纖維瘤

一、引言孤立性纖維瘤（SolitaryFibrousTumor，SFT）是一類起源于成纖維細(xì)胞的罕見(jiàn)間葉性腫瘤，臨床與病理表現(xiàn)極具多樣性。為了進(jìn)一步厘清SFT在分子生物學(xué)與臨床應(yīng)用之間的關(guān)鍵關(guān)聯(lián)，青島大學(xué)附屬醫(yī)院骨腫瘤科與美國(guó)邁阿密大學(xué)西爾維斯特綜合癌癥中心肉瘤研究團(tuán)隊(duì)，近期在CancerandMetastasisReviews?期刊(IF7.7/JCR1區(qū))上聯(lián)合發(fā)表文章——Advancesinthemolecularbiologyofthesolitaryfibroustumorandpotentialimpactonclinicalapplications。該文系統(tǒng)梳理了SFT的發(fā)病機(jī)制、分子診斷及前沿治療手段，對(duì)下一步實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療具有較高啟示價(jià)值。本文將按照該綜述的核心框架，結(jié)合最新研究和臨床實(shí)踐，為讀者提供更加細(xì)致且深入的講解。RenC,D'AmatoG,HornicekFJ,TaoH,DuanZ.Advancesinthemolecularbiologyofthesolitaryfibroustumorandpotentialimpactonclinicalapplications.CancerMetastasisRev.2024Dec;43(4):1337-1352.doi:10.1007/s10555-024-10204-8.?二、臨床與病理學(xué)特征2.1解剖分布與臨床多樣性多發(fā)部位：SFT最常見(jiàn)于?胸膜（約占30%），其余分布于?中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、腹膜后、四肢?及?頭頸部?等。深部腫瘤（如腹膜后、腦膜）往往生長(zhǎng)隱匿，且手術(shù)操作難度大，侵襲性可能更強(qiáng)。臨床表現(xiàn)：根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)速度與壓迫部位不同，患者可呈現(xiàn)多種癥狀：胸膜SFT：胸痛、呼吸困難、咳嗽或胸腔積液；CNSSFT：頭痛、視覺(jué)障礙、癲癇、顱內(nèi)壓增高；腹膜后SFT：腹痛、脹滿感及消化/泌尿道受壓；四肢SFT：多數(shù)為深部或淺表軟組織腫塊，早期常無(wú)明顯疼痛。2.2副腫瘤綜合征與高危因素Doege-Potter綜合征：約5%SFT病例可出現(xiàn)?IGF2過(guò)量分泌，引起頑固性低血糖。PierreMarie-Bamberger綜合征：約10%病例可發(fā)生?VEGF過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致肥大性骨關(guān)節(jié)病，表現(xiàn)為末端關(guān)節(jié)疼痛和增生。風(fēng)險(xiǎn)分層模型：基于?腫瘤大小、有絲分裂指數(shù)、壞死比例?等，臨床上可對(duì)SFT進(jìn)行分層管理，用于指導(dǎo)手術(shù)與輔助治療時(shí)機(jī)，并加強(qiáng)長(zhǎng)期隨訪，以防延遲復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。三、組織學(xué)特點(diǎn)與病理分類組織學(xué)特征：鏡下可見(jiàn)?梭形或卵圓形細(xì)胞?在?豐富膠原基質(zhì)?中排布，常伴有標(biāo)志性的?“鹿角狀”血管（staghornvasculature）。亞型多樣性：根據(jù)細(xì)胞密度與異型程度的差異，SFT可分為?低細(xì)胞型、高細(xì)胞型、脂肪型、去分化型?等多種亞型。去分化型常提示更惡性的生物學(xué)行為，與復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。免疫組化：傳統(tǒng)上常檢測(cè)?CD34、BCL-2、CD99?等，但特異性不夠；STAT6核陽(yáng)性?被視作SFT診斷的高敏標(biāo)志，尤其在去分化或形態(tài)學(xué)不典型病例中，具有明確診斷意義。四、NAB2-STAT6融合基因：SFT的核心分子學(xué)標(biāo)志4.1基因重排與融合蛋白的產(chǎn)生SFT在分子水平上的最大亮點(diǎn)在于?