卡波西樣血管內(nèi)皮瘤

四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科吉毅教授團隊在高質(zhì)量腫瘤學(xué)期刊《InternationalJournalofCancer》（IF=5.7，Q1）發(fā)表綜述文章《Sirolimusforkaposiformhemangioendothelioma:Potentialmechanismsofactionandresistance》，卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（kaposiformhemangioendothelioma，KHE）是一種具有侵襲性的血管腫瘤，傳統(tǒng)治療手段（如手術(shù)和栓塞）在某些患者中效果不佳甚至無法實施。近年來，西羅莫司作為一種雷帕霉素特異性抑制劑，被發(fā)現(xiàn)對KHE的治療非常有效。本研究高度概括總結(jié)了一系列西羅莫司治療KHE相關(guān)的潛在作用機制以及耐藥作用。該文第一作者為華西醫(yī)院小兒外科博士生邱桐、向姍姍、周江元，通訊作者為吉毅教授。文章中提到西羅莫司在治療KHE方面取得了突破性進展，在多項回顧性研究中，西羅莫司對KHE的總體反應(yīng)率超過了90%。與傳統(tǒng)治療相比，西羅莫司能更迅速地縮小瘤體、正?；簩W(xué)參數(shù)，并改善患者的癥狀和生活質(zhì)量。然而，文章也指出，雖然大多數(shù)患者在“西羅莫司時代”中獲益顯著，但在少數(shù)患者中，藥物無效、病情反彈及長期副作用等問題依然存在，這些挑戰(zhàn)突顯了需要對西羅莫司的作用機制進行更深入的了解。雷帕霉素信號通路（mTOR）在細胞代謝、蛋白質(zhì)合成、細胞生長、增殖和血管生成中的核心調(diào)節(jié)作用。mTOR信號通路的異常激活與多種疾病，尤其是腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)。西羅莫司通過結(jié)合到mTOR復(fù)合物中，抑制了細胞的增殖、代謝和血管生成，因此了解mTOR信號通路的復(fù)雜機制對于開發(fā)更精確的靶向治療策略至關(guān)重要。西羅莫司不僅能抑制血小板的活化，還具有抗炎、抗血管生成、抑制淋巴管生成及減少纖維化的作用，西羅莫司通過這些多重機制作用抑制KHE的病理過程，減緩腫瘤的擴展并提高患者的短期和長期治療效果。（1）西羅莫司對KHE中血小板活化的抑制作用：KHE病變瘤體部位常見血小板募集現(xiàn)象，這會導(dǎo)致腫瘤快速生長和嚴重的凝血功能障礙。西羅莫司通過減少血小板的聚集、黏附以及抑制其促凝反應(yīng)，在一定程度上阻止了KHE的進展，這種抑制作用在控制Kasabach-Merritt現(xiàn)象（KMP）中尤為重要。（2）西羅莫司對巨噬細胞介導(dǎo)的炎癥的抑制作用：巨噬細胞在KHE病變中扮演了關(guān)鍵角色。炎癥反應(yīng)不僅可以促使腫瘤的擴展，還可能導(dǎo)致KMP的加重。西羅莫司通過抑制巨噬細胞的促炎性活動，減少了腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)。這種抗炎作用有助于減緩KHE的擴展并提高治療效果。（3）西羅莫司的抗血管生成作用：西羅莫司通過抑制mTOR信號通路，減少內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，從而抑制新生血管的形成。通過阻斷血管生成，西羅莫司能夠限制KHE的營養(yǎng)供應(yīng)，遏制腫瘤的進一步發(fā)展。（4）西羅莫司在抑制淋巴管生成中的作用：淋巴管生成的異常是KHE進展的重要因素之一。文章指出，西羅莫司能夠通過抑制淋巴內(nèi)皮細胞的增殖和遷移來抑制淋巴管生成。這種作用在降低腫瘤擴散和炎癥反應(yīng)方面起到了關(guān)鍵作用，使其成為治療KHE的有效手段之一。（5）西羅莫司對KHE患者纖維化的緩解作用：KHE患者中常見的纖維化問題不僅會影響肌肉和關(guān)節(jié)的功能，還會顯著降低患者的生活質(zhì)量。西羅莫司在治療過程中展示了較好的抗纖維化效果，能夠減輕纖維化帶來的疼痛和功能障礙。然而，文章也提到西羅莫司并不能完全消除纖維化過程，這仍然是未來研究需要解決的問題。（6）KHE患者中西羅莫司的耐藥性問題：盡管西羅莫司在KHE治療中效果顯著，但部分患者在治療過程中仍會出現(xiàn)耐藥性。文章分析了mTOR通路中的負反饋機制可能導(dǎo)致的耐藥問題，并討論了通過聯(lián)合用藥（如MEK抑制劑曲美替尼或PI3Kα抑制劑阿培利司）來提高治療效果的可能性。研究表明，針對這些信號通路的多靶點干預(yù)可能是突破西羅莫司耐藥性的一種潛在策略。文章總結(jié)了西羅莫司在KHE治療中的重大貢獻，并強調(diào)了深入理解其分子機制的重要性。未來的研究不僅可以揭示mTOR信號通路在KHE中的確切作用，還可以為其他相關(guān)疾病提供新的靶向治療方案。盡管仍有一些挑戰(zhàn)，但西羅莫司在KHE治療中的潛力是顯而易見的，并且有望通過進一步研究實現(xiàn)更高效、更安全的臨床應(yīng)用。

