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孫朝暉副主任醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 這個孩子因發(fā)作性點(diǎn)頭、肢體抬2年余來進(jìn)行術(shù)前評估?；純?月齡出現(xiàn)發(fā)作，表現(xiàn)為點(diǎn)頭、肢體抬，成串出現(xiàn)，2-3串/天，10多下/串，后診斷“癲癇嬰兒痙攣征”，服用中藥（藥膏）未見療效。1年多前（1歲）于當(dāng)?shù)厥和t(yī)院住院應(yīng)用激素（具體不詳），未見療效，后口服多種抗癲癇藥物治療，最長2個月未見發(fā)作。1年多前出現(xiàn)四肢伸直、硬，伴雙眼上翻，持續(xù)約1分鐘，2次/月，后發(fā)作增多。目前發(fā)作：肢體抬、硬，伴輕微抖動，發(fā)聲、哭喊，伴四肢亂動，隨后肢體間斷上抬或身體扭一下，持續(xù)約30s～3min。醒睡期都有，早上睡醒后多見，3-4次/周，最長2天無發(fā)作。目前服用多種抗癲癇藥物。該患兒生長發(fā)育里程碑落后，3個月會抬頭，5個月會翻身，8個月會爬，1歲10個月會走路，現(xiàn)無意識發(fā)音“babamama”。能逗笑，能追光追聲能追物，不會認(rèn)人，精細(xì)活動差，只能抓握，不會捏。有刻板行為（喜歡吃手、咬東西），左手不如右手，走路左腳踮腳尖，走路不協(xié)調(diào)，走快會摔倒（倒向一側(cè)）。家族史中患兒父親結(jié)節(jié)性硬化（身體多處白斑，頭顱CT可見多處鈣化灶）。查體：身體多處色素脫失斑（右耳后，如圖示及右胸前）。我們來看一下她的輔助檢查結(jié)果：頭MRI（2023-7）：雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)硬化，右顳可疑。頭PET（2023-7）：各大腦皮層、皮層下核團(tuán)及小腦彌漫FDG代謝減低，其中雙側(cè)額葉、雙側(cè)顳葉及左側(cè)頂葉多發(fā)局部FDG代謝明顯減低，結(jié)合癲癇病史，考慮為癲癇發(fā)作間期腦代謝改變；符合結(jié)節(jié)性硬化影像表現(xiàn)。頭顱影像學(xué)融合印象：雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)硬化。發(fā)作間期腦電圖（2023-7）:右側(cè)額顳區(qū)、中央?yún)^(qū)、頂枕區(qū)多量低-中波幅棘波、棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散發(fā)或連續(xù)發(fā)放，右側(cè)中后顳區(qū)著；左側(cè)額顳區(qū)、后頭部少量低-中波幅棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散發(fā)發(fā)放，左側(cè)中顳區(qū)著發(fā)作期腦電圖（2023-7）:監(jiān)測到1次局灶性發(fā)作，（未見明顯臨床癥狀20多秒）肢體抬、硬，伴輕微抖動，繼之發(fā)聲、哭喊，伴四肢亂動，可見肢體間斷上抬或身體扭一下，隨后全導(dǎo)電壓下降，右側(cè)顳區(qū)3-4Hz中波幅慢波活動發(fā)放，擴(kuò)散至雙側(cè)額、顳區(qū)中波幅不規(guī)則慢波活動發(fā)放，左右可不同步，右側(cè)顳區(qū)略著，間斷出現(xiàn)雙側(cè)半球中-高棘慢波、尖慢波發(fā)放，持續(xù)3分鐘?；驒z測（2022-2）：檢測到可以解釋患者表型的致病性變異：TSC2移碼突變（exon31:c.3693_3696del(p.Ser1232Thrfs92，父源)。從該患兒的病因來看，她的癲癇是結(jié)節(jié)性硬化，結(jié)節(jié)性硬化是遺傳性的，基因監(jiān)測可疑發(fā)現(xiàn)TSC（結(jié)節(jié)性硬化）基因突變，在我們中心TSC突變可以遺傳自父母，也可以為新生突變，這個患兒的TSC2基因突變來自于她的父親，出現(xiàn)了移碼突變（如上圖所示）。上圖直觀地展示了野生和突變的序列變化?？梢酝茰y，從1232移碼開始算，到第92變成了終止密碼子，也就是說1232以后的外顯子已經(jīng)沒有了，而是生成了一個新的序列，大概有91個氨基酸。通過查閱文獻(xiàn)我們知道，TSC2基因編碼了?200KD的蛋?tuberin，包含?個卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和?