染色體12q13的倒位重排，將?NAB2（EGR1的共抑制因子）與?STAT6（JAK-STAT通路轉(zhuǎn)錄激活因子）融合成?NAB2-STAT6融合基因。其原理在于：NAB2?正常情況下抑制EGR1介導(dǎo)的細(xì)胞增殖；STAT6?則扮演轉(zhuǎn)錄激活的角色；當(dāng)二者融合后，NAB2失去抑制域，轉(zhuǎn)而成為持續(xù)放大EGR1信號(hào)的“推手”，使腫瘤獲得顯著生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。4.2不同融合變體及臨床關(guān)聯(lián)已鑒定出超過(guò)10種?NAB2-STAT6融合變體，最常見(jiàn)者包括：NAB2ex4-STAT6ex2：多見(jiàn)于老年人，腫瘤大但相對(duì)低侵襲，多位于?胸膜/肺部；NAB2ex6-STAT6ex16/17：常見(jiàn)于年輕患者，腫瘤體積雖小但侵襲性高，易出現(xiàn)?CNS、腹膜后、四肢?病變。此變體類型與患者年齡、腫瘤生長(zhǎng)模式及臨床結(jié)局等因素具有一定關(guān)聯(lián)，為制定個(gè)體化治療策略提供了分子分型依據(jù)。4.3致瘤機(jī)制：EGR1激活與多條增殖通路NAB2-STAT6融合蛋白持續(xù)激活?EGR1，導(dǎo)致?IGF2、FGFR1、CyclinD1?等基因過(guò)度表達(dá)，推動(dòng)細(xì)胞無(wú)限增殖；并通過(guò)促進(jìn)?bFGF、VEGF-A?生成，加速血管形成；同時(shí)?STAT6?上調(diào)可使免疫微環(huán)境出現(xiàn)抑制狀態(tài)，幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控。這些信號(hào)通路在腫瘤進(jìn)展及耐藥過(guò)程中互為增益，從而加劇SFT的異質(zhì)性及惡性潛能。五、精準(zhǔn)診斷：形態(tài)、免疫與分子學(xué)多維結(jié)合5.1組織學(xué)與免疫組化H&E染色：重點(diǎn)觀察梭形細(xì)胞分布模式與血管結(jié)構(gòu)；IHC：在?CD34、BCL-2、CD99?的基礎(chǔ)上，STAT6核陽(yáng)性?為最可靠的分子學(xué)提示，對(duì)形態(tài)邊界模糊或高侵襲病例意義重大。5.2分子檢測(cè)：RT-PCR、FISH與NGS1.RT-PCR：針對(duì)已知斷點(diǎn)設(shè)計(jì)引物，成本較低、敏感度高，但難以檢測(cè)罕見(jiàn)或新型變體；2.FISH：通過(guò)熒光探針直接發(fā)現(xiàn)?NAB2-STAT6?基因重排，適用于FFPE標(biāo)本；對(duì)于近距離或復(fù)雜倒位有一定局限；3.NGS：包含全外顯子測(cè)序（WES）、全基因組測(cè)序（WGS）及RNA-Seq，可一次性捕捉所有已知/未知融合、共突變等。盡管費(fèi)用與生物信息分析要求較高，但對(duì)高疑難病例的確診與科研價(jià)值顯著。六、綜合治療：外科為主，聯(lián)合創(chuàng)新療法6.1外科手術(shù)對(duì)于局限性SFT，R0切除（完整切除）依舊是首選，可有效降低局部復(fù)發(fā)率。若腫瘤位于重要功能區(qū)，如?CNS?或?腹膜后，需多學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合（神經(jīng)外科、普外科、放射科等）制定手術(shù)方案，以在最大程度切除腫瘤的同時(shí)保留關(guān)鍵功能。6.2放化療策略放療：對(duì)手術(shù)無(wú)法完全切除或邊緣陽(yáng)性病例可考慮術(shù)后放療，SBRT?在難以手術(shù)部位也能提供局部消融；化療：目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)化療方案，臨床上多采用?蒽環(huán)類（如阿霉素）+異環(huán)磷酰胺?或達(dá)卡巴嗪、曲貝替定等進(jìn)行嘗試，對(duì)某些晚期患者可獲得一定病情緩解。6.3抗血管生成與免疫治療抗血管生成：SFT血管網(wǎng)發(fā)達(dá)，帕唑帕尼?已被納入部分指南，用于控制復(fù)發(fā)/進(jìn)展性病變；此外，索拉非尼、舒尼替尼?