2024年7月1日是中國共產(chǎn)黨成立103周年?！捌咭弧鼻跋?，四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院（華西醫(yī)院）舉行“三個一流”創(chuàng)建活動評比表彰大會，表彰先進黨支部、優(yōu)秀黨務(wù)工作者、優(yōu)秀共產(chǎn)黨員。今天，《我與國學(xué)巷37號》專欄給大家?guī)泶舜问鼙碚玫膬?yōu)秀共產(chǎn)黨員、小兒外科吉毅教授的故事。2024年4月26日晚11點，四川大學(xué)華西醫(yī)院急診科來了位特殊的患兒——一位出生僅7天、來自東北吉林省的卡波西樣血管內(nèi)皮瘤患兒。這位患兒的故事，還要從9天前說起。2024年4月17日，李強（化名）正在陪妻子做最后一次孕期彩超，滿懷期待迎接孩子的到來。但檢查結(jié)果顯示，胎兒右側(cè)肢體明顯腫脹，原因不明。2天后，李強妻子在當?shù)蒯t(yī)院剖腹產(chǎn)下患兒。醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，孩子右側(cè)腹股溝、右下肢可見暗紫色包塊，右下肢明顯增粗，患處皮溫明顯增高，立即轉(zhuǎn)診至新生兒監(jiān)護搶救治療。當?shù)蒯t(yī)院完善相關(guān)檢查后，考慮為卡波西樣血管內(nèi)皮瘤?；純撼錾斕觳≡羁úㄎ鳂友軆?nèi)皮瘤是一種罕見的交界性脈管腫瘤，發(fā)病率不足10萬分之一；當合并卡梅現(xiàn)象時，患兒死亡率高達50%，診斷及治療難度極大。另外，患兒的頭顱超聲發(fā)現(xiàn)，左側(cè)顳葉較大范圍形態(tài)不規(guī)則強回聲，不排除外硬膜下及蛛網(wǎng)膜下腔出血；血小板極低，僅為11×109/L。因此，當?shù)蒯t(yī)院治療手段以穩(wěn)定患兒生命體征為第一要務(wù)，但對病因的治療經(jīng)驗較少。李強夫婦得知結(jié)果后，如同遭受了晴天霹靂，但還是極力穩(wěn)住情緒，一邊配合當?shù)蒯t(yī)院治療穩(wěn)定孩子的生命體征，一邊在網(wǎng)上搜索資料尋找卡波西樣血管內(nèi)皮瘤的治療方法。四處碰壁后，一篇四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科吉毅教授的卡波西樣血管內(nèi)皮瘤治療科普文章點亮了希望——他們發(fā)現(xiàn)吉毅教授在卡波西樣血管內(nèi)皮瘤的診治上有豐富的經(jīng)驗。他們連夜通過華醫(yī)通網(wǎng)絡(luò)門診聯(lián)系吉毅教授。吉毅在收到患兒父母的求助后，深感責任重大。他深知，對于這位年齡極小、病情危重的患兒來說，時間就是生命。他當晚就針對現(xiàn)有指標為患兒制定了初步方案，請當?shù)蒯t(yī)院針對方案對癥治療，過程中給予治療指導(dǎo)，待生命體征平穩(wěn)后通過急診通道轉(zhuǎn)診入華西醫(yī)院。他還耐心寬慰了李強夫婦，“根據(jù)多年的臨床研究及數(shù)據(jù)，孩子的情況可以經(jīng)過后期的治療得到一個很好的結(jié)果，并且不危及生命。”在當?shù)蒯t(yī)護團隊和吉毅教授的幫助下，患兒情況穩(wěn)定。李強夫婦出于對吉毅教授的信任，帶著對孩子的無盡關(guān)愛和對健康的渴望，毅然決定跨越2700公里，踏上從東北吉林到四川成都的尋醫(yī)之路。患兒轉(zhuǎn)運圖像為了防止過程中的突發(fā)情況，他們在一名醫(yī)生和一名護士陪同下，通過高鐵轉(zhuǎn)運至華西醫(yī)院。吉毅教授團隊早已在華西醫(yī)院急診科等候多時，患兒到達后立即通過急診科被收入小兒外科。吉毅教授根據(jù)患兒當前情況，制定詳細的治療計劃，全力以赴治療患兒。入院時，患兒CT頭部平掃提示腦出血可能性大，顱內(nèi)散在少許蛛血，以左側(cè)顳葉腦溝明顯，鄰近左側(cè)顳骨局部略向顱內(nèi)塌陷。MRI右側(cè)下肢平掃提示右大腿及骨盆右份軟組織內(nèi)異常信號，肌間隙模糊，右小腿皮下筋膜水腫，未見明顯骨質(zhì)破壞。監(jiān)測血小板水平為14×109/L，D-二聚體水平為38mg/lFEU。由于患兒出生僅幾天，情況不穩(wěn)定，為避免感染將患兒安排在單間病房，小兒外科醫(yī)護團隊每隔1-2小時就來查看孩子體征。