口底癌

????淋巴系統(tǒng)是人體內(nèi)重要的防御系統(tǒng)，它遍布在全身各處，可產(chǎn)生殺傷因子和直接殺滅細(xì)菌、病毒甚至癌細(xì)胞。當(dāng)人體組織有癌細(xì)胞時(shí)，淋巴細(xì)胞會(huì)聚集在癌細(xì)胞周圍，吞噬殺傷癌細(xì)胞。但是由于癌細(xì)胞的異質(zhì)性，有著頑強(qiáng)的生命力，即使被淋巴細(xì)胞吞噬了也依舊能存活。而淋巴細(xì)胞有時(shí)像血細(xì)胞一樣在淋巴系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)。這樣，本來(lái)是殺傷癌細(xì)胞的淋巴細(xì)胞，反而成了幫助癌細(xì)胞擴(kuò)散的便利通道。????口腔癌是頰癌、口底癌、舌癌、牙齦癌、磨牙后區(qū)癌及硬腭癌等的統(tǒng)稱，其中舌癌最多見(jiàn)，約占口腔癌的1/3。口腔鱗狀細(xì)胞癌是口腔癌中病理類型最多見(jiàn)的一種，約占口腔癌的95%。因其血供和淋巴豐富，頸淋巴轉(zhuǎn)移是口腔癌轉(zhuǎn)移的主要方式，亦是影響口腔癌患者預(yù)后的重要因素。所以，淋巴組織作為較常出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的部位，在手術(shù)中進(jìn)行清掃也是無(wú)可非議的，可以盡早的發(fā)現(xiàn)散落的癌細(xì)胞，這樣有助于盡快的預(yù)防轉(zhuǎn)移。把淋巴結(jié)清掃干凈，才能最大限度的降低癌細(xì)胞的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)清掃的目的，就是徹底清除癌細(xì)胞可能潛伏的哨點(diǎn)。????頸淋巴清掃術(shù)分有不同的方式，涉及口腔癌手術(shù)的主要包括根治性頸部淋巴清掃術(shù)、功能性（改良式）頸部淋巴清掃術(shù)、區(qū)域性頸淋巴清掃術(shù)。頸淋巴清掃手術(shù)在一些早期口腔癌患者中被認(rèn)為是過(guò)度治療，而且可能引起嚴(yán)重并發(fā)癥-副神經(jīng)損傷致肩部功能障礙。擇區(qū)性頸清掃和治療性頸清掃兩種術(shù)式常用于早期口腔癌，擇區(qū)性頸清掃即在行原發(fā)灶擴(kuò)大切除的同時(shí)進(jìn)行相關(guān)區(qū)域的淋巴結(jié)清掃;治療性頸清掃是在行原發(fā)灶擴(kuò)大切除后對(duì)頸部暫不做處理，術(shù)后觀察隨訪，術(shù)后若發(fā)現(xiàn)有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，再次進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃手術(shù)，研究表明擇區(qū)性頸清掃能獲得更高的總生存率及無(wú)病生存率。????頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否是判斷口腔鱗癌患者預(yù)后的最主要因素，有60%的口腔癌及舌癌患者會(huì)發(fā)生術(shù)后淋巴結(jié)頸部轉(zhuǎn)移，此外淋巴結(jié)頸轉(zhuǎn)移會(huì)使生存率降低50%。因此，對(duì)于口腔癌及舌癌的治療，頸部淋巴結(jié)的處理和原發(fā)灶處理同樣重要。cT1N0的口腔及舌癌患者，在切除原發(fā)灶后密切觀察淋巴結(jié)情況，如果術(shù)后發(fā)現(xiàn)頸部轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)則行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)；對(duì)于處于臨床分期為cT2N0的口腔及舌癌患者，可根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的途徑僅作I區(qū)、Ⅱ區(qū)或Ⅲ區(qū)的頸淋巴結(jié)清掃術(shù)；而對(duì)于口腔及舌癌處于臨床分期為cT3N0或cT4N0的患者，需要進(jìn)行功能性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。2004年7月全國(guó)頸部淋巴轉(zhuǎn)移病變處理策略研討會(huì)認(rèn)為，cN0的頭頸鱗癌患者中20%～35%存在潛在轉(zhuǎn)移，因此建議對(duì)cN0的口腔鱗癌及舌癌患者包括T1～4期行I～Ⅲ區(qū)或I～Ⅳ區(qū)的頸淋巴結(jié)清掃。

頭頸部惡性腫瘤包括哪些？ 頭頸部惡性腫瘤包括頸部、耳鼻喉以及口腔頜面部腫瘤，發(fā)病率逐年升高，超過(guò)90%的頭頸部腫瘤為鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）。2.頭頸部腫瘤的免疫治療 近幾年來(lái)，針對(duì)程序性細(xì)胞死亡蛋受體(PD-1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICBs)在惡性腫瘤治療領(lǐng)域獲得快速發(fā)展，其中帕博利珠單抗和那武尤利單抗已經(jīng)被美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC的一線/二線治療，意味著HNSCC的治療已駛?cè)朊庖咧委煹目燔嚨馈? 目前HNSCC的存在的現(xiàn)狀是十分嚴(yán)峻的。超過(guò)60%的HNSCC患者確診時(shí)為Ⅲ期或Ⅳ期，對(duì)于局部晚期患者，在現(xiàn)有多學(xué)科診療模式下預(yù)后依然較差，其5年OS率約為50%，局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)最高可達(dá)40%。