免疫缺陷病

導讀：人類先天性免疫缺陷（IEIs/PIDs）即免疫出生錯誤（Inbornerrorsofimmunity,IEI）或原發(fā)性免疫缺陷（Primaryimmunodeficiency,PID），是一大類單基因有害胚系變異導致的機體正常免疫功能受損的遺傳性疾病，臨床多表現(xiàn)為對感染、自身免疫、自身炎癥、過敏、骨髓衰竭和/或腫瘤等的易感性顯著增強。2024年底，國際免疫學會聯(lián)合會（InternationalUnionofImmunologicalSocieties,IUIS）專家委員會對IEIs分類進行了更新，最新版分類包括504個基因?qū)е碌?55種IEIs（TableI-TableX?10大類）、17種擬表型（IEI-phenocopies）。本文簡單介紹IEIs2024版分類，更詳盡的資料，請查看IUIS官網(wǎng)：https://iuis.org/committees/iei/。Q1.什么是免疫？人體的免疫系統(tǒng)可分為固有免疫（Innateimmunity）和適應性免疫（Adaptiveimmunity）兩類，是由免疫器官（如骨髓、胸腺、淋巴結(jié)、脾臟、黏膜相關(guān)淋巴組織）、免疫細胞（如中性粒細胞、單核巨噬細胞、嗜酸/堿性粒細胞、肥大細胞、樹突狀細胞、NK細胞、T細胞和B細胞）及免疫分子（如抗原、抗體、細胞因子、補體蛋白）等構(gòu)成的，主要發(fā)揮三大功能：①免疫防御，抵御細菌、病毒、真菌、寄生蟲等病原微生物的侵襲。②免疫監(jiān)視，清除體內(nèi)癌變的腫瘤細胞，將其扼殺在萌芽狀態(tài)。③免疫自穩(wěn)，清理體內(nèi)衰老、凋亡、壞死的細胞或免疫復合物等。Q2.什么是IEIs/PIDs?IEIs/PIDs是一大類由單基因有害胚系變異導致的機體正常免疫功能受損的遺傳性疾病，臨床可表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱、反復感染，自身免疫（如免疫性血細胞減少），自身炎癥（如周期性發(fā)熱、Blau綜合征）、過敏、骨髓衰竭和/或腫瘤易感等，多數(shù)兒童期即發(fā)病，少數(shù)成年遲發(fā)，癥狀反復難治，兒童重度罕見型病原體感染應排除此病。IUIS每兩年召開一次大會對IEIs更新調(diào)整，IEIs最新2024版分類包括504個基因?qū)е碌?55種IEIs、17種擬表型（IEI-phenocopies），較2022版增加了63種單基因免疫缺陷病和2種擬表型。IEIs并不罕見，其人群發(fā)生率約1:1200，許多患者診斷不足或致病基因未被闡明，實際發(fā)生率可能遠高于此。Q3.早期診斷的10個警示癥狀（10warningsigns）IEIs/PIDs的早期診斷對控制疾病進展、減少并發(fā)癥和改善預后都至關(guān)重要。但IEIs/PIDs往往診斷不足或延誤，兒童患者中位診斷延誤時間約2年，成人約9~11年。PID公益組織JeffreyModell?基金會發(fā)布的10項警示癥狀，有助于早期診斷，若有其中2項以上癥狀，應該警惕，建議就醫(yī)排除。Q4.IEIs/PIDs的診斷路徑IEIs/PIDs的精準診斷，依賴如下三個方面的綜合分析：①臨床表型，如臨床癥狀、體格檢查、家族史等。②實驗室檢查，如免疫球蛋白（Ig）檢測、淋巴細胞亞群分析、流式免疫表型分析、功能實驗等。③基因分析，如tNGS/WES/WGS檢測和臨床表型匹配的致病性基因變異。目前，僅30%~50%的IEIs/PIDs病例可以得到準確的基因診斷，余下病例則因無法檢測到對應的基因變異或者檢測到的是意義未明突變（VUS）而無法明確診斷。TableI-TableX10大類IEIs/PIDs?TableI.細胞免疫和體液免疫均受損的IEIs/PIDs：共73種，包括3個亞類：①?T-B+型重度聯(lián)合免疫缺陷（SCID），主要表現(xiàn)為T細胞和Ig減少。