吉毅教授為患兒進行了西羅莫司聯(lián)合激素短期沖擊治療，迅速糾正了血小板和凝血功能危象。入院治療一周后，患兒的病情得到了明顯的改善，各項指標明顯好轉(zhuǎn)，血小板升至44×109/L，D-二聚體降至15.08mg/lFEU。CT頭部平掃提示較相比，出血灶有所吸收、密度稍減低。在治療過程中，華西的醫(yī)護團隊也被李強夫婦的堅韌、信任和依從性深深感動。他們不僅積極配合醫(yī)生的治療，還時刻關(guān)注孩子的病情變化，為孩子的康復(fù)默默付出。他們的信任和支持，堅定了整個團隊治療的信心和決心。看到孩子病情逐步改善，所有的醫(yī)護人員都感到無比的欣慰和自豪。他們深知，這份成果的背后，是患者家庭的信任、配合和堅持，也是醫(yī)療團隊專業(yè)、細致和努力的結(jié)果。治療一周后患兒病灶入院治療20天后，復(fù)查各項指標基本恢復(fù)正常后，患兒順利出院。“短短一個月時間，我們好像經(jīng)歷生死一般，但覺得我們無疑是幸運的，第一時間找到華西，找到吉毅教授，沒有錯失孩子的救治時間。感謝華西醫(yī)護人員的無私付出和熱情，給了孩子第二次生命?！被純撼鲈簳r，李強夫婦還為吉毅教授團隊送出了一封長達三頁的手寫感謝信和一面錦旗。感謝信及錦旗下圖左四為吉毅教授、右二為楊敏主治醫(yī)生出院后患兒繼續(xù)口服西羅莫司及潑尼松龍治療，定期監(jiān)測各血象指標和西羅莫司血藥濃度，每一年復(fù)查病灶部位MRI，確保治療的有效性和安全性。患兒出院后第一次復(fù)查結(jié)果顯示，恢復(fù)良好。第一次復(fù)查時患兒病灶這次良好的治療效果并不是偶然，吉毅教授和華西已經(jīng)深耕10年之久。10多年前，國內(nèi)對于類似卡波西樣這類復(fù)雜的脈管疾病認知較少，治療手段有限，很多患兒走向了殘疾甚至死亡。當時我剛回到華西工作，察覺到兒童脈管領(lǐng)域治療的局限之處，意識到自己可以在這一領(lǐng)域做一些事情、也必須為那些孩子做一些事情，便一頭扎了進去。這一扎，就是10年。這10年，吉毅一邊研究疾病特征及臨床表現(xiàn)，建立脈管疾病數(shù)據(jù)庫；一邊通過線上線下并行接診，努力為患者提供個體化精準化治療方案。年均門診量5000余人次、網(wǎng)絡(luò)門診量2000余人次，累計幫助脈管異常疾病患兒人數(shù)已過萬。依托華西醫(yī)院平臺和孵化項目經(jīng)費資助，吉毅團隊成功整合了“高危篩查-疾病機制為導(dǎo)向的個體化治療-提出新分型，探索新機制”這一系列前沿研究成果。基于這些成果，吉毅團隊創(chuàng)新性地構(gòu)建了“醫(yī)護一體化、多學(xué)科協(xié)作”的防治模式，該模式不僅在國內(nèi)近30家醫(yī)療單位得到廣泛推廣和應(yīng)用，還成功培訓(xùn)了1000余名基層醫(yī)務(wù)人員，造福了更多患者。其中，關(guān)于卡波西樣血管內(nèi)皮瘤的個體化方案被《美國國立衛(wèi)生研究院兒童血管腫瘤治療專家建議版》收錄并成為推薦治療的標準方案之一；關(guān)于嬰幼兒血管瘤的研究成果被2015年及2019年美國兒科協(xié)會制定的《嬰幼兒血管瘤診斷與治療的臨床指南》報告、2017年澳大利亞脈管異常協(xié)會與澳大利亞兒童皮膚科協(xié)會制定的《嬰幼兒血管瘤專家共識》收錄引用。部分研究成果曾獲四川省醫(yī)學(xué)會青年科技獎應(yīng)用研究類一等獎和四川省醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新獎三等獎。

近期，四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科吉毅教授團隊在兒外科學(xué)高質(zhì)量期刊JournalofPediatricSurgery發(fā)表研究型論文“KaposiformHemangioendotheliomaWithBoneDestruction:A16-YearFollow-UpCohortStudyoftheClinicalCharacteristicsandPrognosis”，通過一項隨訪長達16年的隊列研究分析了卡波西血管內(nèi)皮瘤累及骨質(zhì)破壞的患者的臨床特點和預(yù)后。該文第一作者為四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科博士研究生邱桐、張梓欣以及護師劉捷，通信作者為吉毅教授?？úㄎ鳂友軆?nèi)皮瘤（KaposiformHemangioendothelioma，KHE）是一種罕見的局部具有侵襲性血管腫瘤，首次由Zukerberg在研究中描述定義不同于其他兒童血管腫瘤，通常在嬰兒期或幼兒期發(fā)病。