急性粒細胞白血病

概述：目前，急性白血病聯(lián)合化療的完全緩解率已達到60%～70%，治療后無病生存率已達25%～40%。但白血病復(fù)發(fā)仍是當(dāng)前白血病治療的主要障礙。白血病復(fù)發(fā)的根源主要是來自體內(nèi)殘留的白血病細胞。AL的微小殘留病(minimalresidualdisease,MRD)是指在AL經(jīng)誘導(dǎo)化療或骨髓移植治療后達到臨床和血液學(xué)的完全緩解(completeremission,CR),而體內(nèi)仍殘留微量白血病細胞的狀態(tài)。一般認為AL患者就診時體內(nèi)白血病細胞總數(shù)約為10^12個,達到CR后,此時估計仍有近10^6~10^8個白血病細胞存在,這些微量殘留的白血病細胞的增殖和擴散成為AL復(fù)發(fā)的根源。當(dāng)今，急性白血病微量殘留病的檢測和治療研究已成為國內(nèi)外的一個熱點。這一課題的提出和研究，標(biāo)志著白血病的研究已進入一個新的階段，即白血病的治療，不僅是如何提高完全緩解率和延長患者的生存時間，還包括如何控制MRD，最終治愈白血病。病案舉隅：患者男，69歲，急性髓細胞白血病9月余，已進行7周期化療，化療后骨髓抑制。2023-3-15日血常規(guī)：WBC?5.58×10^9/L，HGB?86g/L，PLT?30×10^9/L。流式細胞免疫熒光分析示原始細胞占有核細胞總數(shù)約為0.44%，該群細胞表達：CD34，CD13，CD33，CD117，HLA-DR，CD38；部分表達：CD56；不表達：CD10，CD11b，CD7，CD19。分子病理定量檢測示：AML1-ETO（RUNX1-RUNX1T1）陰性（-）。刻下：神疲乏力，納差，食欲不振，入睡困難，味覺減退，有糖尿病病史。處方：中藥半夏瀉心湯黃芩9g，陳皮9g，清半夏9g，黃連9g，甘草6g，紅參片9g，干姜6g，調(diào)知母10g，延胡索10g，川楝子10g，紫蘇梗10g，砂仁10g，炒酸棗仁20g，北沙參15g。膏方化巖方酒女貞子150g，墨旱蓮200g，白花蛇舌草300g，蒲公英200g，小薊300g，半枝蓮300g，重樓200g，鹽荔枝核300g，漏蘆200g，夏枯草300g?調(diào)紅景天300g，西洋參300g，靈芝300g，茯苓300g，蘆根300g，焦三仙150g，鹿角膠200g，木糖醇90g。建議與解釋：1.染色體t（8：21）（q22：q22）重排導(dǎo)致AML1-ETO基因融合，是急性髓系白血病中常見的異常改變之一，若檢測到AML1-ETO基因融合，不論骨髓中原始細胞多少均可診斷為AML。2.伴AML1-ETO基因重排而無CD56表達或c-KIT等基因突變的AML患者對化療反應(yīng)較好，完全緩解率高，鞏固治療期間使用大劑量阿糖胞苷后無病生存期長。拓展：MRD的中醫(yī)治療中醫(yī)學(xué)中并無微小殘留病的記載，根據(jù)癥狀及體征應(yīng)歸為“虛勞”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》有云：“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。MRD狀態(tài)下，機體各個臟腑的功能、氣血陰陽均受到影響而失調(diào)，而表現(xiàn)為各種以虛為主的癥狀和體征，故現(xiàn)多認為MRD階段機體的邪氣相對不著，而正氣由于放化療及邪毒的損傷而更加虛衰，處于“正虛邪戀”的狀態(tài)，氣陰兩虛，余邪留伏，當(dāng)余毒積蓄到一定程度時而至疾病復(fù)發(fā)。中醫(yī)應(yīng)以扶正祛邪為基本治療原則，治以益氣養(yǎng)陰、補腎健脾、清熱解毒。面對MRD的治療，中醫(yī)藥調(diào)整機體狀態(tài)屬于積極主動治療，其目標(biāo)主要是患者整體，而不只是白血病細胞。相對于西醫(yī)治療白血病主要靠藥物殺傷白血病細胞來說，中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色已愈來愈明顯和突出。