②?T-B-型SCID，主要表現(xiàn)為T細胞、B細胞和Ig均減少。③癥狀較SCID稍輕的聯(lián)合免疫缺陷（CID），主要表現(xiàn)為不同程度的T細胞、B細胞和Ig減少或正常。TableII.具有相關(guān)或綜合征特征的CID：共82種，包括9個亞類：①伴先天性血小板減少的免疫缺陷。②DNA修復缺陷相關(guān)免疫缺陷。③胸腺缺陷伴其他先天性畸形。④免疫-骨發(fā)育不良。⑤高IgE綜合征。⑥維生素B12和葉酸代謝異常相關(guān)免疫缺陷，易伴隨巨幼紅細胞性貧血。⑦少汗性外胚層發(fā)育不良伴免疫缺陷。⑧鈣離子通道缺陷類。⑨其它類。TableIII.抗體缺乏為主的免疫缺陷：共47種，包括4個亞類：①血清所有Ig亞型均重度減少伴B細胞顯著減少或缺如，無丙種球蛋白血癥。②≥2種血清Ig亞型重度減少伴B細胞數(shù)量正?；驕p少，普通變異型免疫缺陷（CVID）表型。③血清IgG和IgA重度減少伴IgM正?；蛏吆虰細胞數(shù)量正常，高IgM。④Ig亞型、輕鏈或功能缺陷伴B細胞數(shù)量基本正常。TableIV.免疫失調(diào)性疾病：共71種，包括7個亞類：①家族性噬血細胞淋巴組織細胞增多癥（FHL），如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、FAAP24、SLC7A7、RHOG、DPP9。②伴低色素癥的FHL，如LYST、RAB27A、AP3B1、AP3D1、CEBPE。③調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）免疫缺陷。④自身免疫伴或不伴淋巴細胞增殖。⑤免疫失調(diào)伴結(jié)腸炎。⑥自身免疫性淋巴細胞增生綜合征（ALPS），如FAS/TNFRSF6、FASLG/TNFSF6、CASP10、CASP8、FADD。⑦EBV易感和淋巴細胞增生疾病，如SH2D1A、XIAP、CD27、CD70、CTPS1、TNFRSF9、TNFSF9、RASGRP1、CARMIL2、MAGT1、PRKCD、TET2、IL27RA。TableV.先天性吞噬細胞數(shù)量或功能缺陷：共45種，包括4個亞類：①先天性中性粒細胞減少癥（CN），如ELANE、GFI1、HAX1、G6PC3、VPS45、SLC37A4/G6PT1、WAS、LAMTOR2、TAZ、VPS13B、USB1、JAGN1、CLPB、CSF3R、SMARCD2、CEBPE、SBDS、DNAJC21、EFL1、HYOU1、SRP54、CXCR2、DBF4、SRP19、SRPRA。②細胞運動缺陷類。③呼吸爆發(fā)缺陷類。④其它類。TableVI.固有和先天免疫缺陷：共86種，包括9個亞類：①孟德爾遺傳易感分枝桿菌?。∕SMD）。②HPV相關(guān)表皮發(fā)育不良癥。③重度病毒感染易感。④單純皰疹病毒性腦炎（HSE）。⑤侵襲性真菌感染易感。⑥皮膚黏膜念珠菌病易感。⑦?Toll樣受體（TLRs）信號通路缺陷，TLRs是模式識別受體，可識別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs），在固有免疫反應中發(fā)揮重要作用。⑧與非造血組織相關(guān)的其他IEIs。⑨白細胞相關(guān)的其他IEIs。TableVII.自身炎癥性疾病：共68種，包括3個亞類：①Ⅰ型干擾素病。②炎癥小體（Inflammasome）受損相關(guān)免疫缺陷。③非炎癥小體相關(guān)疾病。TableVIII.補體缺陷：共36種補體缺陷相關(guān)免疫缺陷。TableIX.