髓母細(xì)胞瘤

1.髓母細(xì)胞瘤的起源與特性起源：髓母細(xì)胞瘤起源于胚胎性腫瘤，由小腦部位的神經(jīng)元細(xì)胞殘余發(fā)展而來(lái)。特性：髓母細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎腫瘤和高級(jí)別兒童腫瘤的一種，惡性程度高，生長(zhǎng)速度快，且易通過(guò)腦脊液循環(huán)播散。2.髓母細(xì)胞瘤播散的常見(jiàn)部位小腦內(nèi)部：髓母細(xì)胞瘤起源于小腦，因此播散時(shí)首先會(huì)浸潤(rùn)小腦內(nèi)部的周?chē)M織。脊髓：尤其是馬尾部，是髓母細(xì)胞瘤播散的常見(jiàn)部位之一。腫瘤細(xì)胞可沿腦脊液循環(huán)播散至脊髓，導(dǎo)致脊髓功能受損。大腦表面與腦室：髓母細(xì)胞瘤的腫瘤細(xì)胞也可播散至大腦表面和腦室等部位，進(jìn)一步影響大腦功能。顱外轉(zhuǎn)移：極少數(shù)情況下，髓母細(xì)胞瘤可通過(guò)血行轉(zhuǎn)移到身體的其他部位，如肺及骨骼等。3.髓母細(xì)胞瘤播散的癥狀與影響顱內(nèi)壓增高：腫瘤播散導(dǎo)致腦脊液循環(huán)受阻，引起顱內(nèi)壓增高，表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐等癥狀。小腦功能障礙：播散至小腦部位的腫瘤導(dǎo)致小腦功能受損，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)等癥狀。脊髓功能受損：播散至脊髓的腫瘤導(dǎo)致脊髓功能受損，表現(xiàn)為背部疼痛、行走困難、大小便失禁等癥狀。其他癥狀：如面癱、飲水嗆咳等，可能與腫瘤播散至特定部位有關(guān)。4.髓母細(xì)胞瘤播散的診斷與治療診斷：通過(guò)MRI、CT等影像學(xué)檢查手段，結(jié)合腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查，可明確髓母細(xì)胞瘤的診斷及其播散情況。治療：治療包括手術(shù)切除腫瘤、放療和化療等。對(duì)于播散的腫瘤，可能需要進(jìn)行綜合治療，以減輕癥狀并提高患者的生活質(zhì)量。

以下經(jīng)典方劑可用于髓母細(xì)胞瘤的中醫(yī)治療：含生地、熟地、山萸肉等的方劑：包括生地、熟地各10克，山萸肉15克，山藥、澤瀉、云苓等多種藥材。含生石決明、生鱉甲等的方劑：有生石決明、生鱉甲、絲瓜絡(luò)等多種藥材。含石斛、夏枯草等的方劑：包括石斛、夏枯草、元參、旱蓮草等多種藥材煎取汁加蜂蜜熬成膏。含蟲(chóng)草、豬苓等的方劑：涵蓋蟲(chóng)草、豬苓、明黨參、桑寄生等多種藥材。請(qǐng)注意，這些方劑需要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。

髓母細(xì)胞瘤國(guó)際最先進(jìn)的治療方案包括：顯微手術(shù)切除：利用顯微手術(shù)技術(shù)提高切除的精準(zhǔn)度，盡可能保留神經(jīng)功能。質(zhì)子放射治療：相比傳統(tǒng)放療，質(zhì)子治療的不良反應(yīng)發(fā)生率和輻射毒性更低?；熕幬锝M合：多種化療藥物組合使用，以增強(qiáng)療效并延緩腫瘤生長(zhǎng)。自體造血干細(xì)胞移植：針對(duì)高危患者，作為放療或化療的輔助治療手段。基因治療：針對(duì)特定基因變異的基因治療正在研究中，有望為部分患者提供新的治療選擇。免疫治療：包括腫瘤疫苗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等，通過(guò)激活患者免疫系統(tǒng)來(lái)識(shí)別和攻擊髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞瘤中醫(yī)的辯證治療對(duì)髓母細(xì)胞瘤非常有效請(qǐng)注意，具體治療方案需由醫(yī)生根據(jù)患者病情制定。

對(duì)髓母細(xì)胞瘤效果較佳的化療藥物有多種，包括但不限于：順鉑或卡鉑環(huán)磷酰胺類(lèi)藥物長(zhǎng)春新堿類(lèi)藥物司莫司汀福莫司汀通常，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的具體情況，將其中兩種或三種藥物組合使用，以提高治療效果。請(qǐng)注意，具體用藥方案需由醫(yī)生結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)和患者檢查結(jié)果來(lái)確定。

26歲，男性。2018年行小腦半球占位，術(shù)后病理報(bào)髓母細(xì)胞瘤，行放療、化療。2023-06患者出現(xiàn)頭痛，噴射性嘔吐，頭顱MRI提示右側(cè)小腦半球腫瘤復(fù)發(fā)，2023-08再次手術(shù)，術(shù)后再次放療。2月余前感右頸部淋巴結(jié)腫大，1月前出現(xiàn)后背及大腿內(nèi)側(cè)持續(xù)性疼痛。2024-07行PET-CT示術(shù)區(qū)未見(jiàn)明確腫瘤復(fù)發(fā)征象、右側(cè)頸深間隙、右側(cè)頜下、右側(cè)鎖骨上窩、右側(cè)頸后三角區(qū)及右后頸部多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。頸胸椎管內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。腦脊液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性。復(fù)查MR結(jié)果如下：給予順鉑+依托泊苷+替莫唑胺+貝伐單抗+地舒單抗，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤治療，2周期后治療評(píng)估部分緩解，4周期后評(píng)估持續(xù)緩解。目前恢復(fù)正常生活工作。