在個(gè)案或小規(guī)模研究中也呈現(xiàn)活性；免疫治療：部分SFT存在PD-L1過(guò)度表達(dá)，暗示?PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗）對(duì)難治病例可能有效，亦可考慮與抗血管生成或化療聯(lián)合以增強(qiáng)療效。6.4RNA靶向療法：前沿與展望在我們發(fā)表的文章中，深入探討了?RNAi（如siRNA/shRNA）?與?CRISPR/CasRx?等可下調(diào)NAB2-STAT6融合基因的新技術(shù)。前臨床研究顯示其對(duì)SFT細(xì)胞增殖有明顯抑制作用，具備潛在轉(zhuǎn)化前景。然而，在克服RNA遞送效率和離靶風(fēng)險(xiǎn)等挑戰(zhàn)之前，尚無(wú)法大規(guī)模臨床化。七、未來(lái)啟示：個(gè)體化與精準(zhǔn)化的進(jìn)階之路融合基因分型與風(fēng)險(xiǎn)模型整合將?NAB2-STAT6融合變體?與患者年齡、Ki-67指數(shù)等指標(biāo)融合進(jìn)現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)，有助于更精確地指導(dǎo)手術(shù)及輔助治療決策，并優(yōu)化長(zhǎng)期隨訪策略。多維聯(lián)用治療結(jié)合?抗血管生成、免疫檢查點(diǎn)抑制劑及化療，或輔以?RNA靶向干預(yù)，有可能在晚期或耐藥病例中實(shí)現(xiàn)更持久的疾病控制。大規(guī)模臨床試驗(yàn)與生物標(biāo)志物篩選目前SFT的證據(jù)多來(lái)自小樣本或回顧性研究，需要更多多中心前瞻性試驗(yàn)來(lái)明確不同治療組合的有效性與安全性，并尋找新的可操作生物標(biāo)志物（如循環(huán)ctDNA）用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與療效評(píng)價(jià)。深入分子機(jī)制研究除EGR1外，還可關(guān)注?mTOR、FGFR1、MAPK?及免疫微環(huán)境因子，以闡明更多潛在可藥靶點(diǎn)，從而豐富個(gè)體化診療手段的儲(chǔ)備。八、總結(jié)孤立性纖維瘤（SFT）盡管發(fā)病率低，但由于其異質(zhì)性與不確定性，給臨床帶來(lái)了診斷與治療層面的挑戰(zhàn)。以?NAB2-STAT6融合基因?為代表的分子學(xué)發(fā)現(xiàn)，賦予了SFT新的診斷標(biāo)簽和治療靶點(diǎn)：在診斷方面，結(jié)合?STAT6核染色?與?RT-PCR/FISH/NGS?能有效鎖定SFT的分子特征；在治療方面，R0外科切除?仍是早期或局限病灶的基石；若無(wú)法完全切除或進(jìn)展期，則可探索?放化療、抗血管生成、免疫抑制及RNA靶向技術(shù)?等多維協(xié)同。隨著相關(guān)研究的不斷深化，SFT的臨床管理也將邁向更靈活、更精準(zhǔn)、更具個(gè)體化的方向。青島大學(xué)附屬醫(yī)院骨腫瘤科與美國(guó)邁阿密大學(xué)西爾維斯特綜合癌癥中心Hornicek教授與Duan教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合，對(duì)這一進(jìn)程給予了系統(tǒng)化梳理和展望，期待后續(xù)有更多來(lái)自多學(xué)科、多中心的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，助力SFT診療質(zhì)量再上新臺(tái)階。只有依托分子基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用的“雙輪驅(qū)動(dòng)”，才能讓更多患者切實(shí)受益于前沿醫(yī)學(xué)成果，真正實(shí)現(xiàn)孤立性纖維瘤的精準(zhǔn)化診治。

肛乳頭纖維瘤是肛管常見(jiàn)的良性腫瘤，多數(shù)由慢性肛裂反復(fù)刺激引起。小的肛乳頭纖維瘤一般沒(méi)有感覺(jué)，大了后可能會(huì)有墜脹或排便不盡感，一般無(wú)便血。比較大的肛乳頭纖維瘤大便時(shí)會(huì)脫落出來(lái)，擦屁股時(shí)能摸到，一般都有蒂，成細(xì)條狀、半球形、圓錐狀或圓柱狀，越大越硬，顏色發(fā)白。肛門(mén)指診可以確診。肛乳頭纖維瘤內(nèi)科治療效果差，一旦明確診斷，需要手術(shù)切除，術(shù)后一般不會(huì)復(fù)發(fā)。(下圖藍(lán)色橢圓內(nèi)為肛乳頭纖維瘤?)

