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王海祥副主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 呃，這個(gè)我們希羅莫斯的這個(gè)副作用，希羅莫斯呢，那么就是說我們說的這個(gè)啊，雷帕霉素那么主要是針對啊結(jié)液硬化的用的，那么結(jié)節(jié)硬化的這個(gè)，呃，結(jié)節(jié)啊，那希羅莫斯對結(jié)節(jié)并沒有作用啊，那么希羅莫斯主要的用的一些事物中，比如說這種啊。 對于皮膚的色素脫失斑啊，面部的這個(gè)血管纖維瘤，呃，已經(jīng)腎臟的血管平滑肌瘤啊，呃，還有心這個(gè)這個(gè)這個(gè)還有就是我們顱內(nèi)的叫巨型星型細(xì)胞瘤啊，這些就是呃適應(yīng)癥啊，所以說它的這個(gè)副作用呢，主要是這個(gè)，因?yàn)樗且粋€(gè)免疫抑制劑啊，對免疫有一定的抑制啊，那么可能會導(dǎo)致一些反復(fù)發(fā)生的一些肺炎。 啊，還有這個(gè)這個(gè)啊，舌炎啊，咽炎等等啊。 呃，導(dǎo)致呢，有的時(shí)候可能會痰多啊，也有可能就是因?yàn)闀霈F(xiàn)一些感染的情況，那么這是它主要的一些副作用。2024年06月14日
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ?冷凍療法是應(yīng)用深低溫作用于病變組織，使其壞死或誘發(fā)生物效應(yīng)，以達(dá)到治療目的的一種方法。皮膚科常用的制冷劑為液氮，溫度可達(dá)－196℃，通過極速的冷凍殺死病區(qū)細(xì)胞，使病區(qū)得到正常的恢復(fù)一．為何喜歡用液態(tài)氮做冷凍劑？?因?yàn)橐旱哂幸韵聝?yōu)點(diǎn)：?1.它的制冷溫度低，低到零下196℃，可以在短時(shí)間內(nèi)對目標(biāo)組織造成較大的破壞作用；?2.它沒有毒性，也沒有刺激性或腐蝕性；?3.它不是易燃易爆的物質(zhì)；?4.價(jià)格便宜，存儲方便，使用也方便；?5.化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；6.能保持病損部位的生理功能，損傷小，基本不會留有疤痕；7.適應(yīng)范圍廣泛。?二．冷凍液氮的作用機(jī)制是？?可能有人會說，就是把組織凍死嘛。這話有道理，可怎么個(gè)凍死法呢。?采用冷噴器或探針給予液氮冷凍可在30s內(nèi)達(dá)到-25℃至-50℃。有效去除惡性病變通常需要更低的溫度（-40℃至-50℃），而去除癌前及良性病變時(shí)需稍高溫度（-20℃至-30℃）。損傷的機(jī)制包括對細(xì)胞冷凍的直接效應(yīng)、滲透壓改變、血管瘀滯的發(fā)生?？焖倮鋬?緩慢融化的過程可導(dǎo)致更多的組織損傷，此即所謂“凍-融周期”（freeze-thawcycles）。?引起免疫反應(yīng)；應(yīng)用冷凍治療疣、惡性腫瘤時(shí)，可致抗原釋放和多種細(xì)胞因子形成，而使遠(yuǎn)處損害消退。液氮的沸點(diǎn)為-195.6℃。當(dāng)組織冷卻時(shí)，可通過細(xì)胞內(nèi)冰晶形成、血管血栓形成及閾值、電解質(zhì)及毒素的釋放而造成損傷。冷凍手術(shù)既可通過開放式噴霧技術(shù)完成，亦可通過直接應(yīng)用浸棒或冷卻探頭來完成。開放式噴霧傳遞熱量更快，對組織的損害更大；使用探針時(shí)，用壓力或潤滑凝膠可加快冷凍時(shí)間。破壞惡性細(xì)胞需要-60℃的最終組織溫度。為治療黑素瘤以外的惡性病變，醫(yī)生應(yīng)采用間歇性噴灑，以允許冰球向深處滲透，甚至深達(dá)10mm。冰球可視為冷凍破壞的組織總量，應(yīng)發(fā)生與切除過程所去除的相同數(shù)量的組織破壞，不分需在冷凍前進(jìn)行減瘤。惡性病變每次冷凍之間的總解凍時(shí)間應(yīng)在冰球底部達(dá)到足夠溫度后至少90s，因?yàn)榫徛鈨鰰黾又車M織中毒性電解質(zhì)水平的濃度。較短的解凍時(shí)間與惡性腫瘤細(xì)胞的不完全根除相關(guān)。??三．哪些病適合冷凍治療？1.各類疣：如尋常疣、扁平疣、尖銳濕疣等。對尋常疣的治愈率可達(dá)95%以上，但是多數(shù)需反復(fù)多次治療。2.皮膚良性贅生物：如疣狀痣、毛發(fā)上皮瘤、結(jié)節(jié)硬化癥、皮脂腺瘤、汗孔角化癥、脂溢性角化癥等，冷凍治療不但有效還能達(dá)到很好的美容效果。3.炎癥性增生性疾?。喝缃Y(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性皮炎、疥瘡結(jié)節(jié)、慢性濕疹、肥厚性扁平苔蘚、增殖性紅斑狼瘡、皮膚淀粉樣變、環(huán)狀肉芽腫等等。4.其他：如小的丘疹性瘢痕增生等均可嘗試。?5.除了良性病變外，一些惡性皮膚腫瘤也是可以使用這種方法治療的。?比如陰囊paget病，基底細(xì)胞癌。還有就癌前病變，包括鮑溫病、光線性角化、粘膜白斑等。?特別是對于一些不能耐受或者不愿意手術(shù)的病人，也是個(gè)不錯(cuò)的選擇。?四．哪些病不適合冷凍治療？以下人群不太適合做冷凍：1.冷球蛋白血癥2.雷諾氏癥3.嚴(yán)重的冰冷性蕁麻疹4.糖尿病伴有下肢血液循環(huán)障礙患者5.年老、體弱，對冷凍不能耐受者?五．冷凍治療設(shè)備與技術(shù)冷凍手術(shù)設(shè)備包括浸棒（dipstick）、液氮噴霧器、冷凍探針?????5.1?浸棒浸棒即指以棉/合成纖維為探頭的涂藥工具，如：棉簽（下述均簡稱“棉簽”）。棉簽伸入液氮蘸取后，直接應(yīng)用于皮損。當(dāng)需要更高的治療準(zhǔn)確度時(shí)，可將棉簽頭摶緊或摶呈適當(dāng)尺寸。該方法足以實(shí)現(xiàn)充足的冷凍深度以治療非惡性皮膚病變，如日光性角化、血管瘤、傳染性軟疣、疣等。治療技術(shù)的選擇基于醫(yī)生的偏好、臨床資源可獲取行、皮損的尺寸與定位。采用該治療技術(shù)時(shí)需用鋼制器皿承裝液氮，需注意使用該設(shè)備時(shí)需保持器皿蓋子不可擰緊，以避免爆炸發(fā)生。?5.2?冷噴器冷噴器可通過多種噴頭產(chǎn)生細(xì)噴霧直接作用于皮損。開放性冷噴技術(shù)可用于治療多發(fā)性、淺表性、不規(guī)則性皮損，以及局限屈側(cè)體表皮損。適應(yīng)癥包括日光性角化癥、脂溢性角化、囊腫型痤瘡、疣、角化棘皮瘤、腫瘤等。冷噴器治療時(shí)，在距離目標(biāo)1-2cm處，垂直于體表噴射。?依據(jù)病情需要采用不同的噴射模式，如較大皮損者或需漆刷或螺旋式噴射。?冷凍轟擊技術(shù)（cryoblasttechnique）可用于治療較厚、角化過度性皮損。采用冷凍轟擊技術(shù)時(shí)，去除硬質(zhì)冷噴器的標(biāo)準(zhǔn)噴頭，在1-2s內(nèi)脈沖式轟擊治療目標(biāo)直至所需冰球形成。?[A傳統(tǒng)的低溫噴霧技術(shù)，典型細(xì)噴霧模式；B移除噴嘴后，產(chǎn)生更大的噴霧模式；C調(diào)整角度突出較大的噴霧模式]限制噴射技術(shù)（confinedspraytechnique）尤其適用于治療敏感區(qū)或當(dāng)治療目標(biāo)緊鄰周邊結(jié)構(gòu)時(shí)。醫(yī)生可采用一次性耳鏡或折疊便簽作為防護(hù)罩。?“時(shí)控點(diǎn)”冷凍技術(shù)（timedspot-freezetechnique）為冷凍手術(shù)治療提供了標(biāo)準(zhǔn)化。冷凍時(shí)間基于皮膚厚度、血管分布、組織類型及皮損特征。采用冷噴器，可匹配多種冷噴頭，進(jìn)行治療。冷噴頭置于距離皮膚表面1-2cm處，對準(zhǔn)皮損中心。按下冷噴器開關(guān)，釋放液氮直至冰球包繞皮損及預(yù)期邊緣（良性病變常需1-2mm，癌前期病變需2-3mm，惡性病變需4-5mm）。該預(yù)期冷凍邊緣可以確保充足的冷凍深度，在4-5mm深處達(dá)到-50℃。當(dāng)實(shí)現(xiàn)預(yù)期冷凍邊緣后，應(yīng)持續(xù)給予冷噴以維持該邊界至足夠的冷凍時(shí)間。冷凍維持時(shí)間依皮損類型而異（5-30s不等）.所需＞1次凍融周期，給予第2循環(huán)治療時(shí)需完全融化（通常1-2min）。該技術(shù)可用于治療≤2cm的皮損。5.3?冷凍探針冷凍探針技術(shù)（cryoprobetechnique）即指冷凍金屬探頭直接作用于皮損處。冷凍探針可用于平坦皮膚表面處（面部、眼瞼），或當(dāng)可能冷噴過度累及周邊敏感結(jié)構(gòu)時(shí)。常規(guī)采用凝膠介質(zhì)以介導(dǎo)皮膚與探頭接觸。?六．冷凍液氮治療如何操作？?冷凍的操作比較簡單，有冷凍噴槍。?主要還是用棉簽浸泡液氮冷凍的傳統(tǒng)方法。?冷凍前，對于比較怕痛的盆友來說，是可以用外敷麻醉藥的，甚至可以局部注射麻藥。?