急性髓細胞性白血病(AML)是一類造血干、祖細胞來源的惡性克隆性疾病。發(fā)病機制是骨髓中異常的原始細胞及偏原始的幼稚細胞（白血病細胞）大量增殖并抑制正常造血功能，浸潤肝、脾、淋巴結(jié)、皮膚黏膜等器官。臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為貧血、出血、感染和髓外組織器官浸潤等征象，病情進展迅速，自然病程僅數(shù)周至數(shù)月。AML年發(fā)病率約3.6/10萬，AML約占急性白血病的70%，男性稍多于女性。診斷方面，WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)血或骨髓原始粒（或單核）細胞≥20%，可診斷為AML。(2)當(dāng)患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細胞遺傳學(xué)異常t(8;21)(g22;q22)、iv(16(pl3;q22)或t(16;16)(pl3;q22)以及t(15;17)(q22;q12)時，即使原始細胞<20%，也應(yīng)診斷為AML。(3)伴有多細胞系病態(tài)造血的AML及治療相關(guān)性AML和MDS,分別單獨劃分為獨立亞類。AML的FAB分型:1.M0(急性髓系白血病微分化型)骨髓原始細胞胞質(zhì)透亮或中度嗜堿性，無嗜天青顆粒及Aur小體，核仁明顯；原始細胞POX和SB染色陽性率<5%（陰性）；但免疫表型CD33及CDI3髓系標(biāo)志陽性，淋系抗原陰性，但可有CD7、TdT表達；免疫電鏡MPO陽性。2.M1(急性粒細胞白血病未分化型)骨髓原始粒細胞(I型+Ⅱ型)≥90%（非紅系分類，NEC),原始細胞POX和SB染色陽性率≥5%（陽性）；早幼粒以下各階段粒細胞<10%。3.M2(急性粒細胞白血病部分分化型)骨髓原始粒細胞(I型+Ⅱ型)占30%~89%(NEC),早幼粒以下至中性分葉核粒細胞>10%，單核細胞<20%。4.M3(急性早幼粒細胞白血病)骨髓中以異常的多顆粒早幼粒細胞為主，>20%(NEC),多數(shù)>50%，細胞形態(tài)較為一致，原始粒細胞和中幼粒以下各階段細胞均較少；其胞核大小不一，胞質(zhì)內(nèi)有大量嗜苯胺藍顆粒。分為兩個亞型：M3為粗顆粒型；M3b為細顆粒型。5.M4(急性粒-單核細胞白血病)有以下多種情況：(1)骨髓原始細胞>30%(NEC),原粒細胞加早幼粒細胞、中性中幼粒細胞及其他中性粒細胞占30%~79%，原、幼及成熟單核細胞>20%。(2)骨髓象類似M2,但骨髓原、幼及成熟單核細胞>20%，或外周血中原、幼及成熟單核細胞≥5×10°/L,或血清溶菌酶超過正常[(11.5±4)mg/L]3倍，或尿溶菌酶超過正常(2.5mg/L)3倍。(3)M4Eo(急性粒單核細胞白血病伴嗜酸性粒細胞增多)：除具有上述M4各型特點外，骨髓嗜酸性粒細胞>5%(NEC)。6.M5(急性單核細胞白血病)分為兩個亞型。(1)M5a(未分化型)：骨髓原始單核細胞≥80%(NEC)。(2)M5b(部分分化型)：骨髓原始單核細胞<80%(NEC),其余為幼稚及成熟單核細胞等。7.M6(急性紅白血病)骨髓原始粒細胞≥30%(NEC),有核紅細胞≥50%(ANC)。8.M7(急性巨核細胞白血病)骨髓原始巨核細胞≥30%，如原始細胞形態(tài)不能確認，應(yīng)做CD41、CD61單抗檢查；如因骨髓纖維化而骨髓干抽，需行骨髓活檢及免疫化學(xué)染色證實有原始巨核細胞增多。治療方面，第一階段主要是誘導(dǎo)緩解治療，通過蒽環(huán)類化療藥物進行化學(xué)治療，目標(biāo)是使患者迅速獲得完全緩解。第二階段是緩解后治療，主要方法是化學(xué)治療和造血干細胞移植。常規(guī)化療藥物不易滲透的位置，需要通過鞘內(nèi)化療，或者放療等清楚這些部位的白細胞。臨床上也可采用中西醫(yī)結(jié)合的策略治療該冰，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療有助于減輕西藥的不良反應(yīng)、減少西藥的給藥劑量、縮短治療療程等，具有較大的優(yōu)勢?！静v】患者，男，48歲，因發(fā)熱乏力于聊城市人民醫(yī)院醫(yī)院就診，醫(yī)院血常規(guī)：WBC1.27109/L,Neut:0.34109/L,Hb63g/L,PL49109/L,CRP104.98mg/L。