髓母細(xì)胞瘤是兒童最常見(jiàn)的顱內(nèi)惡性腫瘤。多發(fā)生于小腦，可侵犯到第4腦室,沿腦脊液播散到脊髓和顱內(nèi)。?髓母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)、放療、化療的綜合治療。手術(shù)要最大程度地切除腫瘤，同時(shí)要最大程度地保存正常的腦組織功能。放療要進(jìn)行全腦全脊髓的放療。化療可以采用“DDP+VCR+CCNU”或“DDP+VCR+CTX”方案，療效相近，副作用有所差別。?經(jīng)過(guò)規(guī)范治療，目前標(biāo)?；颊叩?年生存率超過(guò)80%，高危約60%。?盡管髓母細(xì)胞瘤療效較好，但仍有一部分病人會(huì)復(fù)發(fā)。?復(fù)發(fā)病人特征?◆復(fù)發(fā)率：?復(fù)發(fā)率大小跟患者診斷時(shí)的年齡有關(guān)。3歲以上發(fā)病的患者復(fù)發(fā)率約20%，3歲以下則30~40%。?不同年齡復(fù)發(fā)率的差異非年齡本身所致，而是因?yàn)椴煌挲g的一線治療不同所致。?◆復(fù)發(fā)時(shí)間：?髓母細(xì)胞瘤患者復(fù)發(fā)的中位時(shí)間是診斷后的1~2年。其中3歲以下比3歲以上的相對(duì)較早，高危早于標(biāo)危。?復(fù)發(fā)時(shí)間還與分子分型有關(guān)，G4型復(fù)發(fā)較晚，G3型進(jìn)展迅速。?此外，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)少見(jiàn)，但10年以上復(fù)發(fā)的病例也有報(bào)道。?◆解剖特征：?髓母細(xì)胞瘤患者復(fù)發(fā)時(shí)，約60%在原來(lái)腫瘤的部位復(fù)發(fā)，約80%會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移常為多灶性，多累及軟腦膜、軟脊膜和蛛網(wǎng)膜下腔。?復(fù)發(fā)部位還與分子分型有關(guān)，SHH型在原來(lái)部位復(fù)發(fā)多見(jiàn)，G3和G4型則轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)多見(jiàn)。?◆復(fù)發(fā)后生存：?髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)后的中位生存期僅約1~2年。與分子分型也有關(guān)，G4型及WNT型復(fù)發(fā)后生存時(shí)間更長(zhǎng)。?最近有研究報(bào)道了93例復(fù)發(fā)的髓母細(xì)胞瘤，盡管經(jīng)過(guò)積極的治療，5年總生存率僅約8%，預(yù)后很差（Cancers,2022）。?復(fù)發(fā)后治療進(jìn)展?髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)后的治療也是以手術(shù)、放療、化療為主，根據(jù)首次治療及復(fù)發(fā)情況來(lái)選擇。?◆手術(shù)：?總的來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)后再次手術(shù)獲益低。其中在后顱窩局部的復(fù)發(fā)獲益最大，可以迅速解除壓迫，緩解癥狀。?手術(shù)還可以重新活檢進(jìn)行鑒別診斷，看看是否髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)還是并發(fā)了其他腫瘤，例如膠質(zhì)瘤。?手術(shù)還可以獲得腫瘤組織，做基因檢測(cè)，指導(dǎo)治療。?◆放療：?既往未接受過(guò)放療的病人，復(fù)發(fā)后參考初治高?；純哼M(jìn)行放療，獲益大。?對(duì)于既往已接受過(guò)放療者，再次放療仍有獲益。因?yàn)楝F(xiàn)在放療技術(shù)發(fā)展較快，很多新技術(shù)可以應(yīng)用于臨床。?與廣泛轉(zhuǎn)移的患者相比，僅有局部復(fù)發(fā)者獲益相對(duì)較大。?◆化療：?復(fù)發(fā)后仍需化療，一般采用含伊立替康、替莫唑胺、依托泊苷、卡鉑等方案，確定能改善生存。?目前資料顯示，自體造血干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療對(duì)復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤療效差，毒性大，不建議使用。?◆節(jié)拍化療和鞘內(nèi)化療：?節(jié)拍化療即小劑量化療藥聯(lián)合非化療藥物頻繁給藥，起抗腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等作用。鞘內(nèi)化療是把藥物注入腦脊液里進(jìn)行化療。?