免疫治療是否也能用于HNSCC的新輔助或者圍手術(shù)期治療方案，進(jìn)一步改善早中期患者的生存指標(biāo)？這個(gè)近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。3.免疫治療用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性晚期HNSCC KEYNOTE-048研究：這是推動(dòng)帕博利珠單抗單抗獲批一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC的關(guān)鍵性研究。這一Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)納入了882例初治的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性晚期HNSCC患者，按照1:1:1比例隨機(jī)分配至帕博利珠單抗，帕博利珠單抗+化療（鉑類聯(lián)合5-氟尿嘧啶），西妥昔單抗+化療三個(gè)組，并按照PD-L1表達(dá)、p16狀態(tài)和ECOG評(píng)分進(jìn)行分層。結(jié)果表明對(duì)于在PD-L1 CPS評(píng)分≥20的患者組群，帕博利珠單抗組的OS顯著優(yōu)于西妥昔單抗+化療組，二者的中位OS分別為14.9 和 10.7個(gè)月，HR=0.61（0.45~0.83），P = 0.0007。安全性方面，相較于西妥昔單抗+化療，帕博利珠單抗顯示出了更好的藥物耐受性，任意級(jí)別AEs的發(fā)生率更低。這一研究數(shù)據(jù)支持帕博利珠單抗單藥作為PD-L1 CPS≥20的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC患者的一線治療。而帕博利珠單抗+化療組與西妥昔單抗+化療組相比，二者的中位OS分別為13.0和10.7個(gè)月，HR = 0.77，P = 0.0034。兩組的PFS和客觀緩解率（ORR）無(wú)顯著差異，但帕博利珠單抗+化療組的療效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，兩組的這一數(shù)據(jù)分別為6.7 和4.3個(gè)月。帕博利珠單抗+化療組的安全性和西妥昔單抗+化療組相當(dāng)。這一研究結(jié)果支持帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療作復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC患者的一線治療。 CheckMate 141研究：這一開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)共納入361例一線含鉑方案化療后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的復(fù)發(fā)性HNSCC患者，按照2:1的比例隨機(jī)分配至納武尤利單抗（3mg/kg每?jī)芍芊桨福┖图装钡?多西紫杉醇/西妥昔單抗任一單藥治療組,揭曉的數(shù)據(jù)表明二者的ORR分別為13.3%和5.8%，中位OS分別為7.5個(gè)月(95% CI 5.5~9.1)和5.1個(gè)月(95% CI 4.0~6.0)，1年生存率分別為36.0%和16.6%，在至少24.2個(gè)月的隨訪中，納武尤利單抗與其他單藥治療相比能持續(xù)改善OS，風(fēng)險(xiǎn)比為0.68(95% CI 0.54~0.86)，并能使24個(gè)月的總生存率增加近三倍(16.9 vs 6.0%)，兩組的中位PFS分別為2.0個(gè)月和2.3個(gè)月，6個(gè)月PFS率分別為19.7%和9.9%，且那武尤利單抗對(duì)于＜65歲以及≥65歲的人群均表現(xiàn)出了更好的生存率獲益以及可控的安全性。 KEYNOTE-040研究：該研究納入了495例含鉑治療進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的HNSCC患者，按照1:1的比例隨機(jī)分配至帕博利珠單抗組（帕博利珠單抗200 mg每3周方案）或標(biāo)準(zhǔn)治療組（甲氨蝶呤/多西他賽/西妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)劑量)。最終數(shù)據(jù)表明對(duì)于意向治療人群（ITT）兩組的中位OS分別為8.4個(gè)月(95% CI 6.4~9.4)和6.9個(gè)月(5.9~8.0)(HR 0.80,95% CI 0.65~0.98;P =0.0161)，兩組3級(jí)以上AEs發(fā)生率分別為13%和36%，帕博利珠單抗組的生活質(zhì)量量表評(píng)分保持穩(wěn)定，而標(biāo)準(zhǔn)治療組在第15周時(shí)開(kāi)始下降。 CONDOR研究：這一隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床研究共納入267例含鉑方案化療進(jìn)展后的PD-L1低表達(dá)或陰性的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC患者，按照1:1隨機(jī)分配至德瓦魯單抗+曲美木單抗雙免疫方案和德瓦魯單抗/曲美木單抗單藥組。德瓦魯單抗，曲美木單抗以及聯(lián)合組的ORR分別為9.2%，1.6%和7.8%，中位OS分別為6.0個(gè)月，5.5個(gè)月和7.6個(gè)月，聯(lián)合治療組3級(jí)以上免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為6%。 EAGLE研究：這一開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究分別評(píng)估了德瓦魯單抗，德瓦魯單抗+曲美木單抗，以及標(biāo)準(zhǔn)單藥（西妥昔單抗，紫杉醇，甲氨蝶呤，或氟尿嘧啶)）的療效。