骨髓衰竭（BMF）：共47種BMF，如FANCA、FANCB、FANCC、BRCA2、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG/XRCC9、FANCI、BRIP1、FANCL、FANCM、PALB2、RAD51C、SLX4、ERCC4、RAD51、BRCA1、UBE2T、XRCC2、MAD2L2、RFWD3、SAMD9、SAMD9L、DKC1、TERC、TERT、TINF2、RTEL1、ACD等。TableX.與自身抗體或體細胞變異相關(guān)的擬表型IEIs：共17種，包括2個亞類：①體細胞變異相關(guān)，如TNFRSF6突變導致的ALPS–SFAS，KRAS/NRAS突變導致的RAS相關(guān)自身免疫性白細胞增殖性疾?。≧ALD），?STAT5b突變導致的高嗜酸性粒細胞增多綜合征（HES），UBA1突變導致的VEXAS綜合征等。②自體抗體相關(guān)，如?IL-17A/IL-17F自身抗體導致的慢性皮膚黏膜念珠菌病，Ⅰ型干擾素（IFN）自身抗體導致的嚴重病毒感染，IL-27自身抗體導致的散發(fā)性傳染性單核細胞增多癥和慢性EBV感染等。（選自本人微信公眾號HematoHub）

DiGeorge綜合征（DiGeorgesyndrome，DGS)即先天性無胸腺或發(fā)育不全，屬于原發(fā)性細胞免疫缺陷病。是一種常染色體顯性遺傳的遺傳病，也稱為染色體22qll.2缺失綜合征。該病于1965年由DiGeorge首次報道并命名。在不同的表型間存在較大差異，同一家系基因型相同的情況下個體有不同程度的表現(xiàn),常表現(xiàn)為先天性心臟病、甲狀腺功能低下、免疫功能低下、特殊面容、腭裂及低鈣血癥等，癥狀多樣容易導致漏診、誤診，患病率為1/4000~1/6000。01DGS類型、癥狀DiGeorge綜合征根據(jù)胸腺是否缺失或發(fā)育不完全分為完全型和部分型兩種。類型1、完全型DiGeorge綜合征胸腺缺如和/或外周血T細胞缺乏者臨床表現(xiàn)類似于重癥聯(lián)合免疫缺陷，為完全性DiGeorge綜合征。2、部分型DiGeorge綜合征胸腺受累較輕者其外周血T細胞數(shù)量僅減少，且隨年齡增長逐步恢復至正?；虻拖匏?，臨床感染次數(shù)不多，亦容易控制，為部分性DiGeorge綜合征。癥狀1、甲狀旁腺功能低新生兒期出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)低鈣血癥和手足搐搦，是生后第1周內(nèi)的死亡原因之一。2、心血管畸形多數(shù)會有嚴重和復雜的畸形，生后不久出現(xiàn)嚴重的青紫或反復心功能不全，是新生兒期夭折的主要原因。3、特殊面容其中包括眼距增寬，鼻梁平、下頷小，魚狀嘴、耳廓畸形等。4、反復感染癥狀表現(xiàn)程度輕重不一，感染部位以呼吸道、消化道、泌尿道及皮膚多見，可表現(xiàn)重癥肺炎、慢性腹瀉、膿皮病等。常因嚴重感染導致死亡。5、發(fā)育/精神障礙生長遲緩、智力落后、語言發(fā)育障礙、精神障礙。6、免疫癥狀臨床表現(xiàn)類似于重癥聯(lián)合免疫缺陷。02DGS病因DiGeorge綜合征主要發(fā)病機制是在減數(shù)分裂期間，22ql1．21～22ql1．23區(qū)域發(fā)生同源染色體的不平衡重組，進而導致1條22號染色體長臂的微缺失，使得該區(qū)域等位基因的單倍劑量不足所致。參與心臟、面部、免疫和基于細胞的大腦/行為異常等4個方面的多達41個調(diào)控基因缺陷協(xié)同作用構(gòu)成不同的臨床表型。包括TBX1、CRKL、SCARF2、PI4KA、CLCTL1、RANBP1、SNAP29等。03DGS檢查1.免疫學檢查該病主要累及T細胞。對T細胞水平進行檢測，可顯示T細胞數(shù)量顯著減少。2.組織病理檢查可顯示淋巴結(jié)深皮質(zhì)胸腺依賴區(qū)的淋巴細胞減少。