根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)來說，就算是外用麻藥敷，冷凍的時(shí)候還是比較能夠感覺到疼痛的。?所以因冷凍而哭泣的朋友也有不少，話說，我自己也接受過冷凍。?冷凍之后，組織會馬上變白，過一會兒又會恢復(fù)正常皮膚顏色，這個(gè)叫一次凍融循環(huán)。?通常來說，對于比較厚的，特別是甲周、或腳底板的病變，需要多一點(diǎn)的凍融循環(huán)。?對于比較小的皮損，可以凍的程度輕一點(diǎn)。?大的結(jié)節(jié)性皮損，如果是角質(zhì)明顯增厚，為了提高冷凍效果，可以考慮將角質(zhì)削薄一點(diǎn)，這樣效果肯定會更好一點(diǎn)。?冷凍一般都是需要多次治療的，一次往往不夠。?頑固一點(diǎn)的，得五六次以上。這一點(diǎn)跟激光不一樣，激光通常一次搞定。?冷凍之后，大多數(shù)人都會出現(xiàn)大小不同的水皰，凍的比較深的會出血泡。?這個(gè)水皰，可以在無菌條件下用注射器去抽吸。但是皰壁不要撕掉，起到保護(hù)作用，等2-3周后愈合了，會自己脫落的。?也有的人說，自己多次冷凍，但是效果都不好。?七、冷凍治療的健康指導(dǎo)1、冷凍前：局部不要涂抹任何藥物，顯露正常膚色，利于操作者判斷。2、冷凍時(shí)：2.1雖然有輕微的局部疼痛感，但冷凍療法通常不需要局部麻醉，因1個(gè)凍融周期通常只需要幾秒到幾十秒的時(shí)間，具體操作時(shí)間取決于病變的大小和厚度；2.2液氮冷凍后的皮膚會變白，需要一到兩分鐘才能恢復(fù)到正常的皮膚溫度和顏色，操作者判斷后也會在皮膚解凍后重復(fù)治療過程。3、冷凍后：1）冷凍部位無需涂藥及包扎；2）治療部位24小時(shí)內(nèi)不宜碰水；3）冷凍后局部組織可能會出現(xiàn)疼痛、水腫、滲出，持續(xù)5-10天；4）足部冷凍的患者，盡量減少走路，下肢抬高以利回流，可減輕疼痛、腫脹；5）冷凍后局部出現(xiàn)（出血性）水皰為正?，F(xiàn)象，無需特殊處理；6）若水皰較大，直徑>1.5cm，或患者感覺疼痛、脹痛劇烈、發(fā)生感染等不適，可來院就診，必要時(shí)予以抽取皰液，但務(wù)必保留皰壁；7）若（出血性）水皰破損，可局部外涂龍膽紫（俗稱紫藥水）幫助收斂傷口；8）痂皮脫落（此過程需3~4周）后及時(shí)來院繼續(xù)冷凍治療，直至根治恢復(fù)正常皮膚；9）要仔細(xì)遵循所有的指導(dǎo)，以獲得最佳的治療結(jié)果和最小的痛苦。?八．冷凍效果不好的原因，通常有：?1.冷凍的程度不夠，大一點(diǎn)、厚一點(diǎn)的皮損，凍的時(shí)候是要狠一點(diǎn)的。否則效果肯定不好；?2.盡可能在冷凍前將角質(zhì)層去薄一點(diǎn)，這樣效果也會更好一點(diǎn)；?3.冷凍的次數(shù)不夠。大一點(diǎn)皮損，通常都是要多次冷凍才可以的。?4.兩次冷凍之間間隔時(shí)間太久。一般建議早期2周左右凍一次。?根據(jù)具體情況，甚至還可以縮短到7天冷凍一次。如果凍一次，隔一兩個(gè)月，那么效果肯定欠佳。?5.不良反應(yīng)①疼痛：冷凍治療后1~2天內(nèi)局部有疼痛感，尤以1~2小時(shí)內(nèi)明顯，這是正常反應(yīng)，若疼痛明顯者可遵醫(yī)囑服用止痛藥。②水腫：解凍后局部開始出現(xiàn)水腫，24小時(shí)達(dá)到高峰，3~4天水腫開始消退，水腫明顯者可遵醫(yī)囑用糖皮質(zhì)激素類霜?jiǎng)┩庥?。③水皰：冷凍時(shí)間較長者，術(shù)后2~3小時(shí)局部可出現(xiàn)水皰或大皰，小水皰可待其自然吸收，大水皰需及時(shí)去醫(yī)院治療。④感染：較少見，常由術(shù)后形成的水皰破潰，不注意清潔衛(wèi)生繼發(fā)感染所致。⑤色素異常：冷凍形成的炎癥消退后，部分患者可繼發(fā)色素沉著或色素減退，一般數(shù)月后可自行消退。?6.注意事項(xiàng)①每個(gè)皮損部位治療2~3次，時(shí)間約為30秒的“凍蝕－解凍”的循環(huán)操作，每次治療間隔1-2周。②術(shù)后創(chuàng)面保持清潔、干燥，以防止繼發(fā)性感染。③結(jié)痂后不要強(qiáng)行撕扯，要待其自然脫落。④結(jié)痂脫落后盡量避免日曬，防止皮膚色素沉著。?2023年09月29日667
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梁樹立主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 兒童功能神經(jīng)外科 結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種罕見的遺傳病，由TSC1或TSC2基因突變引起，目前估計(jì)患病率為1/13520～1/6760。84%的TSC患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，難治性癲癇發(fā)生率為54%。癲癇發(fā)作是影響TSC患者生活質(zhì)量和認(rèn)識發(fā)育的重要因素。TSC相關(guān)癲癇的藥物治療以氨己烯酸應(yīng)用最廣，特別是嬰兒痙攣患者。mTOR抑制劑可用于治療TSC患者的癲癇和室管膜下星形細(xì)胞瘤。在患者正規(guī)服用抗癲癇發(fā)作藥物（ASMs）后仍無法控制癲癇發(fā)作時(shí)，可考慮行術(shù)前評估和手術(shù)治療。一、手術(shù)治療TSC相關(guān)癲癇的適應(yīng)證2003年我們在國內(nèi)首先報(bào)道了TSC相關(guān)癲癇的外科治療病例組。隨著對TSC致癇結(jié)節(jié)的逐漸認(rèn)識及各種檢查手段的完善，越來越多的癲癇中心開展了TSC相關(guān)癲癇的外科手術(shù)。2018年歐洲專家共識臨床推薦：兩種ASMs治療失敗盡早術(shù)前評估，多灶或雙側(cè)病變也可行手術(shù)治療，結(jié)節(jié)擴(kuò)大切除可能有更好的癲癇控制，早期手術(shù)明顯提高術(shù)后癲癇無發(fā)作率。我們牽頭發(fā)表的《TSC相關(guān)癲癇外科治療的中國專家共識》推薦：藥物難治性的TSC均為癲癇外科手術(shù)適應(yīng)證，而起病晚、無嬰兒痙攣病史、智商≥70、病程短、頭皮腦電圖提示單側(cè)或1~2致癇結(jié)節(jié)、合并顯著結(jié)節(jié)者、EEG/MRI結(jié)果一致的患者應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮切除性手術(shù)。二、TSC相關(guān)癲癇外科治療的術(shù)前評估TSC相關(guān)癲癇的術(shù)前評估與其他難治性癲癇無本質(zhì)的差別，分為無創(chuàng)評估和有創(chuàng)評估兩個(gè)階段。但由于一般認(rèn)為TSC相關(guān)癲癇起源與皮質(zhì)結(jié)節(jié)相關(guān)，所以主要是確定致癇結(jié)節(jié)。目前認(rèn)為在無創(chuàng)評估中存在顯著結(jié)節(jié)（邊界清楚、體積明顯大于其他結(jié)節(jié)和結(jié)節(jié)內(nèi)有鈣化或囊變）、結(jié)節(jié)周邊有皮質(zhì)發(fā)育不良樣MRI表現(xiàn)或PET中低代謝灶明顯大于MRI-Flair像上顯示范圍的結(jié)節(jié)很可能是致癇結(jié)節(jié)。有創(chuàng)評估主要是立體定向腦電圖（SEEG），適用于有局灶性頭皮EEG的發(fā)作間期放電、EEG發(fā)作起始、臨床癥狀或有顯著結(jié)節(jié)，但這些檢查結(jié)果之間存在明顯矛盾的患者，如果無顯著結(jié)節(jié)、無任何局灶性電生理或癥狀學(xué)特征的患者，且皮質(zhì)結(jié)節(jié)數(shù)量較多（≥7個(gè)）時(shí)，不應(yīng)當(dāng)考慮顱內(nèi)電極埋藏。三、TSC相關(guān)癲癇的手術(shù)治療1.切除性手術(shù)TSC相關(guān)癲癇最有效的外科治療方法就是切除性手術(shù)。雖然，TSC是遺傳性疾病、全身受累，顱內(nèi)多發(fā)病灶，但TSC相關(guān)癲癇可行切除性手術(shù)已成為共識。手術(shù)的目的是治療TSC相關(guān)癲癇，并不是TSC疾病本身，而TSC相關(guān)癲癇是影響TSC患者生活質(zhì)量和生命的最重要原因之一。TSC相關(guān)癲癇常表現(xiàn)為藥物難治性癲癇和進(jìn)行性認(rèn)知損害，術(shù)后兒童患者認(rèn)知水平和生活質(zhì)量可有一定改善。研究發(fā)現(xiàn)并非皮質(zhì)結(jié)節(jié)均有致癇性，多數(shù)患者為1~3個(gè)主要致癇結(jié)節(jié)，而且臨床中切除性手術(shù)治療TSC相關(guān)癲癇取得了良好效果。