最近，歐洲研究有項(xiàng)研究采用“沙利度胺/塞來(lái)昔布/非諾貝特”與“環(huán)磷酰胺/依托泊苷”交替口服，靜脈注射貝伐珠單抗，腦室內(nèi)交替注射依托泊苷和阿糖胞苷，治療了40例復(fù)發(fā)的髓母細(xì)胞瘤患者。全組的5年無(wú)進(jìn)展生存率為24.6%，而一線治療后超過(guò)一年才復(fù)發(fā)的患者5年無(wú)進(jìn)展生存率高達(dá)66.7%，是值得推薦的挽救治療方法（JAMAONCOL,2023）。?◆靶向治療：??貝伐單抗：?美國(guó)兒童腫瘤組（COG）的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，在“伊立替康/替莫唑胺”化療的基礎(chǔ)上加用抗血管的貝伐單抗，療效得到明顯提高（PediatrBloodCancer,2021）??Smoothened蛋白抑制劑：?分子分型為SHH型的患者Smoothened蛋白表達(dá)率較高，有研究將Smoothened蛋白抑制劑索尼吉布（sonidegib）或維莫德吉（vismodegib），能提高療效。??細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）抑制劑：?有研究顯示，CDK抑制劑瑞博西尼（ribociclib）對(duì)所有非WNT型的復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤有效。?◆免疫治療：??PD1抑制劑：?SHH型的髓母細(xì)胞瘤的PD1表達(dá)和浸潤(rùn)免疫細(xì)胞數(shù)量都較高，適合使用PD1抑制劑進(jìn)行免疫治療。而其他類(lèi)型因這些指標(biāo)表達(dá)較低，不建議使用。??CAR-T：?在G3型髓母細(xì)胞瘤的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，將A型肝配蛋白受體2（EphA2)單特異性CAR-T細(xì)胞注入腦室，能有效殺滅腫瘤細(xì)胞。??腦室內(nèi)放射免疫治療：?髓母細(xì)胞瘤也有神經(jīng)節(jié)苷酯（GD2）的表達(dá)，將131I標(biāo)記的GD2單抗3F8進(jìn)行腦室注射有效。?而Lu-DTPA-omburtamab靶向髓母細(xì)胞瘤的免疫檢查點(diǎn)共抑制受體B7家族的成員B7-H3，腦室注射有效。?總之，復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤預(yù)后很差。目前已有越來(lái)越多的新療法涌現(xiàn)出來(lái)，將來(lái)有可能為髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)患者帶來(lái)新的希望。

病史描述患兒，男，12歲，2019年3月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷頭痛、伴有惡心嘔吐，之后出現(xiàn)走路不穩(wěn)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱核磁發(fā)現(xiàn)第四腦室占位。2019年5月初行手術(shù)，術(shù)后病理：（四腦室）髓母細(xì)胞瘤，WHO4級(jí)，術(shù)后行全中樞放療，之后行8周期化療，2020年6月完成最后一周期化療，隨后定期復(fù)查核磁。2021年12月，結(jié)療后1年半，復(fù)查核磁發(fā)現(xiàn)雙顳、前顱底、左側(cè)腦室多發(fā)異常強(qiáng)化影，考慮腫瘤復(fù)發(fā)并種植轉(zhuǎn)移。全脊髓核磁提示未見(jiàn)明確腫瘤播散征象。腫瘤復(fù)發(fā)后治療經(jīng)過(guò)2022年1月初，開(kāi)始在我科（首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科）行復(fù)發(fā)后化療（ICE方案），期間每?jī)芍芷趶?fù)查核磁以評(píng)估療效。6周期化療后腫瘤較化療前縮小，但8周期和10周期化療后核磁提示腫瘤持續(xù)縮小不明顯（圖1）。2022年9月，更換化療方案，入組我科臨床試驗(yàn)“阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺及依托泊苷膠囊治療兒童復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤單臂臨床研究”?；熐澳[瘤情況如圖1所示。圖1.2022年9月核磁，雙顳、前顱底多發(fā)異常強(qiáng)化影。化療期間患者耐受性好，主要不良反應(yīng)為2度骨髓抑制，1度食欲下降，繼發(fā)性甲狀腺功能減退。患者共行9周期化療，結(jié)療后核磁提示腫瘤較前明顯縮小，基本全消（圖2）。圖2.化療后核磁（2023年7月），提示雙顳、前顱底多發(fā)異常強(qiáng)化影基本全消。專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)髓母細(xì)胞瘤是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的胚胎性腫瘤，目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案為手術(shù)聯(lián)合全中樞放療及放療后輔助化療。