為常染色體顯性遺傳病。 皮膚損害的特征性癥狀是口鼻三角區(qū)對稱蝶性分布皮脂腺瘤，通常在2～5歲時(shí)發(fā)現(xiàn)，分布于雙頰及下頜部前額、眼瞼鼻部的對稱散發(fā)淡紅色或紅褐色堅(jiān)硬蠟狀丘疹，按之可褪色，大小可由針尖至蠶豆大。隨年齡增長丘疹逐漸增大，青春期后可融合成片，可發(fā)生在前額，很少累及上唇。85%的患者出生后就有3個(gè)以上1mm長樹葉形色素脫失斑，沿軀干四肢分布。約20%的患者10歲后可見腰骶區(qū)灰褐色粗糙的鯊魚皮斑，略高于皮膚，為結(jié)締增生所致；也可見牛奶咖啡、甲床下纖維瘤和神經(jīng)纖維瘤等。2012年01月15日3847
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張超副主任醫(yī)師 新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 結(jié)節(jié)性硬化綜合征概述：結(jié)節(jié)性硬化綜合征即結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis) 又稱Bourneville 綜合征、Pringle 綜合征、Bourneville-Pringle 母斑病、面部對稱性血管擴(kuò)張性纖維瘤母斑(naevus fibromatous angiectodes symmetricusfaciei)等，是神經(jīng)皮膚綜合征的一個(gè)型。臨床以兒童期對稱性面部丘疹、癲癇樣發(fā)作、智能障礙、神經(jīng)系和視網(wǎng)膜異常等為特征。結(jié)節(jié)性硬化綜合征癥狀體征：本病征為一多系統(tǒng)受損的疾病，臨床表現(xiàn)有以下幾方面：1.皮膚癥狀 幼兒期以面部皮脂腺瘤為常見，少數(shù)出生時(shí)即出現(xiàn)，呈對稱性蝶形分布于鼻翼兩側(cè)及面額、兩頰、眼瞼等處。外形似小球狀，從針頭大小至豌豆大小，橙紅色的丘疹或小結(jié)節(jié)觸之較硬，富有血管和脂質(zhì)，壓之退色。部分可見甲周纖維瘤、顆粒狀斑、鯊皮斑或白斑、牛奶咖啡斑，分布于手臂、下肢及軀干。 2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 90%以上患兒有癲癇樣發(fā)作或嬰兒痙攣癥發(fā)作，常為首發(fā)癥狀，常于嬰兒期至3 歲內(nèi)發(fā)生。60%～70%病例有智能障礙，理解力與記憶力減退，呈進(jìn)行性加重，嚴(yán)重者成為癡呆。部分病例可因腦室內(nèi)結(jié)節(jié)引起梗阻性腦積水，或顱內(nèi)腫瘤、血管畸形而導(dǎo)致的顱內(nèi)高壓癥及相應(yīng)體征。 3.其他異常 視網(wǎng)膜灰色或黃白色斑狀，視野出現(xiàn)盲點(diǎn)，視網(wǎng)膜晶體瘤，眼底有桑葚樣腫物，有折光；腎囊腫和泌尿系畸形、腎臟混合腫瘤——錯(cuò)構(gòu)瘤；心臟橫紋肌瘤、胃腸系統(tǒng)良性腫瘤等。 結(jié)節(jié)性硬化綜合征診斷檢查：診斷：因皮脂腺瘤早期不常見到，故在嬰兒有驚厥發(fā)作伴有皮膚白斑者應(yīng)疑及本病。若小兒有驚厥、智力低下、皮脂腺瘤或伴有其他臟器改變的典型癥狀時(shí)，診斷容易。此時(shí)應(yīng)行顱骨拍片、氣腦造影、CT 檢查、腦電圖檢查等。 根據(jù)Pampiglioneg 診斷標(biāo)準(zhǔn)，凡符合以下指標(biāo)3 項(xiàng)及3 項(xiàng)以上者即可診斷。 1.癲癇(各型癲癇，包括嬰兒痙攣癥)。 2.進(jìn)行性智能衰退。 3.面部對稱性皮脂腺瘤。 4.皮膚低色素或無色素區(qū)改變。 5.有視網(wǎng)膜瘤、心臟橫紋肌瘤、鯊皮斑、甲周纖維瘤等。 6.X 線征 腦室周圍鈣斑、室壁內(nèi)小結(jié)節(jié)突出及腦萎縮等。 