目前常用的切除性方法有大腦半球切除術(shù)、腦葉切除術(shù)、致癇結(jié)節(jié)切除術(shù)、致癇結(jié)節(jié)擴(kuò)大切除術(shù)等，手術(shù)的原則是在功能保護(hù)和手術(shù)安全的前提下，盡可能切除全部致癇結(jié)節(jié)。致癇結(jié)節(jié)與癲癇密切相關(guān)是共識，但皮質(zhì)結(jié)節(jié)本身引起癲癇還是結(jié)節(jié)周圍異常皮質(zhì)引起癲癇還存在不同的認(rèn)識，因此手術(shù)除切除結(jié)節(jié)外還需要切除周邊一定區(qū)域的皮質(zhì)。在我們牽頭的全國多中心研究中，364例TSC患者經(jīng)過切除性手術(shù)治療，術(shù)后1年71%的患者無癲癇發(fā)作，隨診4年60%的患者無癲癇發(fā)作，術(shù)后10年以上51%的患者無癲癇發(fā)作。與術(shù)后療效最明顯的相關(guān)因素是存在顯著結(jié)節(jié)及致癇結(jié)節(jié)的全（擴(kuò)大）切除。2.神經(jīng)調(diào)控手術(shù)兒童TSC相關(guān)癲癇的神經(jīng)調(diào)控治療主要是迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）。Elliott報(bào)道了19例，平均隨訪4.9年，癲癇發(fā)作減少72%，其中EngelⅠ級2例（18%）、1例Ⅱ級（9%）、7例Ⅲ級（64%）、Ⅳ級1例（9%）。3.毀損性手術(shù)立體定向熱凝毀損（RFTC）與激光間質(zhì)熱凝術(shù)（LITT）均屬于毀損性手術(shù)。有些患者結(jié)節(jié)深在或位于重要功能區(qū)，如采取切除手術(shù)可能會造成重要功能障礙，因此RFTC與LITT逐漸被應(yīng)用到結(jié)節(jié)的處理。RFTC優(yōu)點(diǎn)在于先可以通過SEEG明確致癇結(jié)節(jié)，然后再行毀損治療，目標(biāo)明確，但是單根電極毀損范圍較小，為了毀損完全需要置入較多根數(shù)電極。如通過無創(chuàng)檢查即明確了致癇結(jié)節(jié)，這樣應(yīng)用LITT更有優(yōu)勢，熱凝范圍較大，療效也更好。Tian等報(bào)道9例兒童TSC癲癇患者進(jìn)行RFTC，在7例術(shù)后時(shí)間超過1年的患者中，6例（85.7%）完全無癲癇發(fā)作。但RFTC用于TSC相關(guān)的報(bào)道罕見，其長期療效仍存在爭議。Stellon等報(bào)道3例患兒進(jìn)行了磁共振引導(dǎo)的LITT（MRgLITT），其中2例患兒隨診18個(gè)月無癲癇發(fā)作。4.其他手術(shù)胼胝體切開術(shù)、多軟膜下橫切術(shù)、立體定向放射手術(shù)等也有報(bào)道，但應(yīng)用越來越少。癲癇外科雖然取得了一定的成績，但和患者的要求仍有不小的差距，隨著各位專家、醫(yī)生、科研工作者對TSC癲癇機(jī)制的不斷認(rèn)識和手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，未來的治療會更加精準(zhǔn)高效和安全，同時(shí)藥物、手術(shù)治療的不斷探索，也會幫助TSC患者找到最佳的治療方案。自身免疫性腦炎的GABAA受體結(jié)構(gòu)機(jī)制【據(jù)《Cell》2022年7月報(bào)道】題：自身免疫性腦炎的GABAA受體結(jié)構(gòu)機(jī)制（美國得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心作者ColleenNoviello等）自身免疫性腦炎是一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，表現(xiàn)為突然出現(xiàn)包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語障礙、運(yùn)動障礙、不自主運(yùn)動、意識水平下降甚至昏迷與自主神經(jīng)功能障礙等在內(nèi)的嚴(yán)重癥狀。突觸是連接腦細(xì)胞的特殊結(jié)構(gòu)，GABAA受體是一種位于突觸表面的蛋白，這種受體的作用是抑制神經(jīng)元放電，從而平衡由興奮性受體引發(fā)的電信號以維持神經(jīng)細(xì)胞之間的正常信號傳導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，靶向神經(jīng)元膜蛋白的自身抗體可導(dǎo)致腦炎、癲癇發(fā)作和嚴(yán)重的行為異常。雖然已經(jīng)確定了幾種神經(jīng)元靶點(diǎn)的抗體，但它們在疾病發(fā)生中功能和結(jié)構(gòu)如何調(diào)節(jié)的細(xì)節(jié)尚不清楚。來自得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)科學(xué)研究中心的Hibbs團(tuán)隊(duì)通過冷凍掃描電鏡首次捕捉到了與GABAA受體結(jié)合的抗體結(jié)構(gòu)，這些抗體通過直接抑制GABAA功能，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，從而誘發(fā)嚴(yán)重的腦炎，揭示了一種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病背后的機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)可能會帶來自身免疫性疾病診斷和治療的新方法。該項(xiàng)研究揭示了GABAA的抑制和病理機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)一種抗體直接與神經(jīng)遞質(zhì)競爭，并將GABAA受體鎖定在靜息狀態(tài)，第2種抗體靶向參與結(jié)合苯二氮?類藥物的亞基界面，并增強(qiáng)拮抗地西洋的作用。低溫電鏡圖片顯示，無論是協(xié)同作用還是單獨(dú)作用，這兩種抗體都會阻止GABAA受體抑制神經(jīng)元的信號傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)元過度電興奮，并導(dǎo)致大腦炎癥、細(xì)胞死亡和自身免疫性腦炎特有的癲癇發(fā)作。通過鑒定這些抗體中涉及特異性和親和力的關(guān)鍵殘基，并用電生理方法證實(shí)了基于結(jié)構(gòu)的功能效應(yīng)假說。這項(xiàng)研究有助于促進(jìn)開發(fā)針對阻斷這些抗體和它們的靶標(biāo)之間的相互作用的藥物，在未來自身免疫性腦炎的治療中有重要的潛在價(jià)值。2023年03月29日401
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林久鑾副主任醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 接近信息化那個(gè)。 有病灶，一定。 一定。 手術(shù)才能好嗎，不一定啊，就是結(jié)節(jié)性硬化事件的哈。 嗯。 有些結(jié)節(jié)性化，他這個(gè)打個(gè)比方嘛，結(jié)節(jié)性化就好像一個(gè)。 一個(gè)火山一樣，那么咱們中國是吧，有很多火長白山啊什么的。 日本的那個(gè)富士山什么？ 它它有有些火山是靜止的，不噴發(fā)對吧，可能很長時(shí)間都靜止。 有些人可能一輩子都都不發(fā)作，所以有些這個(gè)結(jié)節(jié)，他一輩子他可能都不發(fā)作，你不用不用管他。 那么有些這個(gè)結(jié)節(jié)它會放點(diǎn)會發(fā)作，我們手術(shù)的時(shí)候，就是手術(shù)前我們討論啊，會診啊，就是呃，需要找出他這個(gè)引起他癲癇發(fā)作的這些結(jié)節(jié)，給它找出來，找出來就給他切掉啊。 這就是結(jié)節(jié)性硬化，這個(gè)癲癇為什么可以做手術(shù)??？ 可以做出，一般來說結(jié)節(jié)性硬化，癲尖一般都是有其中的一個(gè)或者。 一兩個(gè)結(jié)節(jié)引起這個(gè)發(fā)作，不會說所有結(jié)節(jié)都引起發(fā)作啊，很少有些結(jié)節(jié)。 有些結(jié)節(jié)，他沒沒事啊，他很安靜待在那，你不。 是吧，它它不引起發(fā)作啊。 那有些那個(gè)結(jié)節(jié)性循環(huán)，他也不一定非得做手術(shù)啊，是吧，有些吃藥也控制的挺挺好的。 你不發(fā)作不就行了嗎？非得，不是說非得做手術(shù)是吧。 這是不一2022年11月17日84