KHE瘤體可表現(xiàn)為累及皮膚的紅紫色硬結(jié)或腫塊，最常見于四肢和軀干，也可能表現(xiàn)為累及內(nèi)臟或者腹膜后的腫塊。約70%的病例可能并發(fā)表現(xiàn)為嚴重血小板減少及消耗性凝血病的危及生命的卡梅現(xiàn)象（Kasabache-Merrittphenomenon，KMP）。既往研究發(fā)現(xiàn)KHE患者可能伴發(fā)骨質(zhì)破壞，常見骨質(zhì)破壞累及部位包括脊柱、四肢骨等，這種骨質(zhì)侵犯可能是原發(fā)于骨，也有可能是深部瘤體侵犯局部造成骨質(zhì)破壞。相關(guān)研究表明約70%的KHE患者在發(fā)現(xiàn)瘤體兩年內(nèi)出現(xiàn)活動量降低，可能腫瘤的累及骨質(zhì)破壞性生長模式以及肌肉關(guān)節(jié)周圍纖維化的發(fā)展可引起功能限制，所有這些都可能影響患者進行日?；顒拥哪芰Α５乾F(xiàn)在關(guān)于KHE伴骨質(zhì)破壞的研究多為病例個案，尚無累及骨質(zhì)破壞的大樣本相關(guān)研究，因此本研究報告了一系列較大樣本量的KHE患者，并對這類患者進行了亞型分析，旨在探究骨質(zhì)破壞KHE患者相關(guān)臨床特點、并發(fā)癥相關(guān)危險因素以及隨訪結(jié)果，以提高未來臨床醫(yī)生對于伴有骨質(zhì)破壞KHE患者的臨床診治能力。這是一項從2007年1月到2023年1月在中國一家三級醫(yī)療機構(gòu)對KHE患者隨訪持續(xù)進行16年的描述性隊列研究。該研究納入于四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科就診的診斷為KHE的患者。納入標準：（1）病理檢查確診為KHE的患者；（2）當患兒無法耐受或拒絕活檢時，患兒通過臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、影像學(xué)特征，并且均由四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科、整形外科、小兒皮膚科、放射科KHE專家組成的多學(xué)科血管異常協(xié)作組確診。排除標準：（1）診斷為其他類型的血管異常，如先天性血管瘤、嬰幼兒血管瘤和其他血管畸形；（2）臨床過程中失訪；（3）因為其他原因退出研究。根據(jù)既往研究，KHE可分為淺表型、混合型和深部型3種。慢性淋巴水腫定義為KHE（和/或KMP）發(fā)病1年后淋巴水腫持續(xù)≥6個月。KMP定義為血小板水平為100109/L，伴有低纖維蛋白原血癥和消耗性凝血病?；顒臃秶鷾p少定義為≥10°的伸直障礙，＜120°屈曲障礙，或兩者兼有。關(guān)節(jié)受累定義為瘤體侵入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，關(guān)節(jié)形態(tài)不規(guī)則，伴或不伴蟲蝕樣改變；關(guān)節(jié)面受累定義為瘤體侵入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，且伴有關(guān)節(jié)面蟲蝕樣改變。我們將骨質(zhì)破壞的患者分為累及骨間室內(nèi)以及骨間室外。將原發(fā)灶未侵犯骨皮質(zhì)、關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)囊等結(jié)構(gòu)定義為骨室內(nèi)；將原發(fā)灶突破骨皮質(zhì)、關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)囊等結(jié)構(gòu)定義為骨室外；對于脊柱受累的患者，骨腔內(nèi)定義為：（1）腫瘤位于椎體或附件；（2）骨內(nèi)病變侵犯椎管及硬膜外腔；（3）侵犯椎間盤但不穿透骨腔，而骨腔外病變定義為原發(fā)病變累及椎旁軟組織、硬膜或椎間盤外組織。持久緩解定義為治療后≥6個月血小板計數(shù)恢復(fù)正常（≥100109/L）、體征/癥狀改善和/或KHE縮小≥20%。復(fù)發(fā)性KHE定義為停用西羅莫司后KMP和相關(guān)體征/癥狀復(fù)發(fā)或腫瘤增大。本研究共納入269例KHE患者，其中70例（26.0%）患者的瘤體伴有骨質(zhì)破壞，199例（74.0%）患者不伴有骨質(zhì)破壞，兩組患者在性別、是否伴發(fā)淋巴水腫、是否并發(fā)KMP、瘤體最長直徑方面未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異。