聊城市人民醫(yī)院骨髓常規(guī)：考慮急性髓系白血病(AML-M2)。后于省立醫(yī)院就診，后查白血病免疫分型：異常髓系原始細胞占有核細胞18.97%，表達HLA-DR、CD38、CD117、CD13、CD33、CD34,部分表達CD36、CD11b、cMP0、CD64、CD15,不表達CD56、CD9、CD14、CD19、cCD79a、cCD3、CD7、CD5、CD10、CD20、CD42a。幼稚單核細胞占有核細胞8.48%粒細胞占有核細胞28.26%。符合急性髓系白血病免疫表型。被診斷為急性白血病（m4型），給予維奈克拉和阿扎胞苷聯(lián)合治療。為求中西醫(yī)治療，來我院就診。WBC:3.59×10^9/L、RBC:2.8×10^12/L、HGB:90g/L、PLT:323×10^9/L中藥:蒲公英30、甘草6、小薊30、半枝蓮30、蛇舌草30、天冬15、麥冬15、茯苓15、白術(shù)15、黨參30、黃芪30、重樓9、焦山楂9、高良姜6、莪術(shù)9、內(nèi)金9、元胡9、川楝子9、枸杞30、茵陳15、小茴香9。膏方:甘草60、砂仁30、白芍200、麥芽60、谷芽60、山慈菇150、蜂房150、炒僵蠶200、醋雞內(nèi)金100、麥冬150、天冬150、連翹100、女貞子150、墨旱蓮200、蛇舌草300、蒲公英200、小薊300、半枝蓮300、重樓200、荔枝核300、漏蘆200、夏枯草200、龜板膠200、木糖醇90?；颊咧心昴行?，行相關(guān)檢查并排除其他疾病，后確診為急性髓系白血?。∕4），給予中藥治療。治療以清熱益氣養(yǎng)陰、化痰散結(jié)為治療原則。蒲公英、山慈菇、蛇舌草、半枝蓮、重樓、川楝子、漏蘆清熱解毒，甘草、白術(shù)、黨參、茯苓、黃芪補氣健脾，山楂、內(nèi)金、麥芽、谷芽健脾開胃，枸杞、麥冬、天冬、白芍、女貞子、墨旱蓮龜板膠養(yǎng)陰生津，小薊涼血止血，砂仁、茵陳祛濕、莪術(shù)、元胡活血化瘀、荔枝核行氣散結(jié)。中藥跟膏方整體調(diào)理，以期達到改善生活質(zhì)量、改善血象，控制疾病進展的目的。

急性髓系白血病可簡單劃分為急性早幼粒細胞白血?。ㄅf稱AML-M3）和非早幼粒細胞急性髓系白血病（AML-非M3）兩大類。這里我們就談?wù)凙ML患者的移植問題，到底哪些AML患者需要做移植？一、急性早幼粒細胞白血病/AML-M3型得益于國內(nèi)醫(yī)學(xué)工作者的努力（維甲酸和砷劑等），急性早幼粒細胞白血病的療效得到極大改善，其治療手段不斷簡化，部分患者甚至能實現(xiàn)“無細胞毒化療”的靶向治療。因此，M3患者一般不需要做異基因造血干細胞移植移植，只在下列情況下需要考慮植：①初始誘導(dǎo)失敗，②首次復(fù)發(fā)的早幼粒細胞白血病白血病患者，包括分子生物學(xué)復(fù)發(fā)（PML/RARa融合基因陽性）、細胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)（染色體檢出t（15；17）易位）或血液學(xué)復(fù)發(fā)（骨髓或外周血涂片見到較多的早幼粒細胞），經(jīng)再誘導(dǎo)治療后無論是否達到第2次血液學(xué)完全緩解，只要PML/RARa融合基因仍陽性，均需考慮異基因造血干細胞移植。二、其他急性髓系白血病患者/AML-非M3型1)年齡不超過60歲1.第一次完全緩解/CR1時①WHO分層預(yù)后良好組別的患者，一般不建議移植，可參考強化治療后微小殘留病/MRD的變化來做決定，譬如兩療程鞏固強化后AML/ETO下降不足3log或在強化治療后由陰性轉(zhuǎn)為陽性；②WHO分層預(yù)后中危組；③WHO分層預(yù)后髙危組；④經(jīng)過2個以上療程達到第一次完全緩解者；⑤由骨髓增生異常綜合征/MDS轉(zhuǎn)化而來的或治療相關(guān)的（如實體瘤放化療后發(fā)生的第二腫瘤）2.首次緩解后復(fù)發(fā)、再化療后達到緩解（CR2及以上）①首次血液學(xué)復(fù)發(fā)的患者，經(jīng)誘導(dǎo)治療或挽救性治療達到CR2后，應(yīng)爭取盡早進行移植；②≥CR3的患者3.