復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC患者按照1:1:1比例隨機(jī)分配至以上三組，研究未能達(dá)到主要終點(diǎn)，因?yàn)榈峦唪攩慰够蛘唠p免疫方案相比標(biāo)準(zhǔn)單藥治療組的OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，三者的一年OS率分別為37.0%、30.4% 和30.5% (95% CI 24.7~36.4)。 國(guó)產(chǎn)PD-1單抗也做了相應(yīng)的探索。在一項(xiàng)評(píng)估替雷利珠單抗在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性/耐受性、抗腫瘤作用以及最佳劑量和給藥方案的IA/IB期研究中，共納入了330例晚期實(shí)體瘤患者，其中20例是頭頸部鱗癌的患者。截止到2019年5月，總體人群的的客觀緩解率（ORR）是13.3%（95%CI 10.31-16.79），總體疾病控制率（CR + PR + SD）和臨床獲益率（CR + PR + SD≥24周）分別為44.6%和25.9%，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)為16.0個(gè)月(95%CI 11.1-25.6)，中位生存時(shí)間（OS）為10.3個(gè)月(95%CI 8.5-11.6)。結(jié)果表明，替雷利珠單抗單藥治療具有良好的抗腫瘤活性，可誘導(dǎo)持久的臨床緩解。在20例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者中，所有患者的ORR為15%，在PD-L1陽(yáng)性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤患者中ORR為20%，替雷利珠單抗單藥表現(xiàn)出優(yōu)異的客觀緩解率。 一項(xiàng)前瞻性、單臂臨床研究，評(píng)估PD-1抑制劑和VEGFR抑制劑聯(lián)合誘導(dǎo)治療模式在臨床III期和IVA期LAOSCC患者中的應(yīng)用情況?；颊呓邮芸ㄈ鹄閱慰轨o脈注射(PD-1抑制劑，200 mg，d1, d15, d29)聯(lián)合口服阿帕替尼(VEGFR 抑制劑, 250 mg/天, d1至手術(shù)前5天)治療3個(gè)周期。d42-d45行根治術(shù)，術(shù)后1.5個(gè)月內(nèi)根據(jù)臨床和病理分期進(jìn)行放療。主要評(píng)估終點(diǎn)是MPR和安全性。根據(jù)HE染色中殘留存活腫瘤百分比評(píng)估原發(fā)性腫瘤，MPR定義為存活腫瘤≤10%。從2020年4月至12月，共納入21例患者，1例退出。卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼誘導(dǎo)治療耐受性良好，未出現(xiàn)3-4級(jí)毒性或誘導(dǎo)治療相關(guān)的嚴(yán)重AEs。MPR率為40%(8/20)，包括5% 獲得pCR的患者。放射學(xué)緩解包括3例PR、10例SD、5例PD和2例NA。病理學(xué)緩解與放射學(xué)緩解之間相關(guān)性較弱。19例患者評(píng)估了PD-L1在組織中表達(dá)的聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分(CPS)，CPS≥20的4例患者全部獲得MPR，11例1≤CPS＜20的患者中3例獲得MPR，4例CPS＜1的患者中1例獲得MPR。 4.免疫治療+放化療用于局部晚期HNSCC的治療 JAVELIN頭頸100研究：這一國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照ⅢⅢ期臨床研究評(píng)估了PD-L1抑制劑阿維魯單抗聯(lián)合放化療（CRT）治療高危HNSCC的療效和安全性。 研究納入697例初治的局部晚期（Ⅲ期/Ⅳa期/Ⅳb期）HNSCC患者但HPV陽(yáng)性的口咽癌（OPC）患者除外。患者按照1:1 的比例隨機(jī)分配至阿維魯單抗+放化療（順鉑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)分割放療）和安慰劑+放化療組。阿維魯單抗或安慰劑會(huì)在放化療后維持至一年。兩組的三級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為88%和82%，致死性不良反應(yīng)分別為6%和5%。中期分析表明PFS和OS的風(fēng)險(xiǎn)比值分別為1.21 (95% CI 0.93~1.5, P=0.920)和1.31 (95% CI 0.93~1.85, P =0.937)，阿維魯單抗組相較安慰劑未能表現(xiàn)出生存獲益。 GORTEC 2017–01研究：這一Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)局部晚期HNSCC患者分別分配至A組-順鉑聯(lián)合適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）和D組-西妥昔單抗聯(lián)合IMRT，B組和C組則為IMRT+西妥昔單抗+阿維魯單抗（最終維持一年）的實(shí)驗(yàn)組。首批納入實(shí)驗(yàn)組的41例患者4級(jí)以上不良事件發(fā)生率和預(yù)期接近，為35%，C組除了一例患者其余全部按計(jì)劃接受了放療，最常見(jiàn)的3級(jí)以上不良事件為放射性粘膜炎、放射性皮炎和吞咽困難。