胸腺體積小，僅含10%～20%的正常胸腺組織甲狀旁腺也缺如或發(fā)育不全。3、影像學檢查胸部X線可以檢查胸腺的大小。超聲心動圖檢測心臟結(jié)構(gòu)的異常。4.基因檢測基因芯片檢測，可以發(fā)現(xiàn)患兒一條22q11.2存在缺失或通過22q11.2區(qū)域探針進行FISH檢測確診。診斷：①是否有家族史；②患兒有無特殊面容、心血管畸形、甲狀旁腺功能低下、反復低鈣抽搐、反復感染等特征性臨床表現(xiàn)；③外周血淋巴細胞減少，細胞免疫功能受損；④甲狀旁腺激素水平低下，低鈣血癥，高磷血癥；⑤胸部CT檢查示胸腺體積小。04DGS治療目前該病尚不能治愈，新生兒期治療目的主要是維持心功能正常、糾正甲狀旁腺功能低下及低鈣血癥等。1、有嚴重免疫缺陷者需隔離治療，輸注的血液制品必須為巨細胞病毒陰性，且經(jīng)過1500～3500拉德照射以消除淋巴細胞免疫活性，避免發(fā)生移植物抗宿主反應。2、T細胞免疫缺陷應對患兒進行數(shù)月觀察，細胞免疫功能如不能自然恢復時，可應用胸腺素等治療，仍不能恢復者，可考慮胸腺移植。3、完全型DGS建議盡早行胸腺移植或造血干細胞移植，有望使免疫功能改善，不接受胸腺移植者多在生后1年內(nèi)死亡，胸腺移植后生存率可達75％。4、心臟畸形可進行手術(shù)矯正。該病預后主要取決于心臟畸形的嚴重程度、甲狀旁腺功能減退程度及智能發(fā)育情況。有文獻報道DGS病死率約為8％，主要與心臟并發(fā)癥相關(guān)。06部分診療機構(gòu)首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院毛華偉主任醫(yī)師擅長：幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年皮肌炎、硬皮病、白塞病、川崎病、過敏性紫癜、系統(tǒng)性血管炎等兒童風濕免疫性疾病;原發(fā)性免疫缺陷病(PID);自身免疫、自身炎癥性疾病;反復感染、反復發(fā)熱、周期性發(fā)熱等疾病;免疫性疾病患者疫苗接種咨詢等。出診科室：風濕免疫科出診時間：周一全天周二下午周三上午（出診時間變動以科室公布為準）復旦大學附屬兒科醫(yī)院王曉川主任醫(yī)師、教授擅長：小兒臨床免疫，包括各種原發(fā)性免疫缺陷病、免疫低下、過敏性疾病診治。出診科室：小兒免疫科出診時間：周三上午周五下午（出診時間變動以科室公布為準）07總結(jié)1、DiGeorge綜合征是一種嚴重的遺傳性罕見病，目前還沒有特異性的治療，癥狀多樣容易誤診，及時進行確診并進行恰當?shù)闹委煟瑫純侯A后有所改善。2、如果發(fā)現(xiàn)父親或母親具有相同的染色體或基因改變，再孕生產(chǎn)的患病的風險為50%。父母可在權(quán)衡利弊后決定是否再生育，懷孕期間應加強監(jiān)測，避免患兒的出生。

新冠疫苗為滅活疫苗，按照原發(fā)性免疫缺陷病接種疫苗的原則，滅活疫苗可以接種。但是，需要注意的是，原發(fā)性免疫缺陷病種類繁多，一方面有缺陷，另一方面有亢進，很多疾病合并自身免疫現(xiàn)象，要具體問題具體分析，建議咨詢免疫科醫(yī)生后決定。

PID患兒疫苗接種的一般原則PID患兒接種滅活疫苗基本是安全的。對于PID患兒，不推薦接種活疫苗。目前常見的細菌活疫苗為卡介苗,常見的病毒活疫苗為減毒脊髓灰質(zhì)炎疫苗（oralpoliovirusvaccine，OPV）、麻疹疫苗、腮腺炎病毒疫苗、風疹病毒和水痘減毒活疫苗等。對于正規(guī)接受靜脈免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IGIV）替代治療的PID患兒，一般不再需要接種疫苗，但卡介苗接種例外。PID患兒免疫接種前建議咨詢臨床免疫學專家，以便根據(jù)PID分類標準明確診斷后再做疫苗接種決定。