實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)檢查正常，腦脊液檢查正常。 其他輔助檢查：做B 超、造影、X 線、CT 等檢查，可在眼、腎臟、心臟、肝脾、肺部及腦發(fā)現(xiàn)良性腫瘤，顱骨拍片可見有散在的、不規(guī)則的如棉花團(tuán)樣的鈣化點(diǎn)。氣腦造影可顯示腦室輕度擴(kuò)張或有凸出的結(jié)節(jié)。CT 檢查可早期發(fā)現(xiàn)密度增高影。腦電圖檢查可見異常腦波，有彌漫性不規(guī)則棘慢波，或有時(shí)有局灶性改變。年齡愈大上述改變愈明顯。 結(jié)節(jié)性硬化綜合征治療方案： 本病征尚無特殊治療方法。有嬰兒痙攣或癲癇發(fā)作者按嬰兒痙攣癥和抗癲癇治療。有腦腫瘤和顱內(nèi)高壓時(shí)可行外科手術(shù)切除或分流術(shù)。 結(jié)節(jié)性硬化綜合征預(yù)防及預(yù)后：預(yù)后：發(fā)病年齡愈小預(yù)后愈差。死亡原因多為腦部病變所致，心臟橫紋肌瘤是重要死因之一。存活至成年者不多，因存活期不長，受胎能力低下，患病家系有自然消之趨向。預(yù)防：病因仍不清楚，參照先天性疾病的預(yù)防方法。預(yù)防措施應(yīng)從孕前貫穿至產(chǎn)前： 婚前體檢在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項(xiàng)目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個(gè)人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作。 孕婦盡可能避免危害因素，包括遠(yuǎn)離煙霧、酒精、藥物、輻射、農(nóng)藥、噪音、揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進(jìn)行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時(shí)還要進(jìn)行染色體檢查。 一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否要終止妊娠；胎兒在宮內(nèi)的安危；出生后是否存在后遺癥，是否可治療，預(yù)后如何等等。采取切實(shí)可行的診治措施。所用產(chǎn)前診斷技術(shù)有：①羊水細(xì)胞培養(yǎng)及有關(guān)生化檢查(羊膜穿刺時(shí)間以妊娠16～20 周為宜)；②孕婦血及羊水甲胎蛋白測定；③超聲波顯像(妊娠4 個(gè)月左右即可應(yīng)用)；④X 線檢查(妊娠5 個(gè)月后)，對診斷胎兒骨骼畸形有利；⑤絨毛細(xì)胞的性染色質(zhì)測定(受孕40～70 天時(shí))，預(yù)測胎兒性別，以幫助對X 連鎖遺傳病的診斷；⑥應(yīng)用基因連鎖分析；⑦胎兒鏡檢查。通過以上技術(shù)的應(yīng)用，防止患有嚴(yán)重遺傳病和先天性畸形胎兒的出生。2011年02月20日6379
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侯梅主任醫(yī)師 青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 康復(fù)科 結(jié)節(jié)性硬化癥（Tuberous Sclerosis，TSC）1880年由Bourneville首先描述，1908年Vogt提出了“難治性癲癇、智力低下、皮脂腺瘤”三聯(lián)征，并成為本病的臨床標(biāo)志。結(jié)節(jié)性硬化癥屬于常染色體顯性遺傳，有高度自然突變率。已經(jīng)確定責(zé)任基因位點(diǎn)有2個(gè)：1個(gè)位于染色體9q34（也叫做TSC1），另一個(gè)位于16p13（TSC2）。