實(shí)驗(yàn)組4級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為5/41 (12%)，5例均發(fā)生在C組，A組和D組4級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3/21(14%) 和2/20 (10%)。 NCT02938273臨床研究：研究納入了10例不適合含鉑方案化療的局部HNSCC患者，予以阿維魯單抗+西妥昔單抗+放療的方案（10 mg/kg Q2W同步+4個(gè)月維持)。有1例患者在使用阿維魯單抗前退出試驗(yàn)，有1例患者在使用2個(gè)周期的阿維魯單抗后終止治療。有兩例患者在完成第4和第8個(gè)周期的阿維魯單抗后因毒性反應(yīng)和疾病進(jìn)展停藥。沒(méi)有發(fā)生4級(jí)以上AEs，4例患者發(fā)生了3級(jí)免疫相關(guān)毒性反應(yīng)但均可控。 其他諸如KEYNOTE-412、DUCRO等評(píng)估免疫治療聯(lián)合放化療用于局部HNSCC患者的臨床研究正在進(jìn)行中，但從以上完成的研究公布的結(jié)論來(lái)看尚無(wú)高級(jí)別證據(jù)支持PD-1/PDL-1單抗可聯(lián)合放化療用于局部HNSCC的治療。5.免疫+化療誘導(dǎo)方案 CheckRad-CD8研究：在這一研究中患者接受了順鉑聯(lián)合多西他賽+度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗用于誘導(dǎo)治療的療效和安全性。結(jié)果表明此方案誘導(dǎo)治療相較于德瓦魯單抗聯(lián)合曲美木單抗同步放療的病理完全緩解率（pCR）以及腫瘤組織中CD8+細(xì)胞浸潤(rùn)比例均有上升。入組的57例患者中有27例(48%)達(dá)到了pCR，另外25例患者(45%)組織內(nèi)CD8+細(xì)胞上升(增長(zhǎng)中位數(shù)為3.0倍)。3 到4級(jí)不良事件發(fā)生率為68%（38/57），有6例患者(11%)發(fā)生了3 到4級(jí)免疫相關(guān)不良事件。 MEDINDUCTION研究：該Ⅰ期試驗(yàn)評(píng)估了德瓦魯單抗1120 mg聯(lián)合多西紫杉醇75 mg/m2、順鉑75 mg/m2和5-FU 750 mg/m2 d2-d6每三周方案作為局部晚期HNSCC誘導(dǎo)治療的安全性。14名接受治療的患者中只有9名完成了三個(gè)周期的誘導(dǎo)治療，6名患者出現(xiàn)了劑量限制毒性，研究最終因毒性反應(yīng)過(guò)大而提前終止。 其他包括DEPEND等評(píng)估ICBs用于誘導(dǎo)治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中，等待數(shù)據(jù)揭曉進(jìn)一步明確ICBs用于誘導(dǎo)治療的療效和安全性。6.免疫治療用于術(shù)前新輔助治療 NCT03021993臨床研究：研究納入了9例Ⅱ–ⅣA期 口腔鱗狀細(xì)胞癌（OCSCC）患者，予以3 mg/kg那武尤利單抗雙周方案3-4個(gè)周期后行手術(shù)切除。術(shù)前的那武尤利單抗治療獲得了44%的ORR(95% CI 14%~79%)，其中4例患者的腫瘤縮小30%以上，獲得了部分緩解（PR）。1例患者評(píng)價(jià)為SD，其余4名患者為PD。未見(jiàn)3級(jí)以上不良事件發(fā)生。 CIAO研究：該研究比較了德瓦魯單抗和德瓦魯單抗+曲美木單抗用于II-IVA期OPC或局部復(fù)發(fā)但可切除的OPC新輔助治療的療效和安全性。研究納入28例符合條件的患者，其中24例為p16陽(yáng)性。兩組的腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+細(xì)胞密度（TIL）在治療后對(duì)比治療前的比值分別為1.31和1.15，每一組均有6例患者出現(xiàn)有應(yīng)答（43%，95% CI 17.66~71.14）。一共有8例（29%）患者出現(xiàn)主要病理緩解（MRP），患者的TIL基線值和PD-L1表達(dá)水平和ORR無(wú)相關(guān)性，但TIL在新輔助治療后上升較多的患者更容易獲得MPR。Knochelmann等人的研究也證實(shí)那武尤利單抗新輔助治療的OCSCC患者其腫瘤組織內(nèi)CD4+細(xì)胞下降而CD8+數(shù)量升高。 IMCISION研究：該Ⅰb /Ⅱ臨床試驗(yàn)納入了32例Ⅱ-Ⅳb期具有挽救性根治手術(shù)指征的 HNSCC患者，這些患者分別在術(shù)前予以納武尤利單抗或者那武尤利單抗+伊匹木單抗治療。在可評(píng)估的29例患者中有9例（31%）達(dá)到接近病理完全緩解（pCR）,另有31%的患者部分病理緩解，緩解率從20-89%不等。 NCT02919683臨床研究：研究納入29例初治的OCSCC患者（＞T2, 或臨床診斷淋巴結(jié)陽(yáng)性），術(shù)前予以治療，納武尤利單抗或者納武尤利單抗+伊匹木單抗有21例患者出現(xiàn)治療相關(guān)毒性反應(yīng)，其中納武尤利單抗組有2例，雙免疫聯(lián)合組有5例患者出現(xiàn)3級(jí)以上不良事件，兩組均有患者表現(xiàn)出藥物應(yīng)答。Wise-Draper等人開(kāi)展的Ⅱ期臨床中28例臨床高風(fēng)險(xiǎn) (T3/4 或者2個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性)HNSCC患者術(shù)前接受了帕博利珠單抗治療，并在術(shù)后予以帕博利珠單抗+順鉑+放療輔助治療。結(jié)果在可評(píng)估的19例患者中有9例(47%)達(dá)到pCR，6例（32%）達(dá)到主要緩解，還有一個(gè)患者在1個(gè)療程后即達(dá)到pCR。 SNOW研究：該多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)旨在于評(píng)估帕博利珠單抗用于HPV-HNSCC患者新輔助治療的安全性以及療效。