值得注意的是，在瘤體分型方面，兩組患者最常見均為混合型（45,64.3%vs119,59.8%），但是深部型的瘤體更可能伴有骨質(zhì)破壞（OR:6.815;95%CI:3.323-13.977;P＜0.001），而淺表型的瘤體不伴有骨質(zhì)破壞（P＜0.001）。伴有骨質(zhì)破壞的患者發(fā)病較為隱匿，診斷中位年齡為19.0月（范圍：0.3-168.0），遠遠晚于不伴有骨質(zhì)破壞的患者（5.0月，范圍：0.1-162.0；P＜0.001）。此外，就瘤體部位而言，伴有骨質(zhì)破壞的KHE常見累及四肢（47例，67.1%），而累及軀干的KHE更可能不伴有骨質(zhì)破壞（OR:0.442;95%CI:0.197-0.990;P=0.043）。伴有骨質(zhì)破壞的患者更容易引起活動功能障礙（OR:7.583;95%CI:3.309-17.377;P＜0.001）。在70例伴有骨質(zhì)破壞的患者中，骨質(zhì)破壞分布的部位累及最多為股骨14例，其次分別為脛腓骨12例，脊柱10例，鎖骨9例，足部骨8例，伴有骨質(zhì)破壞的患者諸骨在全身分布的區(qū)域及數(shù)量見下圖。對于瘤體累及四肢骨和非四肢骨來說，兩組患者在診斷中位年齡、性別、瘤體分型、淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥、瘤體最長直徑方面未見明顯差異。在關(guān)節(jié)累及方面，病灶位于四肢骨的患者更可能累及關(guān)節(jié)（OR:13.320;95%CI:3.963-44.771;P＜0.001）。在累及非四肢骨關(guān)節(jié)的患者中，5例患者均累及椎間關(guān)節(jié)；而在38例累及四肢骨關(guān)節(jié)的患者中，踝關(guān)節(jié)6例，膝關(guān)節(jié)12例，髖關(guān)節(jié)8例，腕關(guān)節(jié)3例，肘關(guān)節(jié)1例，肩關(guān)節(jié)10例（一個病人可能累及多個關(guān)節(jié)）。對于瘤體累及上肢及下肢骨來說，累及干骺端更有可能發(fā)生于下肢骨中（OR:0.301;95%CI:0.094-0.957;P=0.039），而累及骨干的瘤體更有可能發(fā)生于上肢骨中（OR:3.282;95%CI:0.999-10.788;P=0.046）。在淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥中，上肢骨及下肢骨發(fā)生淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥未見明顯差異，但是下肢骨更容易伴發(fā)活動功能障礙（OR:0.682;95%CI:?0.513-0.907;P=0.001），在29例累及下肢骨的患者中，29例（100.0%）患者均出現(xiàn)活動功能障礙并伴發(fā)跛行。對于累及骨間室內(nèi)及骨間室外瘤體來說，本研究發(fā)現(xiàn)累及骨間室外瘤體更容易發(fā)生活動功能障礙（OR:0.109;95%CI:0.021-0.580;P=0.003）以及KMP（P=0.006），但在淋巴水腫中未見統(tǒng)計學(xué)差異（P=1.000）。盡管兩組間并發(fā)癥中可見明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但兩組患者在既往治療史、目前治療方式以及第6、12、24個月隨訪的部分緩解率中未見明顯差異。除此之外，在兩組間復(fù)發(fā)反彈率中，雖然統(tǒng)計學(xué)未見明顯差異（P=0.343），但是骨間室內(nèi)瘤體無患者復(fù)發(fā)反彈，而骨間室外的58例患者中有7例（12.1%）患者發(fā)生了瘤體的復(fù)發(fā)反彈。功能活動受限與瘤體是否累及關(guān)節(jié)面（P=0.017）以及是否累及干骺端（P=0.038）相關(guān)，但是與是否累及骨干（P=0.258）無關(guān)。KMP、淋巴水腫的發(fā)生、患者6-24個月隨訪持續(xù)反應(yīng)以及復(fù)發(fā)率與瘤體是否累及關(guān)節(jié)面、干骺端、骨干無明顯相關(guān)性。KHE通常表現(xiàn)為淺表型、混合型及深部型，其通常需要多學(xué)科脈管疾病專家綜合評估臨床病史、影像學(xué)、血液學(xué)參數(shù)和/或組織學(xué)特征進行診斷。由于不伴有骨質(zhì)破壞的病例占大多數(shù)，因此在伴有骨質(zhì)破壞尤其是原發(fā)性骨KHE的患者中，容易與其他骨腫瘤疾病難以鑒別從而延遲診斷。在Kuo相關(guān)骨KHE研究中發(fā)現(xiàn)其隊列從癥狀出現(xiàn)至診斷的中位時間為24.1個月，表現(xiàn)為就診年齡和診斷年齡的不匹配。