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王海祥副主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 呃，結(jié)節(jié)可以通過吃藥來消除嗎？呃，這是一個(gè)也是一個(gè)很好的問題，大家也是非常關(guān)心，那我們說結(jié)硬化癥腦那個(gè)結(jié)節(jié)，那么是在她，呃懷孕的啊，比較早期那就已經(jīng)形成的，所以說之后的這個(gè)結(jié)節(jié)呢，也是跟大腦的發(fā)育一樣啊，隨著這個(gè)我們大腦的這種啊，隨叫化的成熟啊，這就是白質(zhì)纖維的這種啊，發(fā)育成熟，那我們的結(jié)節(jié)呢，也會變得越來越清晰。 那么總之來說呢，它有一個(gè)結(jié)節(jié)，它就是在這兒，那么我們通過藥物呢，是很難把這個(gè)結(jié)節(jié)啊，那么吃就是消除掉的啊。 所以說呢，這個(gè)和結(jié)硬化癥導(dǎo)致的啊，血管膜的這個(gè)細(xì)胞瘤啊，是不一樣的，那么類似腫瘤，那么腫瘤我們可以吃雷帕霉素，可以使這腫瘤的逐漸的減少啊，但是結(jié)節(jié)呢，吃雷帕霉素并不能使把把這個(gè)結(jié)節(jié)能夠消除掉啊，所以說這是一個(gè)問題啊，所以說這些導(dǎo)致癲癇的結(jié)節(jié)，如果你不把它通過外科的手段把它消除掉啊，通過藥物是不行的。2022年05月15日385
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關(guān)宇光主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 是個(gè)男孩兒！”7年前的某一天，河南新鄉(xiāng)市劉女士一家人在產(chǎn)房里終于等來了期盼已久的孩子閎閎。對他們來說，這是全家的希望。但僅僅48天后，閎閎無明顯誘因出現(xiàn)抽搐發(fā)作癥狀，雙上肢快速抖動，持續(xù)約1-2秒后緩解，約一天發(fā)作5次，后發(fā)作加重，頻率增多至一天十余次。至出生后86天時(shí)，閎閎被確診為結(jié)節(jié)性硬化癥——一種非常罕見的神經(jīng)皮膚綜合征。仿佛一瞬間，大喜就到了大悲。之后的7年，全家走上了漫漫求醫(yī)路……閎閎患病后，劉女士查閱了各種關(guān)于該疾病的資料，幾乎成了百事通——“這是一種非常罕見的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征，多發(fā)于兒童，可以累及腦、皮膚、腎臟、心臟等全身多器官組織，發(fā)病率約為1/6000-14000，男女之比為2：1，臨床癥狀表現(xiàn)為面部皮脂腺瘤、智力低下和癲癇發(fā)作，其中癲癇最為常見?！闭劦皆摷膊r(shí)，劉女士說得頭頭是道。閎閎的臨床表現(xiàn)癥狀正是結(jié)節(jié)性硬化癥最為常見的癲癇發(fā)作，雙上肢強(qiáng)直，雙眼斜視，呼之沒有反應(yīng)，一天發(fā)作十余次甚至數(shù)十次。劉女士帶兒子幾乎試遍了國內(nèi)所有的抗癲癇藥物，效果都不理想，找不到可靠藥物，只能眼睜睜看著孩子忍受病痛折磨。一次偶然機(jī)會，劉女士從病友那里嘗試借來國外研制的“喜寶寧”藥物讓兒子服用，結(jié)果癲癇發(fā)作得到了有效控制。但該藥到目前為止仍未在中國取得藥品批準(zhǔn)文號。由于罕見病患病人群少、市場需求少、研發(fā)成本高，很少有制藥企業(yè)關(guān)注其治療藥物的研發(fā)，而且價(jià)格昂貴，沒有納入醫(yī)保。很多治療罕見病的藥物甚至無法在中國注冊，絕大多數(shù)要依賴國外進(jìn)口。劉女士想買到治療結(jié)節(jié)性硬化癥的“喜寶寧”藥物，只能托親朋好友在土耳其、加拿大、臺灣等地代購后捎回國內(nèi)。從2013年國外代購至今，一直沒有中斷，每個(gè)月平均花費(fèi)2000元。國外代購藥物。這讓人想起了不久前大火的電影《我不是藥神》，片中很多白血病友就通過演員徐崢飾演的藥店店主從國外代購救命藥物，淋漓盡致地展現(xiàn)了罕見病病人這一群體的生存困境。“我沒看過這個(gè)電影，但我知道里面的劇情，我覺得我們這些人(患者和家屬)很像電影里的病友，窮盡各種辦法，但依然無法阻止病情，軟弱無助。”劉女士有些無奈地說道。劉女士介紹，服用藥物后，孩子的癲癇雖然得到了有效控制，發(fā)作頻率明顯降低，但發(fā)作程度很嚴(yán)重，只要出現(xiàn)發(fā)燒超過37.5℃的情況，就會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，不僅有抽搐抖動，而且上吐下瀉，呼吸也受到了嚴(yán)重抑制，甚至還出現(xiàn)過呼吸暫停、送往急救的情況。由于癲癇發(fā)作，也對閎閎的智力發(fā)育造成了嚴(yán)重影響，7歲的孩子目前只有2歲的智力，無法和爸爸媽媽進(jìn)行正常的言語交流，只是活在自己的世界中。這個(gè)“不食人間煙火”的孩子，讓人看著很是心疼。劉女士一家?guī)чb閎跑遍了國內(nèi)各大醫(yī)院，但治療效果均不理想。經(jīng)過多方打聽和病友推薦，他們今年8月來到首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院入院治療。通過腦CT及核磁共振檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，閎閎腦內(nèi)長滿了結(jié)節(jié)點(diǎn)，密密麻麻多達(dá)數(shù)百個(gè)，大的有雞蛋大小，小的如玉米粒般，布滿了整個(gè)腦部。在充分研判了患兒病情后，神經(jīng)外科一病區(qū)關(guān)宇光主任團(tuán)隊(duì)成員決定實(shí)施外科手術(shù)治療。8月31日，關(guān)宇光主任團(tuán)隊(duì)成員為閎閎進(jìn)行了手術(shù)，右側(cè)腦部4個(gè)大的結(jié)節(jié)點(diǎn)被成功切除，術(shù)后患兒情況穩(wěn)定，恢復(fù)良好，最讓家長擔(dān)心的癲癇發(fā)作也得到了有效改善，即使發(fā)高燒到39℃，也不再出現(xiàn)癲癇抽搐發(fā)作，多年的心結(jié)終于放下。據(jù)了解，結(jié)節(jié)性硬化癥由基因突變引起，致病基因主要為TSC1和TSC2基因突變，80%患者都在此基因位點(diǎn)找到突變位點(diǎn)。結(jié)節(jié)硬化癥屬神經(jīng)皮膚綜合征，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，最常見癥狀為皮膚改變。90%結(jié)節(jié)硬化患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，除失神發(fā)作外，幾乎所有發(fā)作類型都可出現(xiàn)，且結(jié)節(jié)硬化患者癲癇發(fā)作約1/3在一歲內(nèi)，若不盡早控制，可對孩子智力和運(yùn)動造成影響。結(jié)節(jié)硬化確診后須盡早治療控制癲癇發(fā)作。1.腦部病變：存在室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，出現(xiàn)腦積水，嚴(yán)重時(shí)危害生命；2.癲癇發(fā)作：結(jié)節(jié)硬化90%患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中50%智力障礙，癲癇較難控制；3.眼部病變：易造成視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤，影響視力，應(yīng)定期檢查；4.心臟橫紋肌瘤：較小者通常無影響，但較大或數(shù)目多，易引起心肌收縮功能異常，導(dǎo)致心律失常，甚至猝死。結(jié)節(jié)性硬化癥伴癲癇的患者如果癲癇灶的位置較為明確，是具有手術(shù)根治的可能性。統(tǒng)計(jì)資料顯示，結(jié)節(jié)性硬化癥伴癲癇的患者通過手術(shù)切除治療的效果如下：1.癲癇灶獲得治愈的幾率約為60%-70%或70%-80%；3.癲癇發(fā)作次數(shù)減少、癲癇仍然發(fā)作或治療效果不佳的幾率約為20%-30%。結(jié)節(jié)性硬化癥是一種遺傳性疾病。大部分病人都是從父母那邊遺傳下來的，它是一種常染色體顯性遺傳，遺傳過來的大概能占到60%?，F(xiàn)在可以通過一些基因檢查發(fā)現(xiàn)主要有兩種基因的一個(gè)發(fā)生突變，一個(gè)叫TSC1基因，還有一個(gè)叫TSC2基因，這兩個(gè)基因發(fā)生突變以后，造成結(jié)節(jié)性硬化疾病。另外，一些環(huán)境因素可能也會造成病人自己基因發(fā)生突變以后形成這種結(jié)節(jié)性硬化疾病。結(jié)節(jié)性硬化癥主要有三個(gè)臨床表現(xiàn)，癲癇發(fā)作、智力減退、皮膚改變。