TSC1基因和TSC2基因突變引起相應(yīng)的蛋白產(chǎn)物Hamartin和tuberin不足，影響發(fā)育早期個(gè)體的細(xì)胞分化、增殖、遷移，引起結(jié)節(jié)性硬化患者的腦、腎、心臟、肺、其他器官錯(cuò)構(gòu)瘤樣損傷。但具有典型三聯(lián)癥者不到1/3。流行病學(xué)：結(jié)節(jié)性硬化癥的發(fā)病率為1/ 6,000活產(chǎn)嬰兒，患病率為1/10,000，男女發(fā)病相等，無種族差異。神經(jīng)科并發(fā)癥是最常見的死亡和致殘?jiān)颉Ｖ饕y治性癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)、室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma，SEGA）伴發(fā)腦積水；第二位死亡和致殘?jiān)蚴悄I臟并發(fā)癥，包括擴(kuò)大的血管肌脂肪瘤（angiomyolipomata，AML）引起的腹膜后出血、AML或多囊腎引起腎實(shí)質(zhì)破壞導(dǎo)致末期腎病；不常見死亡和致殘?jiān)虬ㄐ穆墒С＃ㄍ蝗徊荒芙忉尩乃劳觯矗衡溃?、充血性心衰、末期肺病。心臟受累最常見于嬰兒，隨著年齡增長可自然緩解，肺臟疾病主要見于30-40歲的婦女。TSC可以見于任何年齡。 嬰幼兒通常因?yàn)榘d癇、自閉癥、心衰確診；年長兒可因?yàn)槟I衰、肺或皮膚表現(xiàn)就診，而沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。不同的器官系統(tǒng)受累有不同的年齡高峰：心臟受累在宮內(nèi)或新生兒期；橫紋肌瘤可能隨著時(shí)間而消退；癲癇、自閉癥、發(fā)育延遲見于嬰兒期到青春期；多囊性腎病見于嬰幼兒；AMLs 見于兒童到成人的任何時(shí)期；淋巴管肌瘤?。↙ymphangiomyomatosis，LAM）見于30-40歲。診斷：Dr. Manuel R. Gomez首先提出該病的綜合性診斷標(biāo)準(zhǔn)，由美國國立結(jié)節(jié)性硬化癥協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（the Diagnostic Criteria Committee of the National Tuberous Sclerosis Association）進(jìn)行了修訂：主要特征 ：1、面部血管纖維瘤或前額斑塊2、非外傷性指甲或甲周纖維瘤3、低黑素斑(>3)4、鯊革斑 (結(jié)締組織痣)5、多發(fā)性視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)性錯(cuò)構(gòu)瘤6、皮層結(jié)節(jié)：小腦皮層發(fā)育不良和腦白質(zhì)遷移束一起出現(xiàn)，應(yīng)計(jì)數(shù)為1個(gè)特征。7、室管膜下結(jié)節(jié)8、室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤9、心臟橫紋肌瘤，單發(fā)或多發(fā)10、LAM：LAM和腎臟AMLs都存在時(shí)，其他特征也應(yīng)存在。60%的女性散發(fā)性LAM （非結(jié)節(jié)性硬化癥）可以有腎臟或其他AMLs11、腎臟AML：LAM和腎臟AMLs 都存在時(shí)，其他特征也應(yīng)存在。