經(jīng)規(guī)范治療的標(biāo)危組患者5年無(wú)進(jìn)展生存率可達(dá)80%，高危組患者5年生存率為50%-75%，極高危組患者5年生存率小于50%。復(fù)發(fā)和難治性髓母細(xì)胞瘤預(yù)后差。一線綜合治療（手術(shù)+放療+化療）后復(fù)發(fā)患者的生存率低于10%。對(duì)于局部復(fù)發(fā)病灶，如能手術(shù)的患者盡量爭(zhēng)取手術(shù)切除腫瘤。對(duì)于既往已接受全中樞放療的患者，建議根據(jù)患者年齡、體能狀況、曾接受的放療技術(shù)、放療劑量和范圍、間隔時(shí)間、腫瘤進(jìn)展部位等，考慮行再放療。化療是復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的主要治療手段。已有多種藥物及方案應(yīng)用于復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的化療，包括細(xì)胞毒類(lèi)藥物、抗血管生成藥物、分子靶向藥物等。該患者腫瘤復(fù)發(fā)后，經(jīng)過(guò)細(xì)胞毒類(lèi)藥物化療后，病灶不再縮小，經(jīng)我科采用血管靶向藥聯(lián)合細(xì)胞毒類(lèi)化療藥治療后，療效顯著，病灶接近全消，且不良反應(yīng)可控，耐受性良好。目前此課題在開(kāi)展中，如有入組意向，可點(diǎn)擊鏈接了解詳情：阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺及依托泊苷膠囊治療兒童復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤單臂臨床研究敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。撰稿：祁少培審校：張俊平，蓋菁菁排版：張雅琪溫馨提示：出診時(shí)間：周二上午、周四上午門(mén)診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

研究背景髓母細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的胚胎性腦腫瘤，主要發(fā)生于兒童（確診中位年齡為8歲）。通過(guò)手術(shù)、全腦全脊髓放療和聯(lián)合化療等綜合治療，大多數(shù)患兒預(yù)后良好。然而腫瘤復(fù)發(fā)后的治療手段有限。一項(xiàng)1/2期研究（CCG99701，NCT00003203）對(duì)高危髓母細(xì)胞瘤患者在放療期間聯(lián)合應(yīng)用卡鉑治療，推薦劑量為35mg/m2，該方案使轉(zhuǎn)移性髓母細(xì)胞瘤患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)到71%，優(yōu)于既往研究。異維A酸可將高危兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的3年無(wú)事件生存率從29%提高至46%，在臨床前研究中，異維A酸可通過(guò)BMP-2誘導(dǎo)髓母細(xì)胞瘤瘤細(xì)胞凋亡。因此，兒童腫瘤學(xué)組（Children’sOncologyGroup）開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究，以評(píng)估卡鉑作為放射增敏劑以及異維A酸作為促凋亡劑對(duì)高危髓母細(xì)胞瘤患兒的療效。研究方法本研究納入3歲至21歲的新診斷高危髓母細(xì)胞瘤患者，其特征包括：存在播散轉(zhuǎn)移、組織病理學(xué)為大細(xì)胞/間變性、殘余腫瘤大于1.5cm2。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、三階段、析因設(shè)計(jì)的4臂研究。最初根據(jù)腫瘤部位區(qū)分髓母細(xì)胞瘤和幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤（sPNET），后續(xù)停止入組sPNET患者。所有患者均接受36Gy全腦全脊髓放療，后顱窩加量至55.8Gy，常規(guī)分割1.8Gy/d。要求在診斷性手術(shù)后31天內(nèi)開(kāi)始放療，放療期間每周注射一次長(zhǎng)春新堿1.5mg/m2，共6次。隨機(jī)接受卡鉑治療的患者在放療前輸注，每次劑量35mg/m2，每日1次，共30次。維持治療共6個(gè)周期，每個(gè)周期28天。具體方案為：順鉑75mg/m2d1+環(huán)磷酰胺1000mg/m2d2-3+長(zhǎng)春新堿1.5mg/m2d1、d8，Q4w。患者隨機(jī)接受異維A酸80mg/m2，每日2次，第15-28天（每周期14天），維持治療12個(gè)周期。分子檢測(cè)在中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，從新鮮冰凍樣本或石蠟包埋的組織樣本中提取DNA，通過(guò)DNA甲基化法進(jìn)行分子分型。對(duì)于甲基化芯片分析后基因組DNA充足的腫瘤樣本，進(jìn)行全外顯子組測(cè)序。本研究的主要目的是驗(yàn)證在放療中聯(lián)合卡鉑，以及在化療中聯(lián)合異維A酸能否改善患者的無(wú)事件生存（EFS）（事件包括：腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)、第二腫瘤或任何原因?qū)е碌乃劳觯；贗類(lèi)錯(cuò)誤為5%的單邊log-rank檢驗(yàn)，需要280名參與者和110個(gè)事件以提供80%的能力來(lái)檢測(cè)兩種干預(yù)能否使患者的5年EFS增加15%（從56%增加到71%）。