孤立性纖維性腫瘤,屬于中間型軟組織腫瘤,起源于纖維母細(xì)胞,腫瘤由分布較廣的纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞構(gòu)成?？砂l(fā)生在身體的任何部位,但原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非常少見(jiàn),占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤不到1%,好發(fā)年齡40-60歲,男性略多見(jiàn)。影像學(xué)上幾乎均與腦膜相關(guān),多表現(xiàn)為局限性、孤立性腫塊,界限較清。臨床上常診斷為腦膜瘤,幕上最常見(jiàn),也可發(fā)生在側(cè)腦室和脊髓,該病變臨床進(jìn)展上常表現(xiàn)為良性,少數(shù)表現(xiàn)為侵襲性生物學(xué)行為。治療以手術(shù)為主，需盡量切除干凈。

【摘要】侵襲性纖維瘤病(aggressivefibromatosis,AF)是一種臨床罕見(jiàn)的、起源于軟組織的交界性腫瘤，盡管不具備遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，然而其局部侵襲性強(qiáng)，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率高，使臨床治療存在一定難度。近些年，隨著對(duì)AF研究的不斷深入，其治療措施與管理模式發(fā)生了較大的變化。鑒于AF不可預(yù)測(cè)的自然病史，目前觀察等待是指南推薦的一線治療方案。此外，目前以手術(shù)根治性切除為主聯(lián)合局部與全身系統(tǒng)性治療等多學(xué)科綜合診療模式可以在保留患者組織器官功能的同時(shí)，最大程度地控制腫瘤，延緩疾病的進(jìn)展甚至達(dá)到根治。本文就AF的臨床特征與診療進(jìn)展展開(kāi)綜述。一、引言侵襲性纖維瘤病(aggressivefibromatosis,AF)是一種臨床罕見(jiàn)的起源于間葉組織的克隆性纖維母細(xì)胞增生性腫瘤。1832年Farlances首次描述此病，后該病被命名為硬纖維瘤、韌帶樣纖維瘤病、成纖維細(xì)胞性纖維瘤等[1]。盡管AF是不具備遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力的交界性腫瘤，然而其對(duì)局部組織有著較強(qiáng)的侵襲性，局部復(fù)發(fā)率可高達(dá)17.6%~30.7%[2-5]。頻繁的復(fù)發(fā)與隨之而來(lái)的反復(fù)治療嚴(yán)重?fù)p害患者組織器官功能，降低患者日常生活質(zhì)量，甚至危及生命。因此，臨床醫(yī)生對(duì)AF持有較為積極的治療態(tài)度。近些年來(lái)，手術(shù)切除聯(lián)合放療[1,?6]、全身性藥物[7]、冷凍消融[8-9]等多學(xué)科聯(lián)合治療手段取得了較好的療效，然而，由于AF的罕見(jiàn)性與不可預(yù)測(cè)的疾病發(fā)展史，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)最佳的治療方案尚未達(dá)成一致的定論。二、AF的流行病學(xué)特征據(jù)統(tǒng)計(jì)，AF在歐洲和美國(guó)的發(fā)病率約為百萬(wàn)分之五，約占所有軟組織腫瘤的3%及全部惡性腫瘤的0.03%，且近年有逐步上升的趨勢(shì)[10]。AF可在任何年齡起病，其中10~40歲的青少年較為多見(jiàn)。在兒童患者中，發(fā)病無(wú)明顯性別差異，多位于腹部外。青春期至40歲患者中，女性發(fā)病比例明顯高于男性。40歲以后男女發(fā)病比例基本持平。三、發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究從分子水平闡述了AF的發(fā)病機(jī)制。研究表明Wnt/β-catenin具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、運(yùn)動(dòng)、凋亡等多個(gè)生理過(guò)程[13]。AF患者由于Wnt信號(hào)通路的激活，導(dǎo)致腺瘤樣結(jié)腸息肉基因(APC)和編碼β-catenin的TNNB1基因發(fā)生突變，導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，從而引起細(xì)胞過(guò)度增殖，具有一定侵襲性[14]。此外，研究發(fā)現(xiàn)睪酮類雄性激素可以提高β-catenin表達(dá)水平，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖代謝[15]。