個羧基端區(qū)域，與TSC1形成復(fù)合體，參與mTOR信號通路的調(diào)控。該基因包含42個外顯?，編碼1807個氨基酸。其關(guān)聯(lián)疾病包括①局灶性?質(zhì)發(fā)育不良Ⅱ型，體細(xì)胞，該病是腦發(fā)育畸形相關(guān)疾病、常導(dǎo)致難治性癲癇相關(guān)的臨床表型，通常需要?術(shù)。②淋巴管肌瘤病，體細(xì)胞，該病是?種罕?的疾病，?乎只在?性中發(fā)?。③結(jié)節(jié)性硬化癥2型，該病以多器官系統(tǒng)的錯構(gòu)瘤為特征、包括?腦、?膚、?臟、腎臟和肺。這些改變會導(dǎo)致癲癇發(fā)作、學(xué)習(xí)困難、?為異常和腎衰竭等。?約10%-30%的結(jié)節(jié)性硬化癥是TSC1基因變異導(dǎo)致的，TSC2基因變異導(dǎo)致的結(jié)節(jié)性硬化癥?例更?，并且導(dǎo)致的疾病表型?TSC1基因變異導(dǎo)致的表型更為嚴(yán)重。該病在OMIM中的表型包括：視?膜?素缺失斑塊、?管平滑肌脂肪瘤、?臟橫紋肌瘤、?質(zhì)結(jié)節(jié)和巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中16p13.3的等位基因缺失、注意缺陷障礙、孤獨(dú)癥、眼，?，肺良性腫瘤、?奶咖啡斑、?臟橫紋肌瘤、脊索瘤、?質(zhì)結(jié)節(jié)、?疏松的囊性區(qū)域，尤指指?、室管膜瘤、?部?管纖維瘤(?脂腺腺瘤)、TSC2中頻繁的新發(fā)突變(~60%)和/或性腺嵌合體、遺傳異質(zhì)性、巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、?齦纖維瘤、腦錯構(gòu)瘤性病變、?度變異表型、多動、甲狀腺功能減退癥、在培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中，尤其是3號染?體中，著絲粒早分離(PCD)的頻率增加、嬰?痙攣、X線或CT?顱內(nèi)鈣化、學(xué)習(xí)困難、淋巴管肌瘤病，罕?、?多數(shù)病例是散發(fā)的、許多研究表明，結(jié)節(jié)性硬化癥2型(TSC2)的表型?結(jié)節(jié)性硬化癥1型更嚴(yán)重(如智?低下、癲癇發(fā)作多、丘疹多、丘腦樣?質(zhì)結(jié)節(jié))、智?障礙、雙側(cè)多發(fā)性腎?管平滑肌脂肪瘤、?肌橫紋肌瘤、三分之?的病例是家族性的、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、?釉質(zhì)凹陷、性早熟、患病率為1/6000?1/10000、腎癌、腎囊腫、視?膜星形細(xì)胞瘤、癲癇發(fā)作、?下結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)、甲下纖維瘤、腎臟腫瘤(可能發(fā)展為惡性腫瘤，發(fā)病率不到2%)、?灰葉狀斑點(diǎn)、Wolff-Parkinson-White綜合征。但并非存在TSC2基因突變就會導(dǎo)致癲癇，本案例患兒父親雖然與患兒都有TSC2基因突變，但其父親僅有身體皮膚色素脫失斑和頭顱CT鈣化灶，但并無癲癇癥狀。2023年08月19日
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 患者男性，3歲半，1歲半開始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，診斷為癲癇，結(jié)節(jié)性硬化。反復(fù)藥物治療后無效，腦電圖表現(xiàn)為左側(cè)額、中央、頂區(qū)異常，核磁為多發(fā)結(jié)節(jié)，主要在左側(cè)額中央?yún)^(qū)，PET為多處低代謝。經(jīng)過詳細(xì)的術(shù)前評估后確定切除左側(cè)額葉后部?；颊叱槿⊙簷z測結(jié)節(jié)性硬化相關(guān)基因，未見異常。圖1，圖2為腦電圖結(jié)果。圖3為核磁結(jié)果。但是血液里沒有檢測出基因異常就一定不是基因相關(guān)的結(jié)節(jié)性硬化嗎？因?yàn)橛袥]有基因突變涉及到患者以后生育會不會遺傳的問題，所以應(yīng)該謹(jǐn)慎對待。目前文獻(xiàn)報道有10%結(jié)節(jié)性硬化患者不會攜帶基因突變，但是具體是多大的比例，個人認(rèn)為很多患者并沒有做手術(shù)，所以無法確定這10%是否摻雜了那些血液檢測沒有異常但是腦組織檢測異常的患者。他們?nèi)绻氪_定自己真的沒有基因突變還是需要做腦組織檢測。