在我們的研究結(jié)果中同樣發(fā)現(xiàn)，伴有骨質(zhì)破壞KHE患者確診年齡顯著超過不伴有骨質(zhì)破壞KHE患者，而延遲診斷在KHE患者中常導(dǎo)致活動功能障礙、淋巴水腫以及神經(jīng)受壓等相關(guān)并發(fā)癥。因此，我們強調(diào)早期識別并轉(zhuǎn)診伴骨質(zhì)破壞KHE患者至專業(yè)的血管異常中心，進行及時的疾病診療從而預(yù)防或者減輕遠期后遺癥。功能活動障礙是骨KHE伴發(fā)的最常見的并發(fā)癥，在我們的研究中約90%的骨KHE患者均出現(xiàn)了活動功能受限，并且發(fā)生骨質(zhì)破壞累及關(guān)節(jié)面、干骺端、骨腔室外的瘤體更有可能發(fā)生活動功能受限。有趣的是，我們研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生在下肢骨的骨質(zhì)破壞更可能累及干骺端及關(guān)節(jié)面，這可能也是解釋下肢骨KHE較上肢骨KHE更容易發(fā)生活動功能受限的原因。根據(jù)MusculoskeletalTumorSociety(MSTS)以及Ennecking對于肌肉骨骼腫瘤stagingsystemforsarcomas的分期方式，我們將患者的骨質(zhì)破壞分為間室內(nèi)和間室外，本研究發(fā)現(xiàn)所有伴發(fā)KMP的患者均發(fā)生于間室外患者。Podoplanin是一種I型跨膜唾液酸黏蛋白樣蛋白，在多種細胞類型中表達。在正常骨骼中，除了淋巴管，Podoplanin表達于新形成和年輕的骨細胞中（骨樣骨細胞），并且相關(guān)研究表明，Podoplanin在骨細胞樹突形成中起功能作用。由于Podoplanin誘導(dǎo)血小板聚集，因此它在細胞遷移以及腫瘤細胞傳播中起著至關(guān)重要的作用，Wang在骨肉瘤相關(guān)研究中已經(jīng)證明高PDPN蛋白表達與骨肉瘤患者的Enneking分期和肺轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。而Podoplanin又在KHE瘤體內(nèi)的內(nèi)皮細胞中廣泛表達，Podoplanin與CLEC-2結(jié)合可通過Src家族激酶傳遞血小板活化信號引起血小板持續(xù)聚集，伴發(fā)KMP。同時在KHE患者中，KMP的存在代表腫瘤侵襲性強，也可以解釋研究中KMP與間室外骨質(zhì)破壞患者顯著相關(guān)的原因。KHE的主要病理特征可能是VEGF-C/VEGFR3和Ang-2/Tie-2信號介導(dǎo)的下游PI3K/Akt/mTOR通路激活導(dǎo)致異常的血管生成和淋巴管生成KHE。目前許多研究已經(jīng)證實mTOR抑制劑西羅莫司對KHE的療效極佳，因此，西羅莫司是我們的KHE患者的一線藥物治療，同時加用皮質(zhì)類固醇治療伴有KMP的KHE患者。西羅莫司治療KHE的過程同時具有持續(xù)的成功和持續(xù)的挑戰(zhàn)，而在我們長期隨訪研究過程中，我們可以發(fā)現(xiàn)西羅莫司對于累及骨間室內(nèi)及骨間室外、關(guān)節(jié)面及非關(guān)節(jié)面、干骺端及非干骺端、骨干及非骨干的亞組分析中，組間未見明顯藥物持續(xù)反應(yīng)的明顯差異，但值得注意的是，骨間室內(nèi)的KHE患者瘤體復(fù)發(fā)的可能較小，而位于骨間室外的骨KHE患者在瘤體消退穩(wěn)定后仍應(yīng)當給予持續(xù)關(guān)注及定期的隨訪，以對瘤體可能的復(fù)發(fā)進行及時的診治而最大限度上減少長期后遺癥。?基于KHE伴發(fā)骨質(zhì)破壞患者的罕見性以及顯著異質(zhì)性，我們應(yīng)當及時轉(zhuǎn)診至或者建立完善的脈管異常多學(xué)科團隊，規(guī)律、嚴謹、有效、及時地對患者進行隨訪和診療，以幫助這類高風險患者降低遠期并發(fā)癥并提高患者生活質(zhì)量。

近日，由四川大學(xué)華西醫(yī)院罕見病診療與研究中心/小兒外科吉毅教授團隊牽頭撰寫并制訂的卡波西樣血管內(nèi)皮瘤專家共識意見—《卡波西樣血管內(nèi)皮瘤診療中國專家共識（2023）》《（以下簡稱“共識”）順利在《中華小兒外科雜志》2024年第45卷第1期出版。卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（kaposiformhemangioendothelioma,KHE）是一類主要發(fā)生于兒童的交界性血管腫瘤，42%~71%的KHE會出現(xiàn)卡-梅現(xiàn)象，表現(xiàn)為嚴重的血小板減少合并消耗性凝血功能異常和溶血性貧血?？?