次要特征：1、牙釉質(zhì)多發(fā)性隨意分布的小凹2、錯(cuò)構(gòu)性息肉痣：組織學(xué)證實(shí)3、骨囊腫：放射科證實(shí)4、腦白質(zhì)輻射狀遷移線：放射科證實(shí)（超過3處應(yīng)視為主要特征）5、齒齦纖維瘤6、非腎臟的錯(cuò)構(gòu)瘤：組織學(xué)證實(shí)7、視網(wǎng)膜色素缺失斑8、“五彩紙屑（Confetti）”樣皮膚損害9、多發(fā)性腎囊腫診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、確診TSC ：任何2個(gè)主要特征；1個(gè)主要特征+2個(gè)次要特征2、很可能是TSC：1個(gè)主要特征+1個(gè)次要特征3、可能是TSC：1個(gè)主要特征；2個(gè)或2個(gè)以上次要特征。根據(jù)臨床多數(shù)病例可以確診，分子遺傳學(xué)測試對于不確定或有疑問的患者，以及產(chǎn)前診斷和家族篩查有用。遺傳測試只能確認(rèn)出75-80%的突變，陰性不能除外診斷。臨床表現(xiàn)：不同年齡、不同患者受累器官不同，臨床差異較大，神經(jīng)科和皮膚科異常最常見，見于90-95%的患者。神經(jīng)科：異常的神經(jīng)科表現(xiàn)由于結(jié)節(jié)的部位、大小、生長以及出現(xiàn)室管膜下結(jié)節(jié)（subependymal nodules，SENs）以及 SEGAs所引起。結(jié)節(jié)最常見于大腦，沒有明顯的腦葉優(yōu)勢，也可以出現(xiàn)在小腦上且只有通過顯微鏡才能看到。很少情況，可見于腦干和脊髓。不同患者之間結(jié)節(jié)的數(shù)量、大小、部位差別很大。根據(jù)結(jié)節(jié)的部位，神經(jīng)科異?？赡馨ㄕJ(rèn)知障礙（全面性延遲或特異性部位-相關(guān)性缺陷如語言延遲）、顱神經(jīng)、局灶性運(yùn)動(dòng)/感覺/反射異常、小腦功能障礙、步態(tài)異常。SENs 可見于側(cè)腦室壁，可以是孤立的或幾乎融合成片的堅(jiān)硬的圓形增生組織。SENs可以沿著腦室壁任意分布，但最常見臨近Monro氏孔。大約5-10 %的患者通常良性的SENs可能退變?yōu)镾EGAs。SEGAs可以生長（通常以非常惰性的方式），引起腦室內(nèi)梗阻和腦積水。皮膚：了解最多的皮膚表現(xiàn)是皮脂腺瘤，通常在兒童晚期或青少年早期才出現(xiàn)，這種損傷是一種血管纖維瘤（表皮錯(cuò)構(gòu)瘤），而非皮脂增多或痤瘡。首先出現(xiàn)扁平的淡紅色斑點(diǎn)狀損傷，以后變?yōu)樵絹碓矫黠@的紅斑和丘疹樣結(jié)節(jié)，有時(shí)表面易碎出血，典型的面部血管纖維瘤首先見于兒童期，在青春期和青少年期加重，影響美容。其他皮膚損害可以出生時(shí)就出現(xiàn)，也可以晚期才出現(xiàn)，包括低黑素斑(即：葉狀灰白斑)、甲周或齒齦纖維瘤以及皮下組織增厚而堅(jiān)硬的區(qū)域，通常在下背部（鯊革斑）或前額和面（纖維斑塊）。低黑素斑通常為圓形或卵圓形，幾毫米到5厘米不等，有時(shí)呈不規(guī)則網(wǎng)格狀，就像在皮膚表面撒上了白色紙屑（五彩紙屑樣色素脫失斑）。頭皮受累時(shí)可導(dǎo)致白發(fā)區(qū)。低黑素斑屬于非特異性表現(xiàn)，可見于正常人。纖維瘤可以發(fā)生于其它部位，出現(xiàn)于腰部時(shí)叫做鯊革斑（shagreen patch），皮膚表面可呈橘皮樣外觀，有時(shí)發(fā)癢或感覺遲鈍，鯊革斑限于皮下組織，可以伴有閉合不全、骨損傷、或?qū)ι窠?jīng)組織產(chǎn)生占位效應(yīng)。心臟：心臟受累最常見于出生或嬰兒早期，50-60%的TSC患者有心臟受累，最常見為橫紋肌瘤，相反，50-85%的孤立性心臟橫紋肌瘤的患者最終被確診為TSC。橫紋肌瘤為良性腫瘤，可以是局灶的或彌漫性浸潤的，產(chǎn)生流出道梗阻或干擾瓣膜功能。彌漫性橫紋肌瘤可以還可引起收縮功能下降低和心肌病。這樣的病例可能需要外科和心內(nèi)科治療。宮內(nèi)出現(xiàn)的橫紋肌瘤（通常22- 26周）可能引起非-免疫性胎兒水腫和死亡。大多數(shù)病例則無臨床癥狀。