四、分型特點(diǎn)根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)位置的不同，可將AF分為腹外型、腹壁型與腹內(nèi)型，其中腹外型較為常見(jiàn)，約占50%~60%[16]，且腹外型局部復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%,預(yù)后較差[5]。此外，根據(jù)是否與家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis,FAP)存在相關(guān)性，將AF分為散發(fā)型與FAP相關(guān)型。散發(fā)型AF常位于頭頸部、四肢、胸壁等腹部外，通常發(fā)現(xiàn)較早，然而復(fù)發(fā)率較高，臨床治療較為棘手。FAP相關(guān)型AF呈家族聚集性，多好發(fā)于腹腔內(nèi)。相關(guān)研究表明，在已確診的FAP患者中約10%~15%的患者同時(shí)或相繼合并AF。雖然FAP相關(guān)性AF發(fā)病率僅占所有病例的2%左右，但FAP患者AF發(fā)病率約為一般人群的800~1000倍[17-18]。五、臨床癥狀臨床癥狀的差異性表現(xiàn)主要取決于AF的發(fā)病部位。腹外型AF常表現(xiàn)為無(wú)痛性腫塊，常由于腫塊較大或局部侵犯周?chē)M織與神經(jīng)時(shí)產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀，手術(shù)切除后局部復(fù)發(fā)率明顯較高[20]。腹壁型AF多見(jiàn)于行剖宮產(chǎn)術(shù)后的育齡婦女，多起源于腹直肌與既往手術(shù)切口。腫瘤通常表現(xiàn)為無(wú)痛、質(zhì)韌，邊界不清，常浸潤(rùn)?quán)徑募∪?、腱膜、血管與神經(jīng)等，由于體表位置較淺，往往可以早期發(fā)現(xiàn)。腹內(nèi)型AF起病隱匿，常通過(guò)影像學(xué)檢查或行其他腹部手術(shù)時(shí)無(wú)意間發(fā)現(xiàn)。多見(jiàn)于腸系膜，其次為胃網(wǎng)膜韌帶、大網(wǎng)膜、腹膜后等。腹內(nèi)型AF具有潛在威脅性，由于AF具有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，當(dāng)腫瘤浸透腸壁、血管時(shí)，會(huì)出現(xiàn)彌漫性腹膜炎、腹腔內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥[21]。六、分子生物學(xué)診斷特點(diǎn)由于AF的罕見(jiàn)性，加之無(wú)特異性的臨床與影像學(xué)表現(xiàn)，因此，B型超聲、CT、MRI診斷的敏感度與特異性較低[22-23]。免疫組織化學(xué)是目前最可靠的診斷方法。CTNNB1(編碼β-catenin的基因)與APC(腺瘤腸息肉基因)的突變導(dǎo)致β-catenin磷酸化障礙，從而使大量β-catenin聚集于細(xì)胞內(nèi)誘發(fā)AF[14]。研究表明85%~90%的AF患者β-catenin彌漫性陽(yáng)性表達(dá)，具有明顯診斷價(jià)值[24]，然而特異性較低，黑色素瘤、結(jié)腸癌患者可同樣出現(xiàn)CTNNB1突變。同時(shí)，Colombo等研究發(fā)現(xiàn)CTNNB1基因測(cè)序可監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)，對(duì)預(yù)后有指導(dǎo)意義[25]。此外，Vimentin、SMA、Desmin與雄激素受體β在AF患者中也可不同程度地呈陽(yáng)性表達(dá)[22]。七、治療策略6.1觀察等待由于AF生長(zhǎng)、穩(wěn)定與退縮的周期難以預(yù)測(cè)，加上手術(shù)和放射治療相關(guān)的顯著并發(fā)癥，使保守觀察等待成為一種合理可行的治療方法[26]。20%~30%的患者在觀察等待中腫瘤出現(xiàn)退縮。退縮可發(fā)生在身體任何部位的AF，其中以腹部較為多見(jiàn)[27]。Bonvalot等[28]對(duì)142例AF患者進(jìn)行生存分析，72例患者采取保守觀察策略，另外45例患者采用積極的藥物治療，控制兩組患者性別、年齡、腫瘤大小等干擾因素，結(jié)果顯示中位隨訪時(shí)間為76月，兩組患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(65%?vs.68%,?P?>0.05)。