大概有60%-70%的病人都會有癲癇發(fā)作，根據(jù)結(jié)節(jié)硬化累及的大腦不同部位，臨床上可以出現(xiàn)各種各樣的癲癇發(fā)作類型。根據(jù)年齡的不同，比如嬰幼兒的時(shí)候，癲癇發(fā)作大部分會表現(xiàn)為嬰兒痙攣形式，隨著年齡的增長癲癇發(fā)作類型也會發(fā)生改變，可以成為復(fù)雜部分發(fā)作或者各種其他的癲癇綜合征也有可能出現(xiàn)。60%的病人會有智力的下降，也有部分病人智力減退或者智力改變不是很明顯。還有皮膚改變。抗癲癇藥物：一般根據(jù)患者的癲癇類型給予相應(yīng)的抗癲癇藥物，如嬰幼兒患者出現(xiàn)嬰兒痙攣，可通過廣譜抗癲癇藥物進(jìn)行治療，如德巴金、妥泰、奧卡西平、開浦蘭、喜保寧等。抑制結(jié)節(jié)生長的藥物：患者通過服用雷帕霉素，可抑制結(jié)節(jié)的產(chǎn)生和生長，以期控制結(jié)節(jié)的數(shù)量和體積，緩解癲癇等癥狀以及對其他臟器的影響。綜合評估結(jié)節(jié)性硬化癥的病情，如明確引發(fā)癲癇的結(jié)節(jié)位置，可通過傳統(tǒng)的開顱手術(shù)切除結(jié)節(jié)進(jìn)行根治手術(shù)治療；臨床數(shù)據(jù)顯示，85%以上的患兒可以得到有效的控制發(fā)作。如通過常規(guī)檢查無法確定引發(fā)癲癇的結(jié)節(jié)位置，可能需通過侵襲性方法將顱內(nèi)電極埋藏至腦內(nèi)，探測導(dǎo)致癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)，明確位置后可能需進(jìn)行二次開顱切除手術(shù)。部分患者如癲癇發(fā)作較為廣泛、彌散，無法定位節(jié)點(diǎn)并進(jìn)行局灶性切除手術(shù)，可通過刺激迷走神經(jīng)抑制放電進(jìn)行姑息性治療，也稱神經(jīng)調(diào)控治療。那么，患者腦內(nèi)的結(jié)節(jié)是一直生長的嗎？不排除這種情況，有結(jié)節(jié)彌漫性生長，甚至累及全身多個(gè)系統(tǒng)。但頭部結(jié)節(jié)在5歲以后會相對穩(wěn)定。2021年09月02日1185
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方鐵主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 兒童功能神經(jīng)外科 結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）并不罕見，是一種以多器官組織缺陷和錯(cuò)構(gòu)瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/6000人~1/10000人。致病基因?yàn)門SC1和TSC2，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控失常， 有40%左右的患者由遺傳所致， 其余患者大多數(shù)為基因自發(fā)突變產(chǎn)生。 結(jié)節(jié)硬化癥（TSC）主要臨床表現(xiàn)為癲癇、智力低下和顏面部皮脂腺瘤（Vogt三聯(lián)征）。因胚胎細(xì)胞分化障礙所致，引起多個(gè)系統(tǒng)組織的異常，主要病理改變?yōu)榻Y(jié)締組織結(jié)構(gòu)缺陷。在神經(jīng)系統(tǒng)，大腦皮質(zhì)、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，其中與癲癇發(fā)生關(guān)系最為密切的是大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)。 TSC患者中75%~90%伴有癲癇發(fā)作， 絕大多數(shù)患者癲癇發(fā)作是首發(fā)癥狀。TSC患者癲癇發(fā)作以嬰兒痙攣癥的約占50%，部分患者在病情發(fā)展過程中發(fā)作類型可發(fā)生轉(zhuǎn)變。關(guān)于癲癇的發(fā)病年齡，有研究報(bào)道70%的TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內(nèi)，且在1歲以內(nèi)起病的患者中有1/3為嬰兒痙攣癥。研究顯示TSC患者癲癇發(fā)生越早， 病情越嚴(yán)重，患兒智能損害亦越明顯，且癲癇多為難治性。 TSC發(fā)病的根本機(jī)制是基因問題產(chǎn)生的系統(tǒng)性病變。某些基因表達(dá)失控，產(chǎn)生一系列的后續(xù)產(chǎn)物，造成臨床癥狀。因此，TSC的治療需要從抑制基因異常表達(dá)著手，這也是目前TSC治療最有前景的研究進(jìn)展。臨床研究證明，使用雷帕霉素類藥物，比如西羅莫斯，依維莫司等，可以有效的抑制結(jié)節(jié)生長和癲癇發(fā)生發(fā)展。 氨己烯酸（喜寶寧）:氨己烯酸應(yīng)作為治療TSC引發(fā)癲癇的一線用藥，該藥是GABA轉(zhuǎn)氨酶的抑制劑，能減少95%的TSC患兒的痙攣發(fā)作。對于那些逐漸發(fā)展為難治性癲癇的患者，可考慮選用左乙拉西坦、丙戊酸鈉、拉莫三嗪和妥泰等，因其可以增強(qiáng)GABA神經(jīng)元的抑制作用，更好的控制癲癇。 在系統(tǒng)用藥無效時(shí)，對于部分結(jié)節(jié)硬化癲癇患者，手術(shù)治療是一個(gè)有效的選擇。目前研究顯示，皮質(zhì)結(jié)節(jié)是導(dǎo)致TSC患者癲癇發(fā)作的主要病因。這些發(fā)育異常的皮質(zhì)結(jié)節(jié)喪失了正常皮質(zhì)細(xì)胞的6層結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為發(fā)育不良的神經(jīng)元、巨大星形細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞或包含膠質(zhì)成分，引起神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。使用外科傳統(tǒng)手術(shù)切除或者微創(chuàng)熱凝毀損結(jié)節(jié)，可以在一定程度上控制或者治愈癲癇。因?yàn)榻Y(jié)節(jié)硬化患者常常顱內(nèi)存在多發(fā)結(jié)節(jié)，因此，需要首先確認(rèn)同癲癇產(chǎn)生最相關(guān)的責(zé)任結(jié)節(jié)位置。在影像學(xué)（頭顱核磁），PET以及電生理（腦電圖）等無創(chuàng)檢查輔助下，微創(chuàng)的SEEG（立體定向腦電圖）技術(shù)可以精準(zhǔn)的明確責(zé)任結(jié)節(jié)位置。即使責(zé)任結(jié)節(jié)是多個(gè)時(shí)，SEEG技術(shù)仍然可以通過熱凝毀損多個(gè)責(zé)任結(jié)節(jié)達(dá)到治療目的。在極個(gè)別的條件下，如果結(jié)節(jié)過多，范圍過大，可以選擇大范圍的半球或者多腦葉離斷手術(shù)來治療，這種情況下神經(jīng)系統(tǒng)損傷常常較大。對于不能進(jìn)行顱內(nèi)病變處理時(shí)，迷走神經(jīng)刺激手術(shù)也可以對患兒的癲癇控制和認(rèn)知改善起到明顯的治療效果。 因?yàn)榻Y(jié)節(jié)硬化是基因問題造成的系統(tǒng)性病變，在手術(shù)后，患者仍然需要系統(tǒng)的藥物治療，尤其需要抑制結(jié)節(jié)發(fā)展，這樣才能保證治療效果。 結(jié)節(jié)硬化治療的核心在于系統(tǒng)的多學(xué)科聯(lián)合治療，早期系統(tǒng)的使用藥物常常能夠有效的抑制結(jié)節(jié)的發(fā)生和發(fā)展，避免臨床癥狀出現(xiàn)。在系統(tǒng)的使用藥物無效時(shí)，手術(shù)治療是合理的選擇，手術(shù)后仍然需要系統(tǒng)的藥物治療。從目前的研究來看，在不遠(yuǎn)的將來，會有新型的藥物出現(xiàn)，從根本上改變結(jié)節(jié)硬化的治療狀態(tài)，更好的控制結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展，獲得最好的治療效果。2021年05月25日3200