典型患者心臟受累可以在生后數(shù)年內(nèi)自發(fā)緩解，但心肌的組織學(xué)檢查仍然異常，超聲心動(dòng)圖很難檢出，可能累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，出現(xiàn)預(yù)激綜合征或其他類型的心律失常。眼科：至少50%的患者眼科異常，個(gè)別報(bào)道高達(dá)80%。主要是視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤，隨著時(shí)間延長逐漸鈣化。眼底鏡下表現(xiàn)為圓形結(jié)節(jié)狀或分葉區(qū)，鈣化后顏色發(fā)白， 無痛性的，很少產(chǎn)生癥狀，不需要干預(yù)。視力通常不受影響，除非視網(wǎng)膜小凹受累。視網(wǎng)膜、虹膜、甚至睫毛可有低色素區(qū)域，類似于皮膚錯(cuò)構(gòu)瘤。肺臟：癥狀性肺臟受累幾乎總是見于30或30歲以上的成年女性，近年來的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，囊性肺部異常見于40%的TSC婦女，具有大的AMLs (直徑>4-6 cm)者是高危因素。3種類型的肺病變：多灶性微小結(jié)節(jié)樣肺細(xì)胞增生(MMPH)、肺囊腫、LAM。 MMPH包括增生的II型肺泡細(xì)胞，胸部CT呈結(jié)節(jié)樣高密度，男女發(fā)病相等，沒有臨床癥狀；肺囊腫單發(fā)或多發(fā)，單發(fā)者臨床呈靜息狀態(tài)或破裂，導(dǎo)致氣胸，產(chǎn)生急性呼吸困難和咯血，多發(fā)囊腫可引起呼吸功能不全、或肺動(dòng)脈高壓、肺心?。ǔＲ娪贚AM的病例）；LAM更為隱匿：間質(zhì)性肺泡纖維化伴有進(jìn)行性限制性肺病。腎臟：4種類型損傷：常染色體顯性遺傳多囊性腎病、孤立性腎囊腫、AMLs、腎細(xì)胞癌。多囊腎病見于2-3%的TSC患者，通常早期表現(xiàn)為高血壓、血尿、或腎衰，與TSC2 基因和PKD1 基因臨近有關(guān)，需要腎移植；腎囊腫見于20%的男性和10%的女性TSC患者，通常無癥狀。單發(fā)腎囊腫通常伴有AMLs，二者結(jié)合提示TSC；AMLs見于80%的TSC患者，也可見于非TSC ，由異常的平滑肌、脂肪、血管組成，大小不等，分布于腎臟表面；直徑超過4-6厘米者往往引起協(xié)腹痛等癥狀。動(dòng)脈瘤破裂可引起腹膜后出血，破壞鄰近的正常腎實(shí)質(zhì)或產(chǎn)生腹脹和梗阻。研究報(bào)道，隨著時(shí)間延長，75%的AMLs會(huì)逐漸增大，但何時(shí)需要干預(yù)仍有爭議。直徑超過6-8厘米的AMLs很有可能進(jìn)展引起出血。腎細(xì)胞癌更多見于TSC患者，大約見于5/403的TSC患者。牙齒：牙釉質(zhì)點(diǎn)蝕見于TSC患者的恒牙，尤其是多發(fā)時(shí)（>14個(gè)）。30%的患兒初級牙（脫落牙）；很少產(chǎn)生癥狀；少量（少于6個(gè)）者可以見于10%的健康人。牙齦纖維瘤見于70%的成年TSC患者，50%的混合牙兒童（初級牙和恒牙），3%的只有初級牙的兒童。孤立的牙齦纖維瘤也見于非TSC患者，然而當(dāng)伴有10個(gè)以上牙齒小凹時(shí)則高度提示TSC 。其他器官系統(tǒng)：胃、腸、結(jié)腸錯(cuò)構(gòu)瘤和息肉。就診和治療：癲癇和其他神經(jīng)科問題是結(jié)節(jié)性硬化癥的主要致殘?jiān)?，推薦兒科和/或成人神經(jīng)科就診。遺傳學(xué)評價(jià)對于家族成員的篩查和提供遺傳咨詢有用。產(chǎn)前診斷一般不可能，除非已經(jīng)知道父母的TSC基因型或胎兒超聲已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特征性改變?nèi)纾盒呐K橫紋肌瘤。