1.什么是原發(fā)性免疫缺陷病？原發(fā)性免疫缺陷病（Primaryimmunodeficiencydiseases,PID）又稱為人類免疫出生錯誤（HumanInbornErrorsofImmunity，IEI），是一種先天性遺傳性疾病，是體內(nèi)免疫活性細胞和/或免疫活性分子缺陷，免疫應答發(fā)生障礙，造成人體易發(fā)生反復而嚴重的感染，同時伴有免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視功能的異常，使人體易患自身免疫性疾病、過敏性疾病和惡性腫瘤。通俗的講，就是國家的軍隊或者將領(lǐng)擅離職守或者不作為，使得外敵入侵的時候，無人參加戰(zhàn)斗，抵御外敵，因此外敵便可輕易入侵。2.原發(fā)性免疫缺陷病是罕見病么？國內(nèi)對PID的認識遠遠不足，老百姓對PID更是知之甚少，很多人會認為PID是罕見病，在此，需要強調(diào)的是，PID其實還是非常常見的，其發(fā)病率并不低，只是由于該病感染重，存活率低，很多寶寶在沒有診斷清楚之前便夭折了，因此，見到的被診斷出來的PID顯得比較少。國內(nèi)尚未建立完善的PID登記制度，如按照1/5000的發(fā)病率，我國每年出生的2500萬個新生兒中應有5000個新發(fā)的病例，全部累計患者應達到6~12萬例，因此，PID并不罕見。3.常見的原發(fā)性免疫缺陷病有哪些？近年來，隨著分子診斷技術(shù)的迅速發(fā)展，越來越多的PID突變基因被確認，并且各種新的基因突變類型還在不斷增多。根據(jù)2019年國際免疫學會聯(lián)合會公布的最新分類標準，將PID分為十大類，主要包括：聯(lián)合免疫缺陷病、免疫缺陷綜合征、抗體缺陷為主的免疫缺陷病、免疫失調(diào)性疾病、吞噬細胞數(shù)目和功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎癥性疾病、補體缺陷、骨髓衰竭以及免疫缺陷擬表型，包含430種基因突變導致的450種疾病。但是臨床上常見的原發(fā)性免疫缺陷病主要包括4大類：1、抗體缺陷為主的免疫缺陷，主要包括先天性無丙種球蛋白血癥、普通變異性免疫缺陷以及選擇性IgA缺陷；2、聯(lián)合免疫缺陷，此類疾病起病早，感染重，若不及時治療，往往在生命早期夭折；3、具有相關(guān)或綜合征特征的聯(lián)合免疫缺陷，主要包括濕疹血小板減少伴免疫缺陷、高IgE綜合征以及胸腺發(fā)育不全；4、吞噬細胞缺陷，常見的有慢性肉芽腫病和黏附分子缺陷。4.寶寶出現(xiàn)什么情況應當警惕原發(fā)性免疫缺陷?。楷F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人類PID多達400余種，由于缺陷形式不同，表現(xiàn)各有特點。寶寶出現(xiàn)什么表現(xiàn)時，家長要懷疑原發(fā)性免疫缺陷病并及時求醫(yī)？美國JeffreyModell基金會提出了PID的預警癥狀，當寶寶出現(xiàn)以下情況時家長需及時就醫(yī)。一、病史：一年中有8次或8次以上的中耳炎一年中有2次或2次以上的嚴重鼻竇炎一年中有2次或2次以上的肺炎發(fā)生過2次或2次以上的非常見部位或深部的感染反復發(fā)生的深部皮膚或贓器感染需要應用靜注抗生素才能清除的感染非常見或條件性致病菌感染家族中有原發(fā)性免疫缺陷病病史者二、癥狀體征：生長發(fā)育停滯缺乏淋巴結(jié)或扁桃體皮膚病變：毛細血管擴張，出血點皮膚霉菌，紅斑性狼瘡樣皮疹共濟失調(diào)一歲以后出現(xiàn)的鵝口瘡口腔潰瘍5.原發(fā)性免疫缺陷病如何治療？替代治療是PID重要治療手段，根據(jù)免疫成分缺陷的情況，缺什么補什么，可以暫時性緩解寶寶的臨床癥狀。靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）是替代治療的重要制劑，許多抗體缺陷病經(jīng)IVIG治療后，癥狀可以完全緩解。但需要注意的是，IVIG的治療僅限于低IgG血癥，對細胞免疫缺陷是無效的。細胞免疫缺陷可用胸腺肽等制劑治療，這類制劑有調(diào)節(jié)T細胞增殖分化的作用。造血干細胞移植和基因治療是治愈大多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷的唯一有效的方法。但是，需要強調(diào)的是，并不是所有PID都適合造血干細胞移植，造血干細胞移植主要應用于兩個方面：淋巴系免疫缺陷，如高IgM血癥、重癥聯(lián)合免疫缺陷和濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合癥；髓系免疫缺陷，如慢性肉芽腫病和白細胞粘附缺陷等。近年來，基因治療取得了很大的進步，但是目前技術(shù)尚不成熟，還處于臨床試驗階段，期望在不久的將來，可廣泛應用于臨床，為更多的PID患兒解除病痛。

補體缺陷約占所有原發(fā)性免疫缺陷病的2%，幾乎所有可溶性補體成分的缺陷都已經(jīng)被報道，最常見的是補體C2和C9缺陷。補體經(jīng)典途徑早期組分的缺陷通常導致對細菌的易感和自身免疫性疾?。òㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎和血管炎)，終末組分缺陷的特點是對奈瑟氏球菌易感性增加和疾病反復。因此，接種腦膜炎球菌疫苗和抗生素預防感染是必須的。診斷評估應包括經(jīng)典途徑的總補體成分和替代途徑的補體成分，而且可以直接檢測補體水平或功能。3缺陷易患與抗體缺陷綜合征相似的各種感染；而補體系統(tǒng)中末端成分(C5、C6和C7)缺陷的患者往往容易感染腦膜炎雙球菌或淋球菌，正常水平的CH50可除外各種補體成分的缺陷。

1年內(nèi)有8次或8次以上耳部感染。 1年內(nèi)有2次或2次以上的嚴重鼻竇炎。 使用抗生素2個月或更久，但幾乎沒有效果。 1年內(nèi)有2次或2次以上的肺部感染。 孩子體重增加不理想，生長不理想。 深層皮膚或器官的反復有膿腫。 周歲后，孩子皮膚或其他皮膚部位有鵝口瘡，且情況不見好轉(zhuǎn)。 需要靜脈使用抗生素才能治愈細菌感染。 兩次或兩次以上深部感染。 有原發(fā)性免疫缺陷的家族史。 如果孩子有上述2個或2個以上警示信號，建議及時找醫(yī)生面診，進一步排查。

一、概述X連鎖淋巴細胞異常增生癥（XLP),又稱為Duncan病，是 一種罕見的原發(fā)性的致命的性染色體連鎖遺傳性免疫缺陷病，女性為突變基因的攜帶者，男性發(fā)病，臨床上表現(xiàn)為患者對EB病毒極其易感，感染后癥狀重。該病有XLP1 和 XLP2 兩個亞型?；疾÷试?/1000 000～3/1000 000之間。該病預后不良，目前治療方法有限，預后差；70%的XLP患者在10歲之前死亡，少有患者能活過40歲。二、臨床表現(xiàn)XLP1以 EBV 感染后的暴發(fā)性傳染性單核細胞增多癥、異常免疫球蛋白血癥及 B 細胞淋巴瘤為主要臨床特點。XLP2主要臨床表現(xiàn)為噬血細胞綜合征，部分患者可出現(xiàn)腸道炎癥，如克羅恩病或者結(jié)腸炎等，但很少發(fā)展為淋巴瘤，現(xiàn)多將其稱為 X 連鎖家族性噬血細胞綜合征。三、發(fā)病機制1. XLP1是由SH2D1A突變所致，該基因位于X染色體q25 - 26，編碼蛋白為淋巴信號活化分子(SLAM)相關(guān)蛋白(SAP)，這是臨床上最常見的引起XLP的基因突變，大約可見于60%的XLP患者。2. XLP2是由編碼蛋白分子X-連鎖凋亡抑制劑(XIAP)的基因突變所致，是2006年發(fā)現(xiàn)的與XLP相關(guān)的分子缺陷。