本文這例患者在術(shù)后我們采集了腦組織，在盡可能保護(hù)腦組織新鮮的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了腦組織DNA提取，提取后發(fā)現(xiàn)患者腦組織中TSC1基因突變。這說明這個基因突變只存在于腦組織，所以之前在血液里是查不出來的。圖4為血液檢測結(jié)果，圖5為腦組織檢測結(jié)果血液中如果有基因突變，那么患者以后生育遺傳給后代的概率大概為50%。如果患者血液中沒有，僅僅在腦組織中有問題，那么遺傳給后代的可能性就很小。為什么說很小而不是肯定不遺傳呢？因?yàn)檫z傳不遺傳給后代是需要看精子或者卵子中攜帶不攜帶這個基因突變的。而血液中如果檢測到有突變，代表全身細(xì)胞均有基因突變（包括精子或者卵子）。因?yàn)槭芫驯旧戆l(fā)生基因突變會導(dǎo)致全身所有細(xì)胞基因突變（包括腦組織，生殖細(xì)胞，皮膚，腎等等各個器官）；但是腦組織中有突變，不代表精子或者卵子中一定沒有基因突變。受精卵在細(xì)胞分裂過程中發(fā)生突變，有可能只腦組織和生殖細(xì)胞發(fā)生基因突變，有可能只腦組織發(fā)生基因突變，有的為其它臟器基因突變（如果腦組織中沒有基因突變就不會有癲癇），哪個組織基因突變，哪個臟器就會有病變。所以，這例患者如果想知道患者的后代會不會被遺傳到，只能做生殖細(xì)胞基因檢測。但是生殖細(xì)胞檢測在臨床并不多見。所以在患者生育時還需要咨詢產(chǎn)前診斷。2020年10月15日5982
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 面部長時間的“青春痘”可能為痤瘡，但是還有一種可能是面部血管纖維瘤，它是結(jié)節(jié)性硬化皮膚改變的一種。面部纖維瘤經(jīng)常長在鼻翼兩側(cè)，呈"蝴蝶狀"，使用各種激素及抗生素并不能使其消除，反而隨著年齡的增長還會繼續(xù)擴(kuò)大，它不是僅在青春期出現(xiàn)。如果出現(xiàn)這種情況就要警惕是不是患結(jié)節(jié)性硬化。結(jié)節(jié)性硬化（Tuberous Sclerosis Complex,TSC）是一個累及多系統(tǒng)的疾病，主要臨床特征包括皮膚方面疾病，癲癇發(fā)作和智力低下，另外還有心臟、腎臟和肺等多臟器受累。發(fā)病率為1/6000-1/10000，沒有性別的區(qū)分。皮膚方面會出現(xiàn)鯊魚皮斑，略高出正常皮膚，局部皮膚增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑塊；甲床下纖維瘤；色素脫失斑；牛奶咖啡斑；另外還有今天所說的血管纖維瘤。肺出現(xiàn)淋巴管肌瘤病，心臟出現(xiàn)橫紋肌瘤，腎出現(xiàn)血管平滑肌脂肪瘤（AML）和腎囊腫，50%患者有視網(wǎng)膜膠質(zhì)瘤，稱為晶體瘤。并不是所有患者都會在以上多個系統(tǒng)有病變，有些患者僅累及皮膚，正因?yàn)槿绱撕芏嗷颊卟]有引起重視，也不知道自己得了結(jié)節(jié)性硬化。那么結(jié)節(jié)性硬化是由什么原因?qū)е碌?，為什么出現(xiàn)如此廣泛的臨床表現(xiàn)？它是由TSC1和TSC2基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病，它根據(jù)致病基因的不同，將結(jié)節(jié)性硬化分為TSC1和TSC2。TSC1基因和TSC2基因均為腫瘤抑制基因，他們編碼的蛋白質(zhì)不同，編碼的蛋白質(zhì)在組織中廣泛表達(dá)，于體內(nèi)形成Hamartin-Tuberin復(fù)合體，基因突變后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活，導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化的發(fā)生。如果發(fā)現(xiàn)自身有面部血管纖維瘤，建議做個基因檢測，重點(diǎn)關(guān)注TSC基因，如果檢測出有基因突變，則會有遺傳給下一代的風(fēng)險，概率大約為50%。目前沒有辦法進(jìn)行基因治療的，但是各個系統(tǒng)的改變可以治療。血管纖維瘤也不例外，它是可以減少的，比如下圖在涂抹了雷帕霉素后病變會減少。雷帕霉素是一種免疫抑制劑，對結(jié)節(jié)性硬化的各個臟器病變都可以起到減少甚至消失的作用，建議在醫(yī)生的建議下使用。2019年12月26日2845
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