參與研究的36例患者于術(shù)前2~3周接受帕博利珠單抗治療術(shù)后予以輔助放療，有高危病理因素的患者術(shù)后也接受了帕博利珠單抗輔助治療。主要終點(diǎn)為所有患者的pTR-2和病理高危患者的1年復(fù)發(fā)率。結(jié)果表明無(wú)3級(jí)以上不良事件和手術(shù)延遲發(fā)生，帕博利珠單抗新輔助治療后8例患者出現(xiàn)pTR-2(22%)，另外8例患者出現(xiàn)pTR-1(22%)。18例高危病理患者的1年復(fù)發(fā)率為16.7% (95% CI 3.6~41.4)，低于既往報(bào)道35%的復(fù)發(fā)率。Sitravatinib（MGCD516）是一種多靶點(diǎn)小分子TKI抑制劑，SNOW研究也評(píng)估了Sitravatinib聯(lián)合那武尤利單抗對(duì)于 OCSCC患者的療效。10例T2–T4a、N0–N2或者T1>1cm-N2的OCSCC于術(shù)前接受了Sitravatinib和那武尤利單抗新輔助治療。結(jié)果表明所有患者的腫瘤均有不同程度縮小，9/10的患者出現(xiàn)病理降期，包括1例完全緩解。且在用藥第15天和手術(shù)前，患者的骨髓源性抑制細(xì)胞百分比降低，M1- TAMs和M1:M2比值上升。 NCT03342911研究：該臨床試驗(yàn)納入了27例初治的Ⅲ-Ⅳ期HNSCC 或Ⅱ-Ⅲ期HPV+OPC患者，患者予以卡鉑+紫杉醇+納武尤利單抗新輔助治療后予以手術(shù)切除，結(jié)果在可評(píng)估的26例患者中有11例（42%）達(dá)到原發(fā)病灶的pCR，該聯(lián)合新輔助方案也顯示出了較好的安全性。7.術(shù)后輔助治療 特瑞普利單抗聯(lián)合替吉奧術(shù)后輔助治療既往接受放療后復(fù)發(fā)的頭頸鱗癌。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽，單臂，單中心，II期臨床研究——RePASS研究，旨在探索特瑞普利單抗注射液聯(lián)合替吉奧用于既往接受過(guò)放療后復(fù)發(fā)的頭頸鱗癌患者接受挽救性手術(shù)后輔助治療的療效與安全性。研究納入放療后局部復(fù)發(fā)且在挽救性手術(shù)后至少有一個(gè)高危因素的HNSCC患者（①切緣陽(yáng)性；②淋巴結(jié)包膜外侵犯；③rT3-4/N2-3/T2N1）。RePASS研究第一階段為患者接受特瑞普利單抗單藥輔助治療(240mg, iv, d1, q3w)，第二階段僅納入CPS≥1的患者接受特瑞普利單抗(240mg, iv, d1, q3w)聯(lián)合替吉奧輔助（25mg/m2,p.o.d1-14,q4-6W）治療12個(gè)月直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。研究主要終點(diǎn)為一年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）。研究共納入2019年5月至2020年12月期間的20名患者。高風(fēng)險(xiǎn)因素包括淋巴結(jié)包膜外侵犯（35%），切緣陽(yáng)性（25%），IV期患者（95%）和T2N+（10%）。中位隨訪時(shí)間為11.2個(gè)月，一年P(guān)FS為 49.5%，顯著優(yōu)于歷史對(duì)照隊(duì)列（N=38）數(shù)據(jù)（8.1%，p=0.013）。與第一階段單獨(dú)使用特瑞普利單抗維持治療的患者（N=12）相比，特瑞普利單抗聯(lián)合替吉奧輔助治療的第二階段患者(N=8)的一年P(guān)FS更佳，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上并未體現(xiàn)差異（41.7% vs 62.5%, P<0.302）。 腫瘤治療已經(jīng)進(jìn)入了免疫治療時(shí)代，免疫治療單藥或聯(lián)合的方案給我們帶來(lái)了超過(guò)既往化療時(shí)代的療效突破。希望更多的臨床研究數(shù)據(jù)給我們帶來(lái)更多的驚喜。

口腔癌的患者由于食物攝入受影響，部分患者被診斷為口腔癌時(shí)就有營(yíng)養(yǎng)不良，而且術(shù)后常常伴有食欲不振或飲食困難等現(xiàn)象，因此患者營(yíng)養(yǎng)不良率居高不下，約有40%-80%的患者存在營(yíng)養(yǎng)不良，大大影響了患者的生活質(zhì)量。此外營(yíng)養(yǎng)不良還會(huì)造成患者對(duì)放療化療的及手術(shù)的耐受程度下降，引起并存病和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高，因而醫(yī)療花費(fèi)更高，生存時(shí)間更短。因此，腫瘤患者平時(shí)更加需要注重營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充。那么，口腔癌患者應(yīng)該怎么吃呢？平時(shí)應(yīng)該注意什么？少量多餐可以制定一份食物計(jì)劃表，將每天的食物分成5-6份，以小分量的形式提供營(yíng)養(yǎng)豐富的食物。每餐以7-8分飽最好，不能過(guò)多也不能過(guò)少。非肥胖患者以體重不下降為標(biāo)準(zhǔn)。保持樂(lè)觀的心情在優(yōu)美的環(huán)境中就餐，保持心情愉快，與愉悅的對(duì)象，有充足的時(shí)間享用豐富多樣、美味可口的食物。增加蛋白質(zhì)的攝入量蛋白質(zhì)的來(lái)源主要有有乳制品，蛋，水產(chǎn)類、肉、豆類，飲食建議如下：1. 葷素搭配（葷：素=1：3或2：3）2. 控制紅肉（豬、牛、羊肉）及加工肉（如香腸、火腿）的攝入3. 