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王海祥副主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 小珂（化名）生后4個(gè)多月時(shí)出現(xiàn)左側(cè)口角抽搐、雙眼一側(cè)斜、左手握拳抖動，持續(xù)5秒緩解，當(dāng)時(shí)就去醫(yī)院行頭顱MRI，診斷了癲癇、結(jié)節(jié)性硬化癥，開始口服奧卡西平，發(fā)作隨后就終止了。控制了1月后再發(fā)，表現(xiàn)為點(diǎn)頭、雙上肢上抬（抱球樣動作），成串出現(xiàn)，5-8下/串，2-3串/日，清醒期或快睡著時(shí)出現(xiàn)，醫(yī)生診斷為嬰兒痙攣癥，醫(yī)生說嬰兒痙攣癥一般很難治療，還可能導(dǎo)致智力發(fā)育落后，小珂開始服用多種針對嬰兒痙攣的藥物喜保寧等，10個(gè)半月時(shí)又出現(xiàn)另一種類型發(fā)作，表現(xiàn)為眼向一側(cè)斜、左上肢硬、持物跌落，持續(xù)10秒緩解，有時(shí)發(fā)作過程中還有發(fā)笑，1次/周，1月后加服德巴金，控制3個(gè)月無發(fā)作。約15個(gè)月時(shí)再次發(fā)作，癥狀大致同前，發(fā)作過程中牙關(guān)緊閉，少時(shí)2次/周，頻繁時(shí)3-4次/天。后調(diào)整喜保寧、德巴金、拉莫三嗪等藥物治療，控制不佳，發(fā)作漸多。近1年每天都有發(fā)作，2-6 次/天，醒睡期都有，多在快睡著時(shí)發(fā)作。小珂用了多種抗癲癇藥物，都只能維持一段時(shí)間藥效，還不斷出現(xiàn)新的發(fā)作形式，最終還是想通過手術(shù)治療。手術(shù)的先決條件是找到導(dǎo)致發(fā)作的癲癇灶，進(jìn)行術(shù)前評估。小珂的父母了解到清華大學(xué)玉泉醫(yī)院癲癇中心通過手術(shù)治愈了很多結(jié)節(jié)性硬化癥患者，于是帶著她來到北京進(jìn)一步治療。 隨后她參加了清華大學(xué)玉泉醫(yī)院癲癇中心的會診，有來自北大醫(yī)院、天壇醫(yī)院、玉泉醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科、小兒神經(jīng)科、癲癇外科及腦電圖專家一起為小珂進(jìn)行會診。專家們經(jīng)過詳細(xì)的討論，首先認(rèn)為雖然有多種發(fā)作形式，甚至嬰兒痙攣癥，但目前的發(fā)作是局灶性發(fā)作，可以考慮手術(shù)治療，但小珂顱內(nèi)有多個(gè)結(jié)節(jié)，需要進(jìn)行立體定向腦電圖（SEEG）將電極直接放在結(jié)節(jié)處，確定哪個(gè)結(jié)節(jié)是致癇結(jié)節(jié)。 高分辨磁共振后顯示多個(gè)致癇結(jié)節(jié) 于是小珂在清華大學(xué)玉泉醫(yī)院進(jìn)行SEEG電極植入，共植入8根電極，在腦內(nèi)尋找導(dǎo)致發(fā)作的根源，確認(rèn)致癇結(jié)節(jié)。SEEG結(jié)果如何呢？ 立體定向腦電圖電極示意圖 立體定向腦電圖提示發(fā)作起始于右側(cè)島蓋結(jié)節(jié) 最終，通過SEEG精準(zhǔn)探查找到了導(dǎo)致小珂發(fā)作的癲癇病灶，位于一個(gè)腦內(nèi)很深的結(jié)節(jié)。小珂的治療終于有了希望。SEEG不僅能找病灶，還能治療小的病灶。因此，找到“元兇”后緊接著進(jìn)行了SEEG精確引導(dǎo)下射頻熱凝治療（一種微創(chuàng)治療方法，不需要開顱）。 結(jié)節(jié)性硬化癥是一種神經(jīng)皮膚綜合征，常常在皮膚出現(xiàn)白斑、鯊魚皮樣斑等，腦內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)結(jié)節(jié)。是一種由于基因突變引起的疾病。癲癇發(fā)作是其最主要的表現(xiàn)，也常常導(dǎo)致難治性癲癇。通過本例可以看出，在小珂的病史中出現(xiàn)多種形式的癲癇發(fā)作，有部分性發(fā)作，有痙攣發(fā)作，部分性發(fā)作形式也不完全一樣。因此，我們建議結(jié)節(jié)性硬化癥患者一般先進(jìn)行藥物治療，在2歲以后再進(jìn)行手術(shù)評估。手術(shù)評估常常需要在多個(gè)結(jié)節(jié)處置入顱內(nèi)電極以明確起源。除此之外，導(dǎo)致癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)可能不只有一個(gè)，可能有2個(gè)以上。需要在有經(jīng)驗(yàn)的癲癇中心仔細(xì)評估。2021年03月31日1900
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方鐵主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 兒童功能神經(jīng)外科 結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種以多器官組織缺陷和錯(cuò)構(gòu)瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/6000人~1/10000人。致病基因?yàn)門SC1和TSC2，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控失常。 TSC主要臨床表現(xiàn)為癲癇、智力低下和顏面部皮脂腺瘤（Vogt三聯(lián)征）；主要病理改變?yōu)榻Y(jié)締組織結(jié)構(gòu)缺陷，可能因胚胎細(xì)胞分化障礙所致，引起多個(gè)系統(tǒng)組織的異常。監(jiān)測腦電圖背景頻率偏慢或慢成分增多，可見高峰節(jié)律紊亂、高峰尖波、棘波、多棘慢波等。其病理學(xué)基礎(chǔ)為大腦皮質(zhì)、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，其中與癲癇發(fā)生關(guān)系最為密切的是大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)。 一、TSC致癲癇的發(fā)病機(jī)制 TSC患者中75%~90%伴有癲癇發(fā)作，絕大多數(shù)患者以此為首發(fā)癥狀，但以何種發(fā)作類型為主則意見不一。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，TSC患者癲癇發(fā)作以嬰兒痙攣癥的約占50%；也有報(bào)道認(rèn)為，與TSC有關(guān)的癲癇發(fā)作特點(diǎn)主要為Panayiotopmilos綜合征，而且部分患者在病情發(fā)展過程中發(fā)作類型可發(fā)生轉(zhuǎn)變。關(guān)于癲癇的發(fā)病年齡，有研究報(bào)道70%的TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內(nèi)，且在1歲以內(nèi)起病的患者中有1/3為嬰兒痙攣癥。研究顯示，TSC患者癲癇發(fā)生越早，病情越嚴(yán)重，患兒智能損害亦越明顯，且癲癇多為難治性。事實(shí)上，癲癇發(fā)病或腦電圖所體現(xiàn)的癲癇放電究竟在TSC患者的何種年齡較明顯，取決于結(jié)節(jié)所在的皮質(zhì)位置，或與其所在皮質(zhì)的功能及成熟程度有關(guān)。另需注意，嬰幼兒時(shí)期頻繁的癲癇發(fā)作可影響智力發(fā)育，即使一次神經(jīng)元放電也會影響谷氨酸鹽神經(jīng)元突觸功能，進(jìn)一步對智力發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響。 目前研究顯示，皮質(zhì)結(jié)節(jié)是導(dǎo)致TSC患者癲癇發(fā)作的主要病因。這些發(fā)育異常的皮質(zhì)結(jié)節(jié)喪失了正常皮質(zhì)細(xì)胞的6層結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為發(fā)育不良的神經(jīng)元、巨大星形細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞或包含膠質(zhì)成分，引起神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。但具體到遺傳和分子機(jī)制的研究，目前仍處于討論中。 TSC致癲癇的基因遺傳機(jī)制（TSC1/2的基因變異）：錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白復(fù)合物（HT）共同形成一種GTP酶抑制劑，能夠抑制mTOR通路。而TSC的發(fā)生正是由于編碼上述兩種蛋白的基因變異，HT復(fù)合物減少，HT與細(xì)胞內(nèi)TB1D7形成復(fù)合物負(fù)向調(diào)節(jié)mT0Rl。受mTORl調(diào)節(jié)，促使大腦皮質(zhì)脂肪、血管生成，發(fā)生自噬、炎性反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞遷移、分化及功能受損，最終使得mTOR通路持續(xù)活化，促使細(xì)胞異常分化、增殖，核糖體異常形成及mRNA的異常翻譯，是目前認(rèn)為TSC形成的重要信號通路。