兒科神經(jīng)專業(yè)醫(yī)生應(yīng)評價(jià)認(rèn)知功能、教育需求、行為問題的非藥物管理建議。確診時(shí)以及入學(xué)時(shí)均應(yīng)進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評價(jià)；兒科精神病學(xué)醫(yī)生可以提供行為問題藥物管理方面的建議；神經(jīng)外科醫(yī)生幫助放置迷走神經(jīng)刺激器，評價(jià)是否胼胝體切斷或局灶切除手術(shù)；腎臟專家和呼吸科專家處理相應(yīng)的其他專業(yè)伴發(fā)癥。Rapamycin （Rapamune或sirolimus）以及其衍生物RAD001和CCI-779 作為免疫抑制劑，適用于結(jié)節(jié)性硬化癥的腫瘤治療，仍在臨床試驗(yàn)中。其他治療主要是對癥。癲癇治療是長期治療的主要內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)癲癇發(fā)作類型、癲癇綜合征類型、其他系統(tǒng)受累情況、藥物不良反應(yīng)、患者年齡等選擇抗癲癇藥物。內(nèi)科治療：結(jié)節(jié)性硬化癥伴發(fā)嬰兒痙攣：首選Vigabatrin（氨己烯酸，喜寶寧），也可以使用丙戊酸、妥泰、拉莫三嗪、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）或類固醇（強(qiáng)的松）治療；苯二氮桌類和苯比妥類鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，而且可能加重潛在的認(rèn)知和行為問題，不主張長期使用。；卡馬西平、奧卡西平、苯妥英等可以加重嬰兒痙攣或其他類型發(fā)作，因此嬰幼兒盡量避免使用。外科治療：包括局灶皮層切除、胼胝體切斷、迷走神經(jīng)刺激。局灶皮層結(jié)節(jié)切除對于大多數(shù)TSC患者屬于姑息性而非治愈性手術(shù)，越來越多TSC外科治療經(jīng)驗(yàn)顯示，選擇好的病例，外科手術(shù)還是相當(dāng)有益；胼胝體切斷可以有效減少失張力和強(qiáng)直發(fā)作（即：跌到），但對其他發(fā)作效差。少數(shù)患者胼胝體切斷術(shù)后達(dá)到無發(fā)作；迷走神經(jīng)刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）治療可以明顯減少TSC患者簡單部分和復(fù)雜部分性發(fā)作；SEGAs產(chǎn)生腦積水或明顯占位效應(yīng)時(shí)應(yīng)手術(shù)切除，但可能復(fù)發(fā)。生酮飲食：生酮飲食包括2:1、3:1、4:1或更高脂肪（生酮食物）/蛋白和碳水化合物（抗生酮食物）比例，一般來說，這種飲食對癲癇患者的好處包括減少發(fā)作、減少困倦、改善行為、減少AEDs聯(lián)合。適合于Lennox-Gastaut syndrome，尤其對于失張力、肌陣攣、不典型失神效佳，其他發(fā)作類型（強(qiáng)直-陣攣、繼發(fā)全面性強(qiáng)直-陣攣）也有效。對于無發(fā)作的患者何時(shí)停止生酮飲食還不清楚。潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：脫水、代謝性酸中毒、腎結(jié)石、心臟異常、異常的脂肪分配。預(yù)后：TSC的預(yù)后并非總是很差。結(jié)節(jié)數(shù)目多、癲癇發(fā)病早且控制困難、嬰兒痙攣是加重認(rèn)知損害和行為異常、預(yù)后不良的因素；心臟損害可以自然緩解，肺和腎損害對預(yù)后的影響取決于程度和嚴(yán)重性。2009年08月17日26174
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