烹制方式上以煮、燉、蒸為佳四、 增加蔬菜水果的攝入量每日蔬菜+水果共要求5份（蔬菜1份=100g，水果一份=1個(gè)），要求色彩繽紛，種類繁多，可以增加患者的食欲。改變生活習(xí)慣戒煙限酒保持充足睡眠避免過(guò)咸及腌制食物不能以保健品代替平日餐食中的營(yíng)養(yǎng)素避免含糖過(guò)多的飲品，如奶茶，碳酸飲料等口腔癌患者常合并一些癥狀，具體飲食建議如下食欲缺乏：膳食和飲品需富含營(yíng)養(yǎng)，可以將食物做成小分量使患者更容易接受，充分利用患者具有食欲的時(shí)間段。吞咽困難：調(diào)整食物的質(zhì)地，可以通過(guò)小分量飲食來(lái)緩解吞咽不適及避免疲勞。確保患者在用餐時(shí)具有合適的體位從而有利于食物的蠕動(dòng)。液體吞咽困難的患者可以采用膠狀和乳狀的食物質(zhì)地，如果固體吞咽困難可以準(zhǔn)備質(zhì)地柔軟的食物，避免質(zhì)地較硬的食物及刺激性地食物，如蘇打餅干，生的新鮮蔬菜，咖喱食物等黏膜炎，口腔內(nèi)疼痛：減少對(duì)口腔黏膜的刺激，避免過(guò)冷、過(guò)熱、過(guò)硬、過(guò)咸的食物，也不要食用過(guò)酸的食物以及大蒜胡椒等有刺激性的調(diào)味料。少量多次攝入水分。盡量食用水分多、易咀嚼的食物，如煮魚(yú)（比烤魚(yú)、生魚(yú)片更佳）、肉丸子湯（比塊狀肉更易吞服）、水煮蔬菜（比炒菜容易咀嚼），或面包配牛奶等。如果口腔炎的癥狀嚴(yán)重，可以將食物放入攪拌機(jī)打碎后食用?？诟缮嘣铮菏秤贸厥澄铮苊膺^(guò)冷或過(guò)熱。保持口腔衛(wèi)生，每次就餐前刷牙，刺激唾液腺的分泌。攝入柔軟、光滑或者顆粒較小的混合有水分或者湯汁的食物。避免辛辣刺激飲食。少量頻繁的攝入水分，一天的總飲水量不少于2L。

一、口腔癌早期有什么征兆？ 1、口腔潰瘍。多數(shù)口腔癌的患者前期都會(huì)出現(xiàn)口腔潰瘍的癥狀，并且是頻繁發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)會(huì)有強(qiáng)烈的灼燒以及疼痛感，而且口腔潰瘍的傷口不容易愈合。 2、口腔白斑?？谇粌?nèi)部如果轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨?，屬于口腔白斑的情況，屬于一種常見(jiàn)的非傳染性慢性疾病，很可能會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榭谇话?3、口腔腫塊。口腔內(nèi)部產(chǎn)生腫塊一般是口腔癌腫早起現(xiàn)象，主要是局部的小腫塊，口腔內(nèi)部摩擦?xí)r會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的疼痛感，甚至?xí)拥窖屎淼奈恢谩?4、頸部腫塊?？谇话?huì)向淋巴結(jié)的部位進(jìn)行移動(dòng)，淋巴結(jié)會(huì)出現(xiàn)腫大的情況，還會(huì)出現(xiàn)包塊，一般是位于頸部額兩側(cè)或者頜面部，淋巴結(jié)觸壓時(shí)候會(huì)有疼痛感。 5、口腔出血?？谇恢醒例l部位無(wú)原因的出血，并且出血量大，也屬于口腔癌的早期癥狀。 二、如何預(yù)防口腔癌？ 1、良好的生活方式是預(yù)防口腔癌的關(guān)鍵，禁煙、禁酒以及拒絕咀嚼檳榔，都可以很好的預(yù)防口腔癌變，定期做口腔內(nèi)部的檢查；避免刺激口腔組織，不飲用過(guò)燙的水和食物，在餐后進(jìn)行刷牙，養(yǎng)成好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣。 2、對(duì)于口腔內(nèi)部的牙齒殘根、殘冠要及時(shí)進(jìn)行治療，去除不良刺激，可以消除或者減少口腔致癌的因素。 3、在日常生活中的飲食要注意增加纖維攝取量，食用高纖維食物，比如青菜、水果和維生素A、B、E等元素，可以將患上口腔癌癥的風(fēng)險(xiǎn)降低。 4、保持健康的精神狀態(tài)對(duì)于預(yù)防疾病也是十分重要的，不要讓精神過(guò)度緊張和抑郁，維持健康正常的精神狀態(tài)，對(duì)于預(yù)防疾病有很大幫助。 引起口腔癌癥的因素很多，主要癥狀很容易與口腔潰瘍發(fā)生混淆，在口腔發(fā)生病變時(shí)，應(yīng)該及時(shí)到醫(yī)院檢查，以免耽誤自身病情，在日常生活中也要注意保護(hù)口腔的健康，保持良好的生活方式以及飲食習(xí)慣等，對(duì)于自身的健康都有很大幫助。

每一個(gè)口腔癌患者經(jīng)歷了手術(shù)，放化療等艱難的治療流程，終于熬過(guò)來(lái)了，大多數(shù)患者和家屬都在心里念叨再也不來(lái)醫(yī)院了。但是看到診斷書(shū)上的治療建議都會(huì)有這一行診療建議“定期復(fù)查”就不淡定了，我不是治好了嗎，為啥還要來(lái)醫(yī)院？下面我從專業(yè)角度為廣大口腔癌患者及家屬來(lái)解釋?！岸ㄆ趶?fù)查”指的是每隔一段時(shí)間回醫(yī)院看醫(yī)生，這是隨訪患者的一種形式。癌癥已被WHO定義為一種慢性疾病，它的診治、康復(fù)是一個(gè)漫長(zhǎng)的時(shí)期，口腔癌也是這樣，手術(shù)、放化療的結(jié)束并不意味著整個(gè)疾病的治療結(jié)束，只是該疾病在當(dāng)前階段的診療告一段落?？谇话┑恼麄€(gè)診療過(guò)程都是圍繞著“延長(zhǎng)生存、改善生活質(zhì)量”進(jìn)行的，通俗的講就是要讓口腔癌患者“活得久，活得好”，因此，口腔癌患者術(shù)后的定期復(fù)查或隨診作為該疾病診治的重要部分，也是圍繞著“活得久，活得好”，它包含很多重要的內(nèi)容，包括：“活得久”——及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移口腔原發(fā)部位及頸部淋巴結(jié)的檢查，監(jiān)控區(qū)域復(fù)發(fā)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的監(jiān)控?？