未獲得完全緩解的AML：難治及復(fù)發(fā)性AML，如果不能達到CR，可行挽救性移植，建議在有經(jīng)驗的單位進行2)年齡達60歲以上如果患者疾病符合上述條件，身體狀況也符合異基因造血干細胞移植的條件，建議在有經(jīng)驗的單位接受移植三、小結(jié)目前大家對急性白血病的WHO預(yù)后分層（發(fā)病時的染色體和基因異常）都比較熟悉了，但預(yù)后分層（靜態(tài)指標(biāo)）并不能把AML的所有疾病特點反映出來，患者的治療反應(yīng)及病情演變（動態(tài)指標(biāo)）是絕對不可忽視的信息。希望AML患者和家屬切莫誤以為分層決定一切，而延誤移植時機。參考文獻：《中國異基因造血干細胞移植治療血液系統(tǒng)疾病專家共識（I)—適應(yīng)證、預(yù)處理方案及供者選擇(2014年版）》

患者提問：M4，伴FLT3-ITD基因突變，染色體核型正常，我們家孩子的預(yù)后怎么樣？是否要做好移植準(zhǔn)備？兒科吳珺回復(fù)：家長你好！ FLT3-ITD基因突變常發(fā)生于10歲以上的兒童急性粒細胞白血病患者中，是獨立的預(yù)后不良的指標(biāo)，是小兒急性粒細胞白血病的高危類型，必須做骨髓移植才能改善預(yù)后。一旦初次診斷時發(fā)現(xiàn)患兒伴有FLT3-ITD基因突變時，我們會積極讓家長和孩子做好骨髓配型，當(dāng)孩子經(jīng)化療骨髓緩解后就采取骨髓移植。很慶幸的是，近些年來，針對FLT3-ITD基因突變，新的靶向藥物的陸續(xù)問世，如索拉非尼、米哚妥林等藥物，它們聯(lián)合化療能夠提高緩解率，骨髓移植后繼續(xù)服用該類藥物也能降低復(fù)發(fā)率，極大地改善了這部分孩子的預(yù)后。 另外，在急性早幼粒細胞白血病（M3）的患兒中，也有一部分孩子會伴有伴FLT3-ITD基因突變，但因為M3的孩子整體預(yù)后很好，即使伴有這個基因突變，對預(yù)后也沒發(fā)現(xiàn)有顯著影響。還有一部分孩子，雖然伴隨有FLT3-ITD基因突變，但同時伴有NPM1或者CEBPA雙突變這些預(yù)后較好的基因突變，這部分孩子預(yù)后中等，遠期治療效果還取決于對化療的治療反應(yīng)。 伴有FLT3-ITD基因突變的孩子一般發(fā)病時白細胞計數(shù)較高，對于這部分孩子，需要積極行腰穿鞘注治療預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

急性粒細胞白血病AML，也稱作急性髓細胞白血病。對于低危AML患者，高劑量阿糖胞苷的治療是首選，在這兒給大家解讀一下大劑量阿糖胞苷的使用。一、什么是大劑量阿糖胞苷？3.0g/m2, q12, day 1,3,5。阿糖胞苷的這個劑量就是大劑量了。具體解析一下：患者每平方米的體表面積，應(yīng)用3克的阿糖胞苷，每12小時一次，每次持續(xù)靜脈點滴超過4小時；在第1天，第3天，第5天使用。一般對于中國人來說，一個療程的阿糖胞苷總劑量大約在30克左右。二、AML治療中需要的療程？對于低危、部分中危AML的患者，在誘導(dǎo)緩解治療成功后，一般應(yīng)用3-4次的高劑量阿糖胞苷化療，就可以停止治療了，總的治療時間大約在半年左右，但臨床治愈的比例顯著提高，文獻報告可高達50-60%。當(dāng)然，如果在三次高劑量化療后，第四次采用自體造血干細胞移植，這就是標(biāo)準(zhǔn)的低危AML的治療方法了。三、大劑量阿糖胞苷的主要副作用骨髓抑制深度比較深，外周血恢復(fù)會延緩3-5天；并且隨著化療次數(shù)的增高，外周血恢復(fù)的時間會逐步延后，這樣就增加了感染的風(fēng)險。胃腸道反應(yīng)明顯：惡心、嘔吐等癥狀等明顯，但可以使用更為有效的止吐藥物。少部分患者有阿糖胞苷過敏：皮疹、皮膚潮紅、少數(shù)患者高熱。一般應(yīng)用糖皮質(zhì)激素就可以有效的對抗阿糖胞苷的過敏反應(yīng)?？傮w來說，高劑量阿糖胞苷的治療對于AML患者是一個安全、有效的治療方式。如果有簡易層流床，則可以顯著減少感染等并發(fā)癥的影響。高劑量阿糖胞苷3個療程，序貫自體造血干細胞移植對于低危的AML患者，應(yīng)該是一個非常良好的治療選擇。