值得注意的是，觀察等待過(guò)程中需對(duì)患者進(jìn)行密切的隨訪，觀察等待的前1~2年應(yīng)每3~6月行CT或MRI檢查評(píng)估腫瘤有無(wú)進(jìn)展。觀察等待策略需在患者充分了解病情的前提下進(jìn)行，有賴于患者充分的理解與配合。6.2局部治療6.2.1手術(shù)治療目前，切除病灶及周?chē)?rùn)組織的外科治療模式仍作為AF的一線治療手段。然而，即使達(dá)到根治性切除要求，AF的局部復(fù)發(fā)率仍然高達(dá)20%~30%。因此，學(xué)者致力于尋找探索AF患者手術(shù)切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。目前，多項(xiàng)研究與共識(shí)表明腹外型AF、青年、腫瘤較大、β-catenin突變是公認(rèn)的AF術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[3-5,?29]。然而，陽(yáng)性切緣是否對(duì)局部復(fù)發(fā)存在影響仍存在較大的爭(zhēng)議。Mullen等[3]的回顧性研究顯示，對(duì)167例AF患者進(jìn)行預(yù)后分析，在40月的中位隨訪期間內(nèi)，局部復(fù)發(fā)率為29%，10年無(wú)進(jìn)展生存率為60%，多因素分析顯示切緣陰性(R0)切除是唯一預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素(OR=0.32,95%CI:0.15~0.66,?P=0.002)。與之相反的是，Salas等[30]一項(xiàng)包含426例AF患者的研究表明，盡管行肉眼切緣陽(yáng)性(R2)切除的患者有著明顯較差的預(yù)后，然而分層分析結(jié)果顯示，行R0與鏡下切緣陽(yáng)性(R1)手術(shù)切除的AF患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為了準(zhǔn)確驗(yàn)證手術(shù)切緣對(duì)局部復(fù)發(fā)的影響，He等[5]對(duì)陽(yáng)性切緣重新定義，將近距離切緣(<1mm)納入陽(yáng)性切緣組，重新分析手術(shù)切緣對(duì)復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果顯示陽(yáng)性切緣組(n=53)與陰性切緣組(n=61)患者的五年無(wú)進(jìn)展生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(84.5%?vs.55.6%,?P=0.027)。多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步證實(shí)陽(yáng)性切緣是AF患者獨(dú)立不良預(yù)后因素。因此，筆者認(rèn)為AF因其無(wú)包膜、局部浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，應(yīng)充分評(píng)估手術(shù)切緣，術(shù)中應(yīng)取多方位、多點(diǎn)切緣行冰凍病理以確保陰性切緣，但畢竟AF是交界性腫瘤，應(yīng)在盡可能保留患者器官功能的前提下獲取足夠的切緣。6.2.2放射治療放射治療作為AF的術(shù)后重要補(bǔ)充治療手段，其療效得到肯定。特別是位于頭頸部、腹膜后、骨盆等重要器官毗鄰交錯(cuò)，操作難度大、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，很難達(dá)到根治性切除的AF，術(shù)后輔助放療可以控制局部復(fù)發(fā)[22,?31-34]。Niu等[31]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，將34例行單純手術(shù)治療的AF患者與另34例行手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療的患者相匹配，控制兩組患者性別、年齡、腫瘤大小、切緣等干擾因素，結(jié)果表明術(shù)后聯(lián)合放療較單純手術(shù)相比可以明顯提高患者3年無(wú)進(jìn)展生存率(74.6%?vs.13.3%,?P?<0.001)；Baumert等[33]一項(xiàng)多中心研究顯示，在顯著提高保肢率的同時(shí)，手術(shù)聯(lián)合放療相比于單純手術(shù)治療的5年無(wú)進(jìn)展生存率顯著提高(95%?vs.84%,?P=0.0028)。目前，臨床常規(guī)推薦應(yīng)用劑量為50~56Gy，單次推薦劑量為1.8~2Gy，長(zhǎng)期有效局部控制率可達(dá)81%。