谇徽衬げ〉脑缙谔幚?，避免和減少口腔二次原發(fā)癌的發(fā)生?！盎畹煤谩薄幚硐嚓P(guān)并發(fā)癥，身心康復(fù)鍛煉治療和處理治療相關(guān)的并發(fā)癥（比如：頸清術(shù)后肩功能障礙、開(kāi)口受限、放療后頜骨骨髓炎等）。治療后康復(fù)及健康鍛煉建議。心理健康的輔導(dǎo)，改善疾病相關(guān)的焦慮情緒，建立向上的生活信念。解答其他相關(guān)問(wèn)題。介紹到這里，大家可以看到術(shù)后隨訪的重要性了?？谇话┬g(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移90%以上的病例發(fā)生在治療后的2年以內(nèi)，定期隨診能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)較早的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移跡象，從而采取及時(shí)的診療，改善病人的生存。因此，術(shù)后前兩年內(nèi)的定期隨診尤為重要。而術(shù)后隨訪的重點(diǎn)是監(jiān)控腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況。口腔癌患者在治療結(jié)束后，需要從兩個(gè)方面來(lái)監(jiān)控區(qū)域的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況：1. 患者自身對(duì)病情的監(jiān)控：要求患者平日里要關(guān)注口腔內(nèi)是否有新生的腫塊、硬結(jié)、潰瘍，雙側(cè)頸部是否有腫塊；口腔、頜下區(qū)、頸部是否出現(xiàn)持續(xù)的疼痛等。2. 定期看醫(yī)生，也就是按時(shí)去醫(yī)院看醫(yī)生，通過(guò)醫(yī)生的檢查診斷來(lái)監(jiān)控腫瘤的復(fù)發(fā)情況，也就是我們剛才講的。從中我們可以看出，患者自己的監(jiān)控是定期看醫(yī)生隨訪的必要補(bǔ)充。如果患者在平日里發(fā)現(xiàn)口腔里出現(xiàn)上述第一方面的癥狀時(shí)，為了保險(xiǎn)起見(jiàn)，您應(yīng)該及時(shí)和您的主治醫(yī)生聯(lián)系，看是否需要做進(jìn)一步的檢查。為了確認(rèn)口腔癌是否復(fù)發(fā)，醫(yī)生需要做進(jìn)一步的檢測(cè)，包括：臨床的常規(guī)檢查影像學(xué)檢查（比如CT、MRI、PET/CT 等） 組織活檢還有什么辦法能降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)呢？目前尚無(wú)有效的藥物來(lái)預(yù)防口腔癌術(shù)后的復(fù)發(fā)，我們?nèi)耘f提倡健康的生活方式。雖然沒(méi)有研究的數(shù)據(jù)表明它能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是健康的生活方式能提高整體生活質(zhì)量。戒煙酒，煙草和酒精是明確的口腔癌治病因素，很多口腔癌患者有嗜煙嗜酒的習(xí)慣，口腔癌患者應(yīng)盡早戒煙戒酒?？刂企w重、體重超標(biāo)，尤其是肥胖會(huì)造成心血管疾病等其它問(wèn)題，形成與口腔癌的共病后會(huì)影響口腔癌的治療。健康飲食，不需要吃昂貴的補(bǔ)品，而是要注意均衡飲食，保證每天都有大量新鮮的蔬菜水果。定期進(jìn)行鍛煉，不需要高強(qiáng)度鍛煉，半個(gè)小時(shí)的散步、太極拳、廣場(chǎng)舞等都能是很好的鍛煉方式，不但能調(diào)節(jié)機(jī)體的整體機(jī)能，還能維持積極的心態(tài)。最后，希望每個(gè)患者都能早日康復(fù)！

口咽部（Oropharynx）包括扁桃體、舌根、軟腭、咽側(cè)壁和咽后壁等幾個(gè)亞結(jié)構(gòu)，向上毗鄰鼻咽（Nasopharynx），向下毗鄰下咽部（Hypopharynx），是上消化道的一部分，隨著人民生活習(xí)慣的改變和吸煙率的高居不下，我國(guó)口咽癌發(fā)病率逐年增加，尤其是HPV相關(guān)口咽癌遠(yuǎn)高于預(yù)期。研究表明，HPV是決定口咽癌療效的關(guān)鍵因素和長(zhǎng)期生存預(yù)測(cè)因子。因此在治療前確定是否伴有HPV感染對(duì)于治療策略的制定和預(yù)后的判斷都十分重要。以往，我國(guó)的口咽癌被認(rèn)為與西方國(guó)家的發(fā)病原因不盡相同，西方國(guó)家60%以上為HPV慢性感染導(dǎo)致，而我國(guó)主要是吸煙和飲酒等不良生活方式導(dǎo)致的。而復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，實(shí)際上并非如此，我們?cè)u(píng)估了華東地區(qū)的170個(gè)口咽癌組織中p16蛋白（表明HPV感染的指標(biāo)）表達(dá)發(fā)現(xiàn)，在總體人群中，口咽癌HPV感染率可達(dá)57.6%，但值得注意的是，原發(fā)腫瘤的部位是影響HPV感染率的最重要因素，在扁桃體癌中，陽(yáng)性率為68.8%；在舌根癌中，陽(yáng)性率降為41.9%；而在軟腭及咽側(cè)壁中，僅為33.3%；咽后壁癌中，無(wú)一例發(fā)現(xiàn)HPV感染，證明HPV感染在口咽癌發(fā)病中的致癌作用是具有顯著的部位特異性的。原發(fā)腫瘤部位p16表達(dá) (n=170)p16- (%)p16+ (%)所有病例72 (42.4)98 (57.6) 扁桃體34 (31.2)75 (68.8) 舌根25 (58.1)18 (41.9) 軟腭10 (66.7)5 (33.3) 咽側(cè)后壁3 (100.0)0 (0)