梅現(xiàn)象發(fā)生后，KHE患者的病死率可高達12%~24%。近期多項高質(zhì)量證據(jù)的出現(xiàn)，包括團隊牽頭完成的關(guān)于KHE治療的多中心前瞻隨機對照研究（作為封面焦點文章發(fā)表在血液學(xué)領(lǐng)域權(quán)威雜志Blood），對于KHE的治療提出了新的見解，因此KHE的診療也需及時更新修改。本共識由四川大學(xué)華西醫(yī)院吉毅教授團隊牽頭與執(zhí)筆，聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院鄭家偉教授團隊和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院李凱教授團隊，以及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院等31家權(quán)威醫(yī)院的48位專家組建了卡波西樣血管內(nèi)皮瘤診療專家共識小組。本共識前期組織了多次共識小組的線上線下討論，并收集了48位國內(nèi)專家的意見，形成了共識初稿。從KHE的診斷、鑒別診斷、治療、預(yù)后等多個維度進行了系統(tǒng)性的討論及梳理，最終形成終稿。而后，經(jīng)過三輪專家討論及審閱，歷時1年余后正式發(fā)表。本共識結(jié)合近年來國內(nèi)外最新研究進展，對KHE的診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后等方面進行了規(guī)范，這將給臨床工作提供重要參考，促進KHE的診治，使醫(yī)患雙方獲益。

【基本信息】女、1月?！炯膊☆愋汀靠úㄎ鳂友軆?nèi)皮瘤【治療醫(yī)院】首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（三甲醫(yī)院）【治療方案】卡波西樣血管內(nèi)皮瘤綜合治療【治療效果】治愈。【推薦理由】卡波西樣血管內(nèi)皮瘤是比較罕見的交界性脈管腫瘤，本患兒為眼部典型案例，有較好的參考意義。一、?初識患者孕20周發(fā)現(xiàn)患兒左眼部腫物，患兒出生后，父母通過網(wǎng)上查詢，首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，專門有個血管瘤、淋巴管瘤?？?，治療過好多類似的這種病，于是通過網(wǎng)絡(luò)找到了申剛主任，主任看過患兒后，考慮為卡波西樣血管內(nèi)皮瘤，讓家屬查了血常規(guī)：未見明顯異常，建議患兒先觀察1個月。1個月后家屬訴，患兒左眼部腫物，有明顯增大。申剛主任即讓家屬攜帶患兒來院治療，以“左眼卡波西樣血管內(nèi)皮瘤”收入院。二、?治療過程患兒入院后，完善相關(guān)檢查，未見明顯異常，超聲示：左側(cè)眼眶周圍及左側(cè)眼球周圍血管瘤征象。頭顱MRI示：左側(cè)眼眶擴大，左側(cè)額部、眼瞼、球后間隙內(nèi)異常信號，考慮為脈管畸形。查體可見：左側(cè)眼眶可見一腫物，顏色紫紅，大小約5cm4cm1cm，上方范圍達到額部，內(nèi)側(cè)累及淚囊區(qū)至鼻中線，下方范圍達顴弓，左眼瞼高度腫脹，結(jié)膜可見充血。右眼未見異常。入院后給予西羅莫司0.8mg/kg.d，同時給予地塞米松0.5mg/kg.d靜點5天后逐漸減量，共七天。入院后第十天，左眼腫物無明顯減小，加用普萘洛爾2.0mg/kg.d，后可見左側(cè)眼部腫物開始變小，患兒沒有任何不適，順利出院，出院后繼前治療，按時復(fù)查。三，復(fù)查患兒十個月后復(fù)查，左側(cè)眼部紅色腫物明顯消退，家屬非常感激。我們也很高興。建議患兒媽媽，按時復(fù)查，有問題隨時聯(lián)系?？肪C合征問與答1、什么是卡梅綜合征？卡梅綜合征，又稱為卡梅現(xiàn)象（kasabach-Merritt現(xiàn)象），即KM現(xiàn)象，于1940年首次報道。指血管瘤基礎(chǔ)上出現(xiàn)局限性的血管內(nèi)凝血，從而出現(xiàn)血小板減少、微血管溶血性貧血和消耗性凝血功能障礙，這種情況大概占血管瘤的1%。2、卡梅綜合征常繼發(fā)于那種血管瘤？卡梅現(xiàn)象常見于卡波西樣血管內(nèi)皮瘤，這種凝血功能障礙也可發(fā)生在叢狀血管瘤中。嬰幼兒血管瘤不會出現(xiàn)卡梅現(xiàn)象。3、如果不治療，卡梅綜合征的后果有哪些？???由于患兒出現(xiàn)嚴重的血小板減低，可能造成重要臟器的出血，可能出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血，嚴重者危及生命，病死率10%-37%。需要緊急治療。4、卡梅綜合征的表現(xiàn)有哪些？起初常表現(xiàn)為皮膚點狀紅褐色斑疹，皮下出現(xiàn)軟組織腫塊，常高出皮面。