XIAP 蛋白是重要的凋亡抑制因子，但它的減少或缺乏導致 XLP2 發(fā)生的原因目前仍未知。3. SH2D1A與XIAP基因型和XLP1與XPL2表型之間不存在強相關(guān)性，甚至在一個家族中也可以存在相當大的表型異質(zhì)性。四、診斷1. 有癥狀患者的診斷 盡早診斷及進行造血干細胞移植，對 XLP 患者預后改善十分重要。下列情況提示 XLP 的診斷：（1）危及生命的 EBV 感染或嚴重的暴發(fā)性傳染性單核細胞增多癥。（2）由 EBV 或其他病毒（如流感病毒、巨細胞病毒、腺病毒、水痘病毒等）導致的噬血細胞綜合征，特別是發(fā)生在兒童或青少年時期；或不明原因的噬血細胞綜合征。（3）異常免疫球蛋白血癥、淋巴增殖性疾病如淋巴瘤等、炎癥性腸病伴有原發(fā)病不能解釋的臨床癥狀時。（4）家族史提示與母親有血緣關(guān)系的男性親戚有 XLP 相關(guān)臨床表現(xiàn)。疑診患者應盡早進行基因測序及生物學父母驗證。XLP1 和 XLP2 確診分別依賴于 SH2D1A 和 XIAP（即 BIRC4）基因測序。2. 輔助檢查(1) 實驗室檢查：血常規(guī)提示血紅蛋白及血小板減少；免疫功能評估提示 T 細胞及 B 細胞數(shù)量正常或增加，記憶 B 細胞數(shù)量減少，NK 細胞的數(shù)量正常，但是 NK 細胞活性減低；免疫球蛋白 IgG 減少，而 IgM 通常增加。因為 XLP1 多由 EB 病毒感染誘發(fā)，所以實驗室檢查可發(fā)現(xiàn) EBV IgM/IgA 抗體陽性及病毒拷貝數(shù) 增加。XLP2 患者免疫功能評估示 T 細胞數(shù)量正?；蛟黾?，記憶 B 細胞數(shù)量正?；驕p少；免疫球蛋白 IgG 減少。(2) SAP 或 XIAP 蛋白檢測：利用流式細胞術(shù)/免疫印跡測定 SAP 蛋白，可發(fā)現(xiàn)患者的 SAP 蛋白較正常對照明顯減少甚至缺失，極大地提示 XLP1 的診斷。流式細胞術(shù)也可發(fā)現(xiàn) XLP2 患者的 XIAP 蛋白較正常對照明顯減少甚至缺失。(3) 影像學檢查：B 超可發(fā)現(xiàn)淺表淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大；PET-CT 可提示全身多處的淋巴結(jié)腫大。(4) 病理學檢查：骨髓穿刺可提示噬血細胞現(xiàn)象；淋巴結(jié)活檢可提示淋巴瘤的存在。3. 鑒別診斷XLP需與普通變異型免疫缺陷、其他導致HLH的疾病、嚴重的EBV相關(guān)疾病、再發(fā)性淋巴瘤、Chediak-Higashi綜合征、Griscelli綜合征2型、ITK缺乏癥、CD27缺乏癥等多種疾病相鑒別。五、分子遺傳學基因檢測 XLP1 和 XLP2 確診分別依賴于 SH2D1A 和 XIAP（BIRC4）基因測序?？筛鶕?jù)患者的臨床表現(xiàn)是否典型、家庭需求及經(jīng)濟情況等，選擇基因panel 測序或全外顯子測序。對于女性患者，結(jié)合典型的臨床表現(xiàn)以及 SH2D1A 或 XIAP（BIRC4）有致病性雜合突變（純合突變的情況極少），基本可診斷 XLP；在突變位點致病性不明確或測序時間過長時，應盡量完善 SAP 和（或）XIAP 蛋白檢測，減少或缺失時支持診斷。六、遺傳咨詢1.根據(jù)患者的臨床表型，必要時行相關(guān)檢查，進一步明確檢出變異臨床意義。2.SH2D1A變異關(guān)聯(lián)淋巴增生綜合征1型的遺傳模式為X連鎖隱性遺傳，主要為男性患者，女性攜帶缺陷基因時一般不患病。3.先證者將來婚育，其女性子代有100%概率遺傳到上述變異，為攜帶者，男性子代不會遺傳到上述變異。母親攜帶致病變異，其生育的男孩有50%概率會疾病，女性子代有50%概率是攜帶者。4.家系中有攜帶風險的親屬，應做該變異的測序驗證，以評估家族成員疾病風險。