對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)是一個(gè)相當(dāng)可怕的詞匯，約80%的腫瘤患者都是死于癌癥復(fù)發(fā)。在大多數(shù)情況下，接受某種治療比如放化療或者靶向藥之后，如果腫瘤出現(xiàn)耐藥，再次復(fù)發(fā)，就意味著這個(gè)療法失敗了，患者需要接受別的治療方式。比如使用靶向藥治療，如果患者在治療一段時(shí)間后腫瘤復(fù)發(fā)，那么很大可能就是腫瘤又進(jìn)展出新的方式來(lái)對(duì)抗靶向藥治療。而且，在最新《Cell》雜志上，還發(fā)現(xiàn)當(dāng)進(jìn)行化療的時(shí)候，腫瘤細(xì)胞可以像熊一樣進(jìn)行“冬眠”，這樣在化療的時(shí)候中腫瘤確實(shí)檢測(cè)不到，但是化療結(jié)束，腫瘤又像春風(fēng)吹不盡的野草一樣重新生長(zhǎng)了起來(lái)。文章標(biāo)題：Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy（圖片來(lái)源：《Cell》官網(wǎng)）無(wú)論是放化療還是靶向藥，腫瘤在治療后發(fā)生復(fù)發(fā)，大部分情況下都需要更換新的方法但是出人意外的就是：當(dāng)腫瘤逃脫免疫治療后，似乎再次使用免疫治療依舊有效。這個(gè)現(xiàn)象在使用PD-1/PD-L1抑制劑患者群體中就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。有一部分患者在使用PD-1/PD-L1抑制劑之后，因?yàn)榉N種原因停藥，不幸的是，停藥之后，患者的腫瘤再次復(fù)發(fā)。然而神奇的事情發(fā)生了，當(dāng)患者繼續(xù)使用PD-1/PD-L1抑制劑之后，腫瘤又得到了控制，而且這并不是個(gè)例。在此前CheckMate025的臨床試驗(yàn)中，一共有406位腎癌患者接受了PD-1抗體O藥治療，有31位患者之前用藥后腫瘤明顯縮小或許消失(PR/CR)，但是后來(lái)又進(jìn)展的患者在繼續(xù)使用O藥，結(jié)果依舊有28%的患者腫瘤得到控制；而在另一項(xiàng)PD-L1藥物T藥的研究中，PD-L1抗體耐藥之后，繼續(xù)用藥，結(jié)果有56%的患者腫瘤得到控制。圖片來(lái)源：上海細(xì)胞治療集團(tuán)當(dāng)然，除了PD-1/PD-L1抑制劑之外，其他的免疫療法治療后復(fù)發(fā)，繼續(xù)治療會(huì)有效嗎？CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤中也有著很好的治療作用。接受CAR-T細(xì)胞療法的患者，往往都是晚期復(fù)發(fā)難治的血液腫瘤患者，但是CAR-T細(xì)胞療法依舊可以有很高的治療緩解率，整體的緩解率可以到80%~90%，在2020年的ASCO會(huì)議上，甚至有100%緩解的數(shù)據(jù)。T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞（圖片來(lái)源：上海細(xì)胞治療集團(tuán)）但是初始的緩解率并不代表患者一定能夠長(zhǎng)期生存，根據(jù)ASH會(huì)議上公布的最新的CAR-T細(xì)胞療法的長(zhǎng)期跟蹤數(shù)據(jù)顯示：接受CAR-T細(xì)胞治療后，患者的4年總生存率為44%，這個(gè)數(shù)據(jù)雖然在原有的治療數(shù)據(jù)上有了很大的提高，但是，也意味著4年內(nèi)依舊有很多患者復(fù)發(fā)。那么，復(fù)發(fā)后，患者再接受CAR-T細(xì)胞治療，會(huì)起效嗎？這個(gè)答案，近期發(fā)表在ASH旗下《Blood》雜志上的最新的一篇名為“Factors associated with outcomes after a second CD19-targeted CAR T-cell infusion for refractory B-cell malignancies”的文章也給了我們一個(gè)答案。圖片來(lái)源：《Blood》官網(wǎng)研究人員對(duì)44位首次治療無(wú)效或者復(fù)發(fā)的血液腫瘤患者進(jìn)行了二次治療，在CAR-T細(xì)胞療法輸注治療的時(shí)候，結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使是復(fù)發(fā)的患者，在接受治療后依舊有效，并且完全緩解的患者占比可以達(dá)到20%，可以說(shuō)效果也相當(dāng)喜人。那么為什么和其他的療法不一樣，免疫療法耐受后，繼續(xù)接受免疫治療，依舊有可能會(huì)起效呢？這個(gè)問(wèn)題或許就需要從免疫治療的原理中尋找答案。和其他的療法不一樣，免疫療法并不是直接針對(duì)于腫瘤細(xì)胞，而是通過(guò)解除免疫細(xì)胞受到的抑制或增強(qiáng)免疫細(xì)胞來(lái)對(duì)抗腫瘤，其本身是借助于人體自身的免疫能力，而這就意味著腫瘤對(duì)免疫療法的“耐藥”并不像其他療法一樣，可以“一勞永逸”，因?yàn)槿梭w的免疫系統(tǒng)也在不斷地尋找消滅腫瘤的方法。圖片來(lái)源：Pixabay官網(wǎng)當(dāng)我們進(jìn)行免疫治療的時(shí)候，其實(shí)是在幫助免疫系統(tǒng)占據(jù)上風(fēng)，消滅癌細(xì)胞。因此，在和腫瘤對(duì)抗的時(shí)候，我們給免疫細(xì)胞添加的助力或許就可以幫助免疫系統(tǒng)戰(zhàn)勝癌癥，而勝利占據(jù)開(kāi)啟的鑰匙，或許就是再給免疫系統(tǒng)來(lái)一個(gè)助力。所以，不到最后不要輕易放棄，或許下一次的治療就可能重新點(diǎn)燃治愈的可能，希望免疫療法可以幫助更多的患者戰(zhàn)勝癌癥。