然而AF多為年輕患者，預(yù)期生存期長(zhǎng)，放療引起的組織纖維化、缺血性壞死甚至繼發(fā)惡性腫瘤等不良反應(yīng)遠(yuǎn)期將會(huì)出現(xiàn)，因此，筆者認(rèn)為放療應(yīng)作為手術(shù)切除后切緣陽(yáng)性的補(bǔ)充治療，不應(yīng)作為常規(guī)治療手段。6.2.3射頻消融治療針對(duì)腹外型與腹壁型AF，經(jīng)皮冷凍消融技術(shù)可達(dá)到較好的治療效果。Schmitz等[34]對(duì)23例腹外型AF患者采用冷凍消融治療并取得滿意的療效。在平均16月的隨訪期間內(nèi)，僅1例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。此外，與傳統(tǒng)射頻消融相比，冷凍消融引起皮膚蜂窩組織炎、皮膚潰瘍感染等并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。6.3全身治療6.3.1內(nèi)分泌與非甾體類藥物治療AF常見(jiàn)于孕期和妊娠后婦女，絕經(jīng)后部分患者腫瘤逐漸消退，且雌激素受體(ER)與抗雌激素受體結(jié)合位點(diǎn)(AEBS)在多數(shù)AF中表達(dá)，表明AF是一種激素依賴性腫瘤。托瑞米芬與他莫昔芬作為目前常用雌激素受體調(diào)節(jié)劑在臨床工作中取得了較為滿意的治療效果。Fiore等[7]對(duì)44例AF患者采取了托瑞米芬治療并取得滿意療效，2年無(wú)進(jìn)展生存率為89.6%，只有10%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。非甾體類藥物(NSAIDs)通過(guò)抑制環(huán)氧合酶2(COX2)介導(dǎo)的血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)的活化，抑制Wnt/β-catenin的激活，從而在延緩AF的增殖生長(zhǎng)方面具有一定作用[35]。Hamada等[36]納入33例AF患者的前瞻性試驗(yàn)顯示，美洛昔康作為初始用藥對(duì)AF的緩解率為24.2%，局部進(jìn)展率為39.4%。Skapek等[37]一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究評(píng)估了內(nèi)分泌聯(lián)合NSAIDs治療AF的治療效果，研究納入了自2004年至2009年共59例AF患者，1例完全緩解，4例部分緩解，緩解率為8.4%，2年無(wú)進(jìn)展生存率為36%。抗雌激素藥物與NSAIDs藥物毒副作用較少，安全性高，僅有少數(shù)會(huì)引起眩暈、心悸等短暫不良反應(yīng)，減量或停藥后即可緩解，可用于觀察等待后腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展或相應(yīng)臨床癥狀而拒絕外科治療的患者。6.3.2化療與靶向治療目前，甲氨蝶呤和長(zhǎng)春堿是臨床針對(duì)AF的常用化療方案之一[38-39]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)首次報(bào)道了該方案治療AF患者的預(yù)后效果，共27例兒童患者納入研究，在43月的中位隨訪期間內(nèi)，18例患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展[39]。然而目前文獻(xiàn)多以回顧性研究為主，樣本量少，且存在較大的選擇偏倚，其臨床緩解率有待進(jìn)一步觀察。此外，化療所帶來(lái)的肺損傷、骨髓抑制、神經(jīng)損傷等副損傷遠(yuǎn)多于內(nèi)分泌與非甾體類藥物。因此，指南不推薦化療作為AF的常規(guī)治療措施。近些年來(lái)，伊馬替尼、舒尼替尼、索拉非尼等靶向藥物的興起，為AF的治療提供了更多的可能[40-42]。相關(guān)研究表明，AF患者對(duì)伊馬替尼的總體反應(yīng)率僅為10%~23%，僅可作為挽救治療[42]。7結(jié)語(yǔ)AF是一種罕見(jiàn)的具有局部侵襲性的良性腫瘤，目前仍缺乏前瞻性、多中心、大樣本及隨機(jī)對(duì)照研究為AF診療提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文就其發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)及治療措施進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述，旨在為臨床工作提供參考。因其異質(zhì)性與不可預(yù)測(cè)的自然病史，AF患者的管理需要更加個(gè)體化與靈活化。對(duì)于初發(fā)、無(wú)癥狀的AF，可考慮采用觀察等待策略。對(duì)于疾病進(jìn)展迅速或出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀A(yù)F患者可聯(lián)合采取局部或全身治療等措施。隨著影像學(xué)與腫瘤治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，目前以手術(shù)為主的多學(xué)科診療模式可以在保留患者組織器官功能的同時(shí)，最大程度地控制腫瘤，延緩疾病的進(jìn)展甚至達(dá)到根治。