腫塊增長迅速，無自行消退趨勢，隨患者年齡呈進行性生長，并向周圍組織或器官浸潤性生長。大多數(shù)患者腫塊有觸痛，且易形成潰瘍合并感染。病變起始部位多位于四肢、軀干，少數(shù)生長在內(nèi)臟和腹膜后。同時伴有病變部位或其他部位皮下瘀血、青腫及牙齦出血等明顯的出血傾向。5、卡梅綜合征何時治療？卡梅綜合征一旦發(fā)生，沒有自行消退趨勢，均需要治療。治療要及時，這樣殘余的瘤體最小，后遺癥最少。6、卡梅綜合征用什么藥物治療？用于治療卡梅綜合征的藥物有：長春新堿、西羅莫司、類固醇、干擾素和環(huán)磷酰胺。其中長春新堿已成為治療KM綜合征的一線藥物，西羅莫司也被多項研究證實有效。7、卡梅綜合征不能用什么藥物治療？???卡梅綜合征不能用肝素、血小板輸注。雖然卡梅綜合征血小板明顯降低，如果輸注血小板反而會助長病灶部位的血小板捕獲，腫瘤進一步增大，而外周血中血小板不升反降，增加出血風險。???科室簡介首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院“介入血管瘤科”是北京首個兒童介入/血管瘤?？?，一級臨床科室，填補京津冀地區(qū)兒童介入治療的空白。目前科室已開展兒童血管瘤、腫瘤綜合介入、非血管介入及神經(jīng)介入手術(shù)和治療。本科室在兒童血管瘤、血管畸形、淋巴管瘤、淋巴管畸形；KT綜合征、PW綜合征；視網(wǎng)膜母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝血管瘤、兒童腫瘤的介入綜合治療；兒童血管性疾病，如腎動脈狹窄、布-加氏綜合征、急慢性動靜脈血栓、血管狹窄、動脈炎；兒童腦血管疾病疾病的診斷和治療都有著深入的研究?？剖夷壳芭鋫溲芰觥⒘馨凸芰黾敖槿脶t(yī)學(xué)門診、病房、介入導(dǎo)管室、麻醉恢復(fù)室等完整的微創(chuàng)介入診療體系。病房目前開放8張床位，引進國際先進的西門子雙C壁造影機、VbeamPerfacta595脈沖染料激光、Medtronic血管腔內(nèi)射頻消融導(dǎo)管、TEVASON便攜式超聲彩色多普勒診斷儀等先進介入診療設(shè)備，配備200余種兒科專用介入器材。擁有完善的消毒設(shè)備、國內(nèi)領(lǐng)先的科室信息化管理系統(tǒng)，以及現(xiàn)代化的硬件配置，不僅保證醫(yī)療質(zhì)量的提高，同時也為科室的進一步發(fā)展提供了強有力的支持。在首都兒科研究所領(lǐng)導(dǎo)的大力支持下，科室建設(shè)和學(xué)科建設(shè)雙線并重，科室創(chuàng)始人申剛主任，從事介入臨床診療工作20余年，迄今為止主刀及參與各類介入手術(shù)近萬余臺，并攜該領(lǐng)域杰出代表狄奇醫(yī)生、李三林醫(yī)生，充分利用新興介入技術(shù)優(yōu)勢，彌補傳統(tǒng)治療不足，為患兒提供更加簡便、安全、高效、微創(chuàng)、精準、并發(fā)癥少的診療服務(wù)，為進一步完善我院疾病診療的綜合能力，促進兒科事業(yè)的發(fā)展。

親愛的家長，您好！首先感謝您的信任，讓我們一起攜手抵抗卡波西樣血管內(nèi)皮瘤這類脈管疾病。在此期間，您的孩子需要服用一定劑量的西羅莫司來控制疾病的進展。通過近10年來對西羅莫司藥物的研究，作為全國最早應(yīng)用和開展西羅莫司治療卡波西樣血管內(nèi)皮瘤的單位，也作為最早最深入開展相關(guān)基礎(chǔ)研究的單位，我們的成果獲得了上海市醫(yī)學(xué)科技獎三等獎，使大量的卡波西樣血管內(nèi)皮瘤患兒受益。西羅莫司盡管是一種免疫抑制劑，但在合理用藥的嚴格把控下，它基本不會造成對您的孩子的免疫功能的損傷，這也提醒我們，不應(yīng)該因為服用這個藥物而放棄按時按序疫苗接種，因為疫苗接種可以保護我們的孩子免受很多傳染性疾病的傷害。前期的一些研究，我們已經(jīng)證實了按時按序接種疫苗的安全性，是因為尚未發(fā)現(xiàn)服用西羅莫司的孩子在補種疫苗以后出現(xiàn)嚴重的疫苗相關(guān)并發(fā)癥或疾病。但是，疫苗接種的安全性并不代表接種的有效性，所以，在給您孩子接種疫苗的同時，我們需要對疫苗的有效性進行評估，并做出相應(yīng)的補救措施。為了保證按時按序接種疫苗的有效性，我們設(shè)計了對您的孩子疫苗接種以后抗體產(chǎn)生情況的隨訪計劃和補救計劃，希望能夠在我們專業(yè)的指導(dǎo)下，為您孩子的健康保駕護航。再次感謝您的信任！??????????????????????????????????????????????????????????????復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腫瘤外科