研究結(jié)果自2007年3月至2018年9月，本研究共納入294例髓母細(xì)胞瘤患者。其中9例患者被排除。另外24例患者根據(jù)經(jīng)中心回顧病理學(xué)（n=14）或影像學(xué)（n=10）不符合入組標(biāo)準(zhǔn)而被排除。中位隨訪時(shí)間為6.7年，入組5年內(nèi)失訪15例?；颊呋€特征如圖1所示（n=261，請(qǐng)參見(jiàn)原文）。5年EFS為62.9%（95%CI，55.6%-70.2%），5年OS為73.4%（95%CI，66.7%-80.1%）（圖2A）。在納入分析的261例患者中，183例為男性（70.1%），入組時(shí)中位年齡8.6歲（3.3-21.2歲），189例（72.4%）存在腫瘤播散轉(zhuǎn)移，58例（22.2%）為大細(xì)胞/間變性，14例（5.4%）存在大于1.5cm2的殘余病灶。在中期分析后證實(shí)在化療中聯(lián)合異維A酸不能改善EFS。故停止應(yīng)用，此時(shí)應(yīng)用異維A酸患者5年EFS為68.6%，不應(yīng)用異維A酸患者5年EFS為67.8%。圖2：A：所有符合入組條件患者的EFS和OS；B：應(yīng)用卡鉑和未應(yīng)用卡鉑患者的EFS卡鉑隨機(jī)化分組間患者的基線特征相似，卡鉑組的5年EFS為66.4%，對(duì)照組為59.2%（p=0.11）（圖2B）?？ㄣK組的5年OS為77.6%，對(duì)照組為68.8%（p=0.28）。共有89%的患者（n=231）可進(jìn)行分子分型（圖3），WNT型5年EFS為92.9%，OS為100%。SHH型5年EFS為49.6%，OS為53.6%。G3型5年EFS為64.2%，OS為73.7%。G4型5年EFS為65.6%，OS為76.9%。在G3型患者中，應(yīng)用卡鉑的5年EFS為73.2%，對(duì)照組為53.7%（p=0.047），5年OS為82.8%，對(duì)照組為63.7（p=0.06）（圖4），其余分型無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。綜合考慮分子分型和播散轉(zhuǎn)移后，G3型患者中，無(wú)播散轉(zhuǎn)移（M0）患者（n=20）5年EFS為95%，OS為100%。存在播散轉(zhuǎn)移（M+）患者（n=59）的5年EFS為53.6%，OS為63.9%。（EFS：p=0.002，OS：p=0.003）。G4型患者中，無(wú)播散轉(zhuǎn)移患者（n=19）的5年EFS為84.2%，5年OS為83.5%。存在播散轉(zhuǎn)移患者的5年EFS為60.9%，5年OS為75.0%（EFS：p=0.08，OS：p=0.31）。在SHH或WNT亞型中是否播散與預(yù)后無(wú)差異。對(duì)于G3型存在播散轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)用卡鉑的預(yù)后也較好，卡鉑組5年EFS為64.8%，5年OS為77.4%。未應(yīng)用卡鉑的患者5年EFS為40.3%，OS為51.2%（EFS：p=0.045，OS：p=0.046）。圖3：A：經(jīng)分子檢測(cè)，4名患者被排除，另有1名患者診斷為松果體母細(xì)胞瘤；B：231名患者的分子分型情況考慮其他分子遺傳學(xué)因素后，G3型患者存在MYC擴(kuò)增或17號(hào)等臂染色體的EFS和OS較差。而G4型患者存在11號(hào)染色體缺失或17號(hào)染色體獲得的EFS和OS較好。在32例SHH型患者中，14例存在TP53突變，但是否存在TP53突變與預(yù)后無(wú)關(guān)。在放療前應(yīng)用卡鉑進(jìn)行治療的患者出現(xiàn)較高的血液學(xué)毒性，且血小板減少和中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的風(fēng)險(xiǎn)增加，持續(xù)至第1周期化療。除中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱外，在第1周期化療后，應(yīng)用卡鉑未增加嚴(yán)重的毒性反應(yīng)（≥3級(jí)）發(fā)生的機(jī)率（補(bǔ)充表4）。4名患者出現(xiàn)對(duì)卡鉑的3級(jí)過(guò)敏反應(yīng)。圖4：不同分子分型患者接受/未接受卡鉑治療的無(wú)事件生存率EFS，可見(jiàn)G3型應(yīng)用卡鉑強(qiáng)化治療組的EFS優(yōu)于對(duì)照組補(bǔ)充表4：≥3級(jí)的毒性反應(yīng)，其中在放療階段應(yīng)用卡鉑的患者出現(xiàn)血液學(xué)毒性的比例較高討論與結(jié)論本研究未能證實(shí)卡鉑或異維A酸對(duì)新診斷高危兒童髓母細(xì)胞瘤患者的充分療效。由于髓母細(xì)胞瘤分子生物學(xué)研究的進(jìn)步，本研究進(jìn)行了分子亞型的分析，并觀察到接受卡鉑聯(lián)合放療的G3型患者的5年無(wú)事件生存率提高19%，而存在播散轉(zhuǎn)移的G3型患者5年無(wú)事件生存率提高25%。然而生存的改善是以毒性增加為代價(jià)的。因此對(duì)于其他亞型的髓母細(xì)胞瘤患者應(yīng)避免采用上述強(qiáng)化治療。