本文主要目的是對60歲以下的急性粒細胞白血病的危險度分層進行科普。急性粒細胞白血?。ˋcute myeloid leukemia,AML），又稱作急性髓細胞白血病，通常簡寫做“AML”。一、為什么做AML的危險度分層？除了AML-M3型的急性早幼粒細胞白血病外，目前急性粒細胞白血?。ˋML）治療手段主要是化學(xué)治療（化療）與造血干細胞移植，部分AML具有特異性的靶向藥物。作為一類疾病來講，AML具有很大的異質(zhì)性（差異性），這也就是老百姓常說的：不同的AML患者，又存在個體之間的差別。如果能夠預(yù)先判斷一位AML患者的危險度高低（換句話說，AML“惡性度”的高低），那么對于AML病人的治療方案選擇、療效及預(yù)后的推測，就有了根據(jù)。因此，對于AML患者來說，第一步是確診AML，第二步的關(guān)鍵步驟就是：AML的危險度分層，換句話說，對AML患者的“惡性度高低”進行區(qū)分和預(yù)先判斷。二、AML危險度分層主要依據(jù)什么？危險度分層主要根據(jù)細胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)水平上的異常，對AML的危險度進行分層。其依據(jù)是染色體水平、DNA基因水平的變化。附上歐洲血液病網(wǎng)（ELN）對AML危險度的分層（2017）。AML危險度分層：（一）預(yù)后良好組：t(8:21)(q22;q22.1)/RUNX1-RUNX1T1,即AML1/ETO融合基因inv(16)(p13.1q22),t(16:16)(p13.1;q22)/CBFB-MYH11融合基因NMP1突變并且FLT3-ITD陰性或低負荷突變CEBPalpha 雙等位基因突變（二）預(yù)后中等組：NMP1突變并且FLT3-ITD陽性或高負荷突變NMP1野生型并且FLT3-ITD陰性或低負荷突變（不伴有其他不良預(yù)后遺傳學(xué)異常）t(9:11)(p21.3;q23.3)/MLLT3-KMT2A其他非預(yù)后良好或預(yù)后不良細胞遺傳學(xué)異常（三）預(yù)后不良組：t(6;9)（篇3；其4.1）/DEK-NUP214t(V;11Q23.3)/KMT2A重排t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABLInv(3)(q21.3q26.2),t(3;3)(q21.3;126.2),GATA2、MECOM(EV11)-5/del(5q)、-7、-17/abn(17p)復(fù)雜核型、單體核型NPM1野生型且FLT3-ITD 高負荷突變RUNX1突變ASXL1突變TP53突變?nèi)?、AML危險度分層有助于選擇治療方案及判斷預(yù)后一般來說，預(yù)后良好組的AML患者推薦高劑量阿糖胞苷化療（3-4個周期），可以序貫自體造血干細胞移植。據(jù)文獻報道，長期無病生存率可達50-60%。預(yù)后中等組的患者也推薦使用高劑量阿糖胞苷化療，序貫自體造血干細胞移植；如果有HLA相合同胞供體或者非血緣HLA相合供體，建議可以行異基因造血干細胞移植，可以顯著提高治療療效。預(yù)后不良組的患者，建議行異基因造血干細胞移植治療，化療對于改組的患者療效不佳。因此,對于AML患者的診斷治療，首先在確診的基礎(chǔ)上，進行危險度分層，將患者分為預(yù)后良好組、預(yù)后中等組、預(yù)后不良組，然后根據(jù)危險度分層有目的、有根據(jù)的選擇治療方案，以便于在最短的時間內(nèi)，達到最佳的治療效果

患者：病情描述（發(fā)病時間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 我的一個朋友患的是急粒 三個月的化療，前兩次沒效果，最后一次癌細胞剩1% 我想知道他能骨髓移植嗎？還有，就是他妹妹是搞放射的，長期接觸放射線，血象都是擦邊球，最近好在硬麻下做過手術(shù)，他妹妹近期能給他捐獻骨髓嗎？山東省千佛山醫(yī)院血液科朱傳升：可以做，如有條件建議盡快做，因為前兩次化療效果不好。她妹妹可以供髓，沒有問題，但先要做配型看是否合適，也可以考慮臍血移植。患者：謝謝！