同時(shí)，mTORl也是神經(jīng)細(xì)胞凋亡、糖尿病、癲癇、腫瘤等疾病發(fā)生機(jī)制中的重要信號通路。 mTORl引起神經(jīng)元和突觸結(jié)構(gòu)異常，細(xì)胞異型性增加，膜電位發(fā)生興奮-抑制失衡，引起潛在的癲癇網(wǎng)絡(luò)形成。值得注意的是，TSC2基因變異的患者往往比TSC1基因變異的患者更早發(fā)作癲癇，智力障礙更加嚴(yán)重，結(jié)節(jié)數(shù)量更多。無論是成人還是胎兒時(shí)期，活化的mTORl能夠促使大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)的發(fā)生和進(jìn)展。同時(shí)有研究表明，給TSC大鼠模型應(yīng)用mTORl抑制劑時(shí)，能夠使皮質(zhì)結(jié)節(jié)好轉(zhuǎn)甚至消失。其研究進(jìn)一步支持了mTORl是激活TSC大腦皮質(zhì)病變的重要發(fā)病機(jī)制。 TSC致癲癇的細(xì)胞異型性：腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)以神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞異常增生以及皮質(zhì)正常6層結(jié)構(gòu)的消失為特點(diǎn)，結(jié)節(jié)中較明顯的異常細(xì)胞包括大型發(fā)育不良神經(jīng)元、巨型細(xì)胞以及異形的星形膠質(zhì)細(xì)胞。免疫組化及分子水平的研究表明，結(jié)節(jié)內(nèi)的多量異形細(xì)胞通過向鄰近腦組織釋放神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元調(diào)節(jié)物質(zhì)，在局灶性癲癇的發(fā)生中起到重要的作用，結(jié)節(jié)內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A的表達(dá)降低會加重該區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)電傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定性，促使癇樣放電。另外，有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)存在某些持續(xù)的、復(fù)雜的炎性反應(yīng)激活通路，但如何引起癲癇發(fā)作仍有待探討。結(jié)節(jié)周邊皮質(zhì)或許也有輕微的異型性改變，比如局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD）或神經(jīng)元異位。以細(xì)胞內(nèi)黏附因子-1為例，它能夠影響細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可由炎性反應(yīng)激活。研究發(fā)現(xiàn)，該因子在皮質(zhì)結(jié)節(jié)內(nèi)的濃度增加，而結(jié)節(jié)周圍的皮質(zhì)則正常。提示兩種結(jié)構(gòu)中的濃度差異也許參與了癲癇的形成。另外，在TSC患者的腦皮質(zhì)中，也許廣泛遍布著異形細(xì)胞，擴(kuò)大了癲癇灶的范圍，而結(jié)節(jié)并非癲癇發(fā)生的唯一致病因素。 TSC致癲癇的γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）/谷氨酸鹽的平衡機(jī)制：巨型細(xì)胞和異形神經(jīng)元的GABA受體異常所致的抑制作用降低以及谷氨酸鹽受體異常所致的興奮性增加，也許參與了TSC的癲癇發(fā)生機(jī)制。GABA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的建立要早于谷氨酸鹽，并且在早期神經(jīng)發(fā)育的興奮性傳遞機(jī)制中起著重要作用。皮質(zhì)結(jié)節(jié)內(nèi)的異形神經(jīng)元明確存在GABA受體損傷及GABA能抑制作用降低的表現(xiàn)。GABA能中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)皮質(zhì)谷氨酸鹽能神經(jīng)興奮程度，在過濾傳人沖動的同時(shí)調(diào)節(jié)傳出信號。GABA能中間神經(jīng)元的損傷和丟失也許能解釋TSC患者早發(fā)癲癇和癲癇發(fā)作的程度。同時(shí)，GABA能中間神經(jīng)元特別容易因癲癇發(fā)作而受損，繼而導(dǎo)致其轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)目進(jìn)一步減少、細(xì)胞外的谷氨酸水平增加以及神經(jīng)元的興奮性增高，這很可能是促成癲癇發(fā)生、發(fā)展的原因。而不同區(qū)域內(nèi)抑制性神經(jīng)元數(shù)目的不一也可解釋不同區(qū)域的癲癇放電程度的不同。另外，離子型谷氨酸鹽受體的異常增多所致神經(jīng)元興奮性增高，也是癲癇發(fā)生的機(jī)制之一。 TSC致癲癇的離子通道機(jī)制：近年來，癲癇被歸為離子通道病的一種，癲癇發(fā)作時(shí)鈣離子內(nèi)流增加，瞬時(shí)受體電位通道蛋白（TRPC）作為一類可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的非特異性陽離子通道，其功能研究備受關(guān)注。TRPC3是非選擇性陽離子通道蛋白TRP家族中的一員，參與細(xì)胞膜受體激活磷脂酶C后所介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流。近年有研究發(fā)現(xiàn)，在TSC致癇區(qū)的細(xì)胞中存在鈣離子內(nèi)流而引起神經(jīng)元電活動異常，可能參與了TSC的致癇機(jī)制。因此，推論TRPC3表達(dá)上調(diào)是TSC引起癲癇灶致癇細(xì)胞內(nèi)鈣離子變化的關(guān)鍵因素之一。也有研究表明，TRPC5在致癇皮質(zhì)腦組織中表達(dá)的增高，可能與TSC患者的癲癇發(fā)病密切相關(guān)，可能成為防治難治性癲癇的新藥物靶點(diǎn)，但具體機(jī)制有待研究。 目前，mTOR信號通路參與細(xì)胞凋亡、吞噬、膠質(zhì)增生、突觸可塑性等各種病理改變的分子機(jī)制均不十分清楚，尚缺乏mTOR的下游效應(yīng)蛋白分子直接導(dǎo)致癲癇的明確證據(jù)，有待于進(jìn)一步基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的研究探討。其中mTOR與目前已知的能直接導(dǎo)致癲癇發(fā)作的分子如谷氨酸受體、離子通道之間的關(guān)系值得期待；而大部分癲癇相關(guān)性疾病mTOR信號通路異常激活的具體原因，尚需進(jìn)一步探討。 二、TSC所致癲癇的治療策略 由于目前檢查手段和篩查意識的提高，TSC患者的發(fā)現(xiàn)年齡越來越早。而對于已確診的TSC患者，應(yīng)盡早實(shí)施視頻腦電檢查，以發(fā)現(xiàn)潛在的癲癇放電。同時(shí)，因?yàn)榘d癇發(fā)作是智力發(fā)育障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，更應(yīng)盡早對TSC的患者實(shí)施早期干預(yù)治療，以預(yù)防或減少癲癇的發(fā)生。 1.氨己烯酸（喜寶寧): 氨己烯酸應(yīng)作為治療TSC引發(fā)癲癇的一線用藥，該藥是GABA轉(zhuǎn)氨酶的抑制劑，能減少95%的TSC患兒的痙攣發(fā)作。對于那些逐漸發(fā)展為難治性癲癇的患者，可考慮選用左乙拉西坦、丙戊酸鈉和拉莫三嗪，因其可以增強(qiáng)GABA神經(jīng)元的抑制作用。 2.雷帕霉素：雷帕霉素是mTOR通路的抑制劑，在小鼠TSC模型的實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明該藥可預(yù)防TSC患者的癲癇發(fā)作。在臨床實(shí)踐中也證實(shí)了雷帕霉素治療TSC癲癇的有效性。由于明確了TSC致病性的基因突變，揭示了mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活的特異性意義，從而發(fā)現(xiàn)了可能逆轉(zhuǎn)、甚至治愈TSC的耙點(diǎn)。主要藥物包括傳統(tǒng)的雷帕霉素和新一代的依維莫司，均為治療TSC的特異性藥物。