另外，本研究確定了部分預(yù)后良好的高危兒童髓母細(xì)胞瘤患者亞群，5年EFS接近100%包括WNT型，存在11號(hào)染色體缺失和/或17號(hào)染色體獲得的G4型，以及無(wú)播散轉(zhuǎn)移的大細(xì)胞/間變性G3型。然而良好預(yù)后的前提是高強(qiáng)度的放化療，若減少治療強(qiáng)度不一定能獲得如此良好的預(yù)后。因此，對(duì)于上述亞型的減量治療最好進(jìn)行臨床研究，并可以考慮新型非細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行替代治療。本研究是迄今為止最大規(guī)模的高危髓母細(xì)胞瘤前瞻性臨床研究之一，但也存在一定的局限性，包括未按照分子分型進(jìn)行分層。另外，有5%的大細(xì)胞/間變性MB患者在中心病理回顧時(shí)否定上述診斷，因此可能接受了不必要的治療。給予本研究的結(jié)果，對(duì)于高危G3型患者，可考慮在放療時(shí)聯(lián)合卡鉑治療。而其他亞型不推薦上述治療。而快速、全面的整合性分子診斷對(duì)兒童髓母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)分層是很有必要的。針對(duì)高危髓母細(xì)胞瘤開(kāi)發(fā)新的治療方法仍然是提高生存的首要任務(wù)。參考文獻(xiàn)：SarahE.S.etal.EfficacyofCarboplatinandIsotretinoininChildrenWithHigh-riskMedulloblastoma.ARandomizedClinicalTrialFromtheChildren’sOncologyGroup.JAMAOncology2021研究敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。撰稿：曹津瑜審校：張俊平排版：張靜靜溫馨提示：出診時(shí)間：周二上午、周四上午門(mén)診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

病史描述患者為14歲男孩，2018年6月因頭痛頭暈，惡心嘔吐起病，行頭部MRI檢查發(fā)現(xiàn)四腦室占位伴幕上腦積水。2018年8月31日行腦室-腹腔分流術(shù)。2018年9月5日行開(kāi)顱手術(shù)，全切腫瘤。術(shù)后病理：經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤伴結(jié)節(jié)及廣泛結(jié)節(jié)；基因檢測(cè)：偏向G4型。術(shù)后復(fù)查全脊髓MRI示L1水平脊髓后方小結(jié)節(jié)影，考慮腫瘤播散。術(shù)后行化療3周期，后行全中樞放療，放療劑量：全腦32Gy/20f+后顱窩54Gy/30f+全脊髓40Gy/20f。放療后于我科行ICE方案化療9個(gè)周期，期間定期復(fù)查核磁未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)?；熃Y(jié)束后13月復(fù)查頭部MRI示右顳顱板下強(qiáng)化病灶，考慮腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后行局部放療及ICE方案化療9個(gè)周期，化療后病灶消失?；熃Y(jié)束后7個(gè)月復(fù)查核磁發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳前葉、左額底異常信號(hào)影，考慮腫瘤二次復(fù)發(fā)（如圖1所示）。圖1：2022-2-8第2次復(fù)發(fā)化療前頭部MRI：左側(cè)顳前葉（紅色箭頭）、左額底（黃色箭頭）異常信號(hào)影治療經(jīng)過(guò)患者2023-2-16入組我科復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤臨床研究。化療4周期后復(fù)查核磁提示左側(cè)顳前葉強(qiáng)化病灶消失，左額底異常信號(hào)影同前（如圖2所示）。圖2：2022-06-20頭部MRI示左側(cè)顳前葉強(qiáng)化病灶消失左額底異常信號(hào)影同前（Flair像）化療11個(gè)周期后復(fù)查核磁（如圖3所示）。圖3：2023-01-30頭部MRI示左額底異常信號(hào)影范圍較前無(wú)明顯變化（Flair像）?；?6個(gè)周期后復(fù)查核磁（如圖4所示）。圖4：2023-7-12頭部MRI示左額底異常信號(hào)影范圍略縮小?；颊呋熎陂g無(wú)明顯骨髓抑制，無(wú)明顯胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)，有輕度亞臨床甲減，患者無(wú)明顯癥狀，未予特殊處理。專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)髓母細(xì)胞瘤是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的胚胎性腫瘤，目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案為手術(shù)聯(lián)合全中樞放療及放療后輔助化療。經(jīng)規(guī)范治療的標(biāo)危組患者5年無(wú)進(jìn)展生存率可達(dá)80%，高危組患者5年生存率為60%-70%。