硬纖維瘤，是一種少見(jiàn)的良性纖維組織來(lái)源的腫瘤，屬纖維瘤病范疇，具有豐富的膠原形成。臨床表現(xiàn)為侵襲性生長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)。腫瘤組織中細(xì)胞稀少，含卵圓形或紡錘形細(xì)胞核。細(xì)胞缺乏多形性，和有絲分裂活動(dòng)減弱的病理表現(xiàn)，可以將之與纖維肉瘤相區(qū)別。此腫瘤大多發(fā)生于軟組織，可起源于筋膜、肌腱，浸潤(rùn)骨骼肌，約占軟組織腫瘤的0.03%。對(duì)該疾病目前仍沒(méi)有明確的病因，但可能與創(chuàng)傷、內(nèi)分泌因素和遺傳因素有關(guān)。據(jù)報(bào)道患者更年期以后或者卵巢切除術(shù)后此病表現(xiàn)自然消退，提示硬纖維瘤可能與雌激素水平相關(guān)。目前大約90%的硬纖維瘤是偶發(fā)的，而其余10%患者常伴APC基因突變的家族遺傳性腺瘤息肉病。【病理】腫瘤堅(jiān)硬的，邊界不清的，邊緣無(wú)明顯包膜的腫塊。切面表面呈灰白色，質(zhì)地堅(jiān)韌，纖維組織呈小梁樣排列。組織學(xué)上，腫瘤由細(xì)長(zhǎng)的纖維組織和成纖維細(xì)胞組成。相對(duì)于骨內(nèi)發(fā)病，本病更常發(fā)生在軟組織。任何年齡均可發(fā)病，以30～50歲發(fā)病率最高。女性發(fā)病率稍高于男性。本病常見(jiàn)于腹壁或腹部纖維瘤病、臀部、大腿上部、肩胛帶，偶爾見(jiàn)于腹壁后、闊筋膜、乳腺、髂窩、腸系膜等。臨床表現(xiàn)輕微，起病隱匿，早期常無(wú)明顯癥狀。腫塊常是主要表現(xiàn)，質(zhì)地很硬且生長(zhǎng)緩慢。發(fā)展到后期，約50%患者局部有鈍痛。一般腫瘤無(wú)壓痛。腫瘤大小不一，小者如鴿蛋，大者可達(dá)整個(gè)腰背部及肩胛部。腫瘤常無(wú)明顯邊界，活動(dòng)度較差，一般循肌間隙、血管神經(jīng)鞘生長(zhǎng)，因而可引起神經(jīng)壓迫癥狀，表現(xiàn)為受壓神經(jīng)支配區(qū)域刺痛或放射痛，感覺(jué)減退，麻木，肌肉萎縮，壓迫腓總神經(jīng)可致足下垂等。鄰近關(guān)節(jié)腫瘤，?？砂橛性撽P(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，關(guān)節(jié)腫脹。發(fā)生于骨骼的硬纖維瘤可導(dǎo)致病理性骨折?！居跋駥W(xué)表現(xiàn)】軟組織的硬纖維瘤在X線平片上一般無(wú)明顯特征。MRI上呈高信號(hào)軟組織腫塊影，邊界不清，常無(wú)明顯包膜。腫塊可侵及鄰近骨組織，形成骨皮質(zhì)壓跡和侵蝕，有時(shí)可刺激骨膜產(chǎn)生一種特殊的“棕櫚葉”樣骨膜反應(yīng)，呈放射狀進(jìn)入軟組織腫塊內(nèi)。骨內(nèi)硬纖維瘤在X線片上呈膨脹性溶骨性表現(xiàn)，邊界較清，起源于骨髓腔中央，骨皮質(zhì)變薄，但無(wú)骨膜反應(yīng)?？烧`診為惡性骨腫瘤。CT和MRI有助于診斷和術(shù)前判斷腫瘤邊界。但有時(shí)也難于將其與其他間充質(zhì)來(lái)源腫瘤相區(qū)別?！捐b別診斷】1.纖維肉瘤本病腫瘤生長(zhǎng)較快，常有假性包膜。質(zhì)地較軟，常有壞死灶，甚至形成液化囊腔。瘤細(xì)胞豐富，排列致密，核分裂明顯，細(xì)胞異型顯著。而硬纖維瘤不同于纖維肉瘤之處在于生長(zhǎng)類型一致，腫瘤細(xì)胞分化成熟，有絲分裂相缺乏，具顯著的侵襲性生長(zhǎng)表現(xiàn)。2.反應(yīng)性纖維化(reactivefibrosis)損傷、輕微肌肉斷裂、肌內(nèi)注射等創(chuàng)傷后局部過(guò)度的成纖維細(xì)胞增殖，除生長(zhǎng)類型變化多端和局部出血與硬纖維瘤不一致外，其表現(xiàn)有時(shí)很接近硬纖維瘤。較陳舊病損出血的依據(jù)可為巨噬細(xì)胞內(nèi)有含鐵血黃素沉積，這些含鐵血黃素沉積物常沿血管結(jié)構(gòu)分布。若與硬纖維瘤難以鑒別時(shí)，可行細(xì)胞鐵染色以明確是否有含鐵血黃素的存在。