國外多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，依維莫司可有效逆轉(zhuǎn)TSC相關(guān)室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤。但雷帕霉素或依維莫司治療TSC還存在很多問題，例如治療的持續(xù)時(shí)間以及其不良反應(yīng)等，目前尚未有成熟的用藥指導(dǎo)。 3.難治性癲癇的外科干預(yù)：對于TSC所致癲癇的患者，最終仍然有超過1/3的患者發(fā)展為藥物難治性癲癇，必要時(shí)需行外科干預(yù)治療。國外報(bào)道，對TSC伴難治性癲癇的外科治療能使43%~100%的患者獲得優(yōu)良效果，并改善認(rèn)知和社會適應(yīng)能力。早期發(fā)作的癲癇性腦病常有FCD、TSC等病因，應(yīng)早期手術(shù)。因此，對于TCS患者藥物治療效果不佳者，可早期行癲癇手術(shù)治療，必要時(shí)術(shù)前埋藏顱內(nèi)電極，明確致癇結(jié)節(jié)進(jìn)行切除或者熱凝，以減輕反復(fù)發(fā)作對患者認(rèn)知、生活造成的影響。早期切除或者熱凝致癇皮質(zhì)可終止患者的癲癇發(fā)作及泛化，但在術(shù)后數(shù)年，余結(jié)節(jié)可能成為新的致癇灶，故須審慎決定。TSC雖然為多灶性病變，但很多結(jié)節(jié)能長期保持穩(wěn)定，TSC等多病理灶相關(guān)的癲癇手術(shù)適應(yīng)證也在增加。 由于TSC患者顱內(nèi)皮質(zhì)結(jié)節(jié)數(shù)量眾多，在病程發(fā)展的不同時(shí)期都有可能成為致癇灶，并可能導(dǎo)致多灶性或彌漫性致癇灶的形成，這是目前外科干預(yù)TSC所致難治性癲癇的主要障礙。確定致癇性皮質(zhì)結(jié)節(jié)是影響手術(shù)療效的關(guān)鍵；國外還有研究表明，臨床資料、腦電圖等是確定TSC致癇灶的主要檢查手段，而單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像術(shù)（SPECT），PET和腦磁圖是重要輔助工具。Romanelli等的回顧性研究表明，TSC患者雖有多結(jié)節(jié)，但其中一個(gè)為較大結(jié)節(jié)，伴有鈣化且與腦電圖吻合者，或臨床資料、腦電圖、影像學(xué)資料一致的患者手術(shù)療效更佳。 對于藥物治療效果不佳，手術(shù)治療也不適合的患者，可考慮生酮飲食。因碳水化合物的極度缺乏將抑制mTOR通路。該療法對于兒童復(fù)雜的癲癇以及有嬰兒痙攣病史的患者有明顯的作用，能夠使92%的患兒發(fā)作減少約50%，與其他病因所致癲癇的治療數(shù)據(jù)相近。目前，針對TSC致癲癇的外科手術(shù)治療主要包括：（1）致癇灶切除或者熱凝術(shù)：適用于難治性癲癇，術(shù)中找到能夠明確癲癇起源的一個(gè)或多個(gè)腦內(nèi)結(jié)節(jié)，最好是皮質(zhì)結(jié)節(jié)，其手術(shù)效果比較肯定。在進(jìn)行術(shù)前評估時(shí)，應(yīng)考慮實(shí)現(xiàn)減少癲癇發(fā)作、改善癲癇狀況為主要治療目的來進(jìn)行癲癇責(zé)任灶的盡可能完全切除或者熱凝，且早期手術(shù)對癲癇控制非常有利。（2）胼胝體切開術(shù)：是一種姑息性外科手術(shù)治療TSC引起的癲癇發(fā)作，主要應(yīng)用在兒童時(shí)期，可減少癲癇發(fā)作導(dǎo)致的自我傷害。盡可能緩解嚴(yán)重的、或發(fā)作頻率很高的“自我傷害性”的癲癇發(fā)作，胼胝體切開術(shù)還能有效減少癲癇全身性發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。姑息性手術(shù)治療必須綜合權(quán)衡癲癇發(fā)作帶來的風(fēng)險(xiǎn)和生活質(zhì)量問題。若術(shù)后仍持續(xù)存在部分性癲癇發(fā)作，可能需要繼續(xù)應(yīng)用抗癲癇藥物治療和（或）二次手術(shù)切除致癇結(jié)節(jié)。（3）迷走神經(jīng)刺激術(shù)：迷走神經(jīng)刺激術(shù)作為輔助治療棘手的、部分性發(fā)作起始的癲癇患者。該手術(shù)的抗癲癇作用是通過改變迷走神經(jīng)的傳入活動，也可能改變了網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，包括改變活動中央自主網(wǎng)絡(luò)、邊緣系統(tǒng)、彌散去甲投射系統(tǒng)。目前，迷走神經(jīng)刺激術(shù)針對TSC引起癲癇的手術(shù)效果術(shù)后癲癇平均發(fā)作1年減少55%，3年減少64%，也有更高療效的報(bào)道。 三、總結(jié)與展望 癲癇發(fā)作是TSC的一個(gè)主要臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于此種遺傳性疾病患者，往往是難治性癲癇，需要使用多種抗癲癇藥物及恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療。早期癲癇發(fā)作，尤其是嬰兒痙攣癥患者均存在著較差的神經(jīng)認(rèn)知功能。TSC至少有部分原因在于遺傳基因變異的mTORCl，臨床試驗(yàn)表明，TSC導(dǎo)致的癲癇可考慮應(yīng)用mTORCl抑制劑作為抗癲癇防治的新靶點(diǎn)。未來的研究應(yīng)著眼于TSC所致癲癇的發(fā)病機(jī)制，尤其是如何由疾病起源到引起繼發(fā)癲癇發(fā)病的級聯(lián)過程，并以此為依據(jù)探討更佳的無創(chuàng)治療方法。2021年02月28日5068
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 結(jié)節(jié)性硬化患者大約有95%為難治性癲癇，其往往核磁病灶很多，需要手術(shù)治療。但是對于手術(shù)治療效果目前不管國內(nèi)還是國外的報(bào)道參差不齊，并且關(guān)于手術(shù)的報(bào)道數(shù)量不多。最近，加拿大神經(jīng)科學(xué)雜志發(fā)表一篇關(guān)于結(jié)節(jié)性硬化患者手術(shù)效果（直接切除或者迷走神經(jīng)刺激術(shù)）的統(tǒng)計(jì)文章。這篇文章中研究的患者來自結(jié)節(jié)性硬化數(shù)據(jù)庫，這個(gè)數(shù)據(jù)庫是結(jié)節(jié)性硬化聯(lián)盟從2006年開始收集19個(gè)位于美國和比利時(shí)的臨床研究中心的結(jié)節(jié)性硬化患者，共收集1763例患者。其中既做了手術(shù)或者迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療又有基因突變的患者共187例，所有患者隨訪2年以上。 對于做完切除性手術(shù)后再實(shí)施迷走神經(jīng)刺激術(shù)的患者來說，TSC1基因突變患者控制率在66.67%，TSC2基因突變患者控制率在15.38%。TSC1基因突變患者的直接切除術(shù)控制率為65.66%，TSC2基因突變患者的直接切除術(shù)控制率為47.37%，總的控制率在48.78%。這篇文章中沒有統(tǒng)計(jì)無基因突變患者的手術(shù)控制率，無基因突變患者一般占結(jié)節(jié)性硬化患者10%左右，無基因突變患者的手術(shù)控制率往往較高，各個(gè)系統(tǒng)癥狀也較輕。其中對TSC1和TSC2基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術(shù)比較后發(fā)現(xiàn)TSC1基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術(shù)控制率（完全不發(fā)作）為30.77%，TSC2基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術(shù)控制率（完全不發(fā)作）為36.36%。所以如果腦電圖起始不明確就找不到相關(guān)的病灶，往往不能手術(shù)治療或者手術(shù)效果欠佳，對于這部分病人可以給予迷走神經(jīng)治療。迷走神經(jīng)治療的有效率在30%以上，這個(gè)數(shù)值已經(jīng)超過了結(jié)節(jié)性硬化對于其它的癲癇類型治療的患者，所以建議患者在手術(shù)切除后效果不好或者在找不到病灶時(shí)可以考慮迷走神經(jīng)刺激術(shù)。2020年11月16日4033
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