復(fù)發(fā)和難治髓母細(xì)胞瘤預(yù)后差。一線綜合治療（手術(shù)+放療+化療）后復(fù)發(fā)患者的生存率低于10%。對(duì)于局部復(fù)發(fā)病灶，如能手術(shù)的患者盡量爭(zhēng)取手術(shù)切除腫瘤。對(duì)于既往已接受全中樞放療的患者，建議根據(jù)患者年齡、體能狀況、曾接受的放療技術(shù)、放療劑量和范圍、間隔時(shí)間、腫瘤進(jìn)展部位等，考慮行再放療?；熓菑?fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的主要治療手段。已有多種藥物及方案應(yīng)用于復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的化療，包括細(xì)胞毒類(lèi)藥物、抗血管生成藥物、分子靶向藥物等。該患者經(jīng)歷2次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間逐漸縮短，經(jīng)我科采用血管靶向藥聯(lián)合細(xì)胞毒類(lèi)化療藥治療后，療效顯著，維持時(shí)間長(zhǎng)，且不良反應(yīng)可控，耐受性良好，化療期間患者可正常上學(xué)。目前此課題在開(kāi)展中，如有入組意向，可點(diǎn)擊下方鏈接了解詳情?！九R床試驗(yàn)招募】阿帕替尼聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物治療兒童復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的單臂臨床Ⅱ期研究撰稿：李程審校：趙赤、張俊平溫馨提示：出診時(shí)間：周二上午、周四上午門(mén)診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

髓母細(xì)胞瘤是兒童期最常見(jiàn)的惡性腦腫瘤，發(fā)生于顱后窩，主要發(fā)生在小腦。大多數(shù)患者都采用綜合治療，包括手術(shù)、放療(radiationtherapy,RT)及化療。患者長(zhǎng)期存活比例約為3/4，但不同風(fēng)險(xiǎn)組的生存結(jié)局有差異。然而，每種治療方法都可導(dǎo)致遲發(fā)性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響存活患者的生存質(zhì)量。髓母細(xì)胞瘤患者的最佳初始治療包括：緩解顱內(nèi)壓增高的一般措施，以及針對(duì)腫瘤的特異性療法。根據(jù)多項(xiàng)協(xié)作組試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)大多數(shù)患者首選包含最大程度安全切除腫瘤，對(duì)瘤床和全腦全脊髓放療，以及全身化療的綜合治療方案。顱內(nèi)壓增高?—?髓母細(xì)胞瘤增大會(huì)壓迫第四腦室而導(dǎo)致梗阻性腦積水，因此患者常出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高。單純手術(shù)通常足以治療腦積水，放置腦脊液分流管也可緩解腦積水，但應(yīng)先行手術(shù)切除觀察治療效果后再?zèng)Q定是否采用。腫瘤引起的局部腫脹也可促發(fā)顱內(nèi)壓增高癥狀。糖皮質(zhì)激素通?？梢詴簳r(shí)緩解這種血管源性腫瘤水腫。手術(shù)?—?最大程度安全切除腫瘤是治療所有髓母細(xì)胞瘤患者的關(guān)鍵。手術(shù)切除腫瘤可以確認(rèn)診斷、緩解顱內(nèi)壓增高并幫助局部控制。手術(shù)應(yīng)在不造成嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(如持續(xù)性共濟(jì)失調(diào)、顱神經(jīng)損害)的前提下，盡可能多地切除腫瘤。利用現(xiàn)代外科技術(shù)及手術(shù)室中影像引導(dǎo)，可對(duì)大多數(shù)患者達(dá)到腫瘤肉眼下全切或近全切。然而，由于可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，不一定能實(shí)現(xiàn)全切或根治性切除，應(yīng)避免過(guò)于積極地嘗試全切。尚無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)分析肉眼下全切后的生存情況是否優(yōu)于近全切。觀察性數(shù)據(jù)主要來(lái)自聯(lián)合全腦全脊髓放療和多藥化療之前的年代，這些數(shù)據(jù)提示切除范圍是關(guān)鍵的預(yù)后因素。不過(guò)，該影響的程度可能低于之前的看法，尤其是考慮了腫瘤的分子分型時(shí)。手術(shù)切除小腦中線部位的腫瘤可引起顱后窩綜合征，也稱(chēng)為小腦緘默癥，約1/4切除髓母細(xì)胞瘤的患者出現(xiàn)該情況。放療?—?髓母細(xì)胞瘤患者的初始治療包括放療，用于控制殘余顱后窩病變，治療沿全腦全脊髓擴(kuò)散的病變，以及預(yù)防腫瘤沿全腦全脊髓復(fù)發(fā)。然而，對(duì)腦和脊髓的毒性限制了放療劑量，尤其是非常年幼的兒童，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)處于快速發(fā)育中，更應(yīng)避免或延緩全腦全脊髓放療，以避免嚴(yán)重毒性。