5.患者或有家族史的女性，在生育后代前需要進行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。七、治療造血干細胞移植是 X 連鎖淋巴增生癥首選的治療方法。EB 病毒感染活動期，應給予抗病毒治療。免疫球蛋白替代治療可預防感染，并減輕 EB 病毒感染的急 性反應。IgG 低下的患者，應間隔 3～4 周輸注 1 次免疫球蛋白。發(fā)生炎癥性腸病的患者應接受相應的免疫抑制治療。已發(fā)生噬血細胞綜合征、淋巴瘤的患者，應在造血干細胞移植前實施規(guī)范的化療方案，以達到臨床緩解?？?CD20 單克隆抗體可抑制 B 淋巴細胞的過度增生及反應。在免疫球蛋白替代及抗 CD20 單克隆抗體抑制 B 淋巴細胞增殖的前提下，接受造血干細胞移植的患者長期生存率達70％以上?；蛑委熌壳吧刑幱趯嶒炿A段，可能是治愈 X 連鎖淋巴增生癥的極有前景的治療方法。根據(jù)郭莉莎資料編輯。

1、若存在慢性病，生長發(fā)育多數(shù)是落后的。如經(jīng)久不愈的腹瀉、反復的肺部感染、反復口腔潰瘍、肛周膿腫。 2、疫苗后不良反應。對于先天性免疫缺陷病的嬰幼兒，給予減毒疫苗包括卡介苗（BCG），輪狀病毒和口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗后，可發(fā)展為進行性感染。 3、有免疫缺陷病家族史（家族成員有反復感染、不明原因夭折的兒童）。 4、多發(fā)的畸形（包括面容、毛發(fā)、軟骨、牙齒等）。 5、異常的皮膚表現(xiàn)（濕疹、皮肌炎或狼瘡樣皮疹、大范圍的傳染性軟疣）。 6、化驗檢查異常。（全血細胞、抗體檢測、T淋巴細胞亞群分類等）免疫缺陷病預后較差，其中原發(fā)性免疫缺陷病，起病年齡多數(shù)為6個月-2歲，重癥的聯(lián)合免疫缺陷病孩子通?；畈坏?歲。如果孩子年齡小，反復感染，并有以上表現(xiàn)，可就診遺傳免疫學專家，進一步診療，除外免疫缺陷病的可能。

1.免疫功能受損是兒童常見的疾病之一 免疫功能包括免疫防御功能，免疫自穩(wěn)和耐受功能及免疫監(jiān)視功能。當免疫防御功能受損時，易發(fā)生反復感染，嚴重感染，多種病原與特殊病原感染，常規(guī)治療效果不佳的感染等。當免疫自穩(wěn)和耐受功能受損時，會發(fā)生過敏性疾病，例如嬰兒時期全身嚴重濕疹樣表現(xiàn)，嗜酸性粒細胞顯著增多，血清IgE水平明顯增高等；此外，還會發(fā)生自身免疫和自身炎癥性疾病。當免疫監(jiān)視功能受損時，主要引起腫瘤，包括兒童時期的血液系統(tǒng)腫瘤，其他實體瘤等。 以上兒童時期發(fā)生的免疫功能受損相關(guān)的疾病，均應酌情進行淋巴亞群的檢測。另外，血常規(guī)中淋巴細胞明顯異?；蚣易宄蓡T中有免疫缺陷病史的，都推薦進行常規(guī)淋巴細胞亞群的評估。 2.臨床意義 1) 免疫缺陷病的診斷，避免漏診誤診 免疫系統(tǒng)針對細菌感染的“窗口期”中，如果中性粒細胞數(shù)量缺乏，感染可能迅速擴散，造成嚴重后果。因此，及早檢測兒童的免疫功能是否完備，對于這類患兒的救治以及避免醫(yī)患糾紛具有重要意義。 2) 疾病早期篩查 美國過敏，哮喘和免疫學會及學院在其聯(lián)合發(fā)表的指南中，將計數(shù)CD4,CD8和NK細胞，以及B細胞作為評估細胞免疫和體液免疫功能缺陷的重要的初篩檢測。 3）免疫功能檢測，判斷感染類型，指導免疫低下患者治療方案。 僅憑外周血常規(guī)判斷感染容易誤診，免疫功能異?；颊呓ㄗh加做淋巴細胞亞群檢測。 4）免疫缺陷患兒疫苗接種前免疫狀態(tài)評估 對于T/B細胞聯(lián)合免疫缺陷者，在預防接種前應評價免疫功能狀態(tài)包括CD3+和CD8+T細胞數(shù)量及對絲裂原應答的反應的情況。