技術(shù)?—?在手術(shù)切除髓母細(xì)胞瘤后，根據(jù)患兒的年齡決定是否需行全腦全脊髓的外照射，以及對(duì)原發(fā)腫瘤部位行加量放療。當(dāng)代的放療劑量因風(fēng)險(xiǎn)分層而異。首選質(zhì)子放療、調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)等當(dāng)代放療技術(shù)，以減少正常組織受到的輻射。雖然全腦質(zhì)子放療安全性并不高于光子放療，但使用質(zhì)子放療或IMRT進(jìn)行原發(fā)部位加量放療和脊髓放療與較舊的技術(shù)相比，能避免或最大程度減少內(nèi)側(cè)顳葉、內(nèi)耳、甲狀腺、肺、心臟和鄰近腹部器官受到的輻射，疾病控制效果也不會(huì)減弱。對(duì)于≥3歲患兒的標(biāo)危疾病，總放療劑量為54Gy，其中全腦及脊髓放療劑量通常為23.4Gy，原發(fā)部位加量放療30.6Gy。對(duì)于晚期疾病，總放療劑量為54Gy，其中全腦及脊髓放療劑量為36Gy，原發(fā)部位加量18Gy。對(duì)瘤床額外加量放療的依據(jù)是有觀察結(jié)果顯示50%-70%的腫瘤復(fù)發(fā)出現(xiàn)在顱后窩。加量野包括瘤床及其邊緣，稱(chēng)為原發(fā)部位或受累野加量放療。與整個(gè)顱后窩加量放療相比，受累野加量放療可減少正常腦組織的過(guò)度輻射暴露，并維持充足的療效。顱后窩內(nèi)瘤床外的孤立性局部復(fù)發(fā)極少見(jiàn)。傳統(tǒng)的放療技術(shù)對(duì)腦和脊髓分開(kāi)放療，但放射野鄰接。這兩個(gè)放射野間的銜接必須定位得非常精確。在全腦全脊髓放療過(guò)程中，這兩個(gè)放射野鄰接的部位需常規(guī)調(diào)整2-3次，以使脊髓受到重疊放射劑量的可能性降到最低。然而，使脊髓免于重疊放射，就使甲狀腺、下頜骨、咽及喉的放射劑量增加。對(duì)于發(fā)育中的兒童，這可能會(huì)增加后期甲狀腺功能減退癥(甲減)或下頜骨發(fā)育不全的風(fēng)險(xiǎn)。并發(fā)癥?—?雖然大劑量放療控制腫瘤的效果更好，但兒童全腦全脊髓放療經(jīng)常引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括神經(jīng)認(rèn)知障礙。盡可能延遲3歲以下兒童的放療，以保證CNS的進(jìn)一步發(fā)育。除了對(duì)神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的影響外，全腦全脊髓放療還會(huì)導(dǎo)致骨骼生長(zhǎng)延緩、甲減、腎上腺功能減退及性腺功能減退，降低放療劑量和/或采用新技術(shù)可將這些并發(fā)癥的發(fā)生降到最低。由于放療有導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，標(biāo)危髓母細(xì)胞瘤患兒的初始治療采用輔助化療+降低劑量的放療，嬰幼兒的初始治療以化療代替放療?；?—?以下幾種情況中，化療在髓母細(xì)胞瘤患兒的多學(xué)科綜合治療中起到重要作用：●對(duì)于幼兒，術(shù)后使用化療以延遲或避免對(duì)發(fā)育中的腦和脊髓進(jìn)行照射?！駥?duì)于標(biāo)危患兒，在手術(shù)和放療后使用輔助化療，以降低復(fù)發(fā)率并使全腦全脊髓的放射暴露減到最少?！駥?duì)于高危腫瘤，采用化療+放療。初始治療兒童?—?髓母細(xì)胞瘤患兒的綜合治療經(jīng)歷了漸進(jìn)式的發(fā)展。在應(yīng)用放療之前，單靠手術(shù)切除，沒(méi)有患兒能存活。聯(lián)用放療可降低手術(shù)部位及沿全腦全脊髓的局部復(fù)發(fā)率。通常，髓母細(xì)胞瘤患兒的治療是作為多中心臨床試驗(yàn)或機(jī)構(gòu)特定方案的一部分。將患者轉(zhuǎn)到合適研究中心的更多信息和說(shuō)明可以參考美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館維護(hù)的數(shù)據(jù)庫(kù)。風(fēng)險(xiǎn)分層?—?目前，髓母細(xì)胞瘤患兒的治療方法取決于以下兩大因素：一是復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，主要取決于腫瘤范圍；二是治療毒性的風(fēng)險(xiǎn)，3歲以下兒童由放療造成神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)特別高?！?歲以下嬰幼兒，全腦全脊髓放療引起重度神經(jīng)系統(tǒng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)較高●≥3歲的標(biāo)危患兒，指腫瘤手術(shù)全切或近全切，腦和脊柱MRI及腰椎穿刺腦脊液分析未見(jiàn)播散性腫瘤證據(jù)，組織學(xué)類(lèi)型為經(jīng)典型或促結(jié)締組織增生/結(jié)節(jié)型●≥3歲的高?；純?，指術(shù)后殘余腫瘤≥1.5cm2，存在腫瘤播散或轉(zhuǎn)移的證據(jù)，或大細(xì)胞型/間變型組織學(xué)除以上因素之外，現(xiàn)在逐漸認(rèn)識(shí)到髓母細(xì)胞瘤具有遺傳異質(zhì)性，至少可分為4個(gè)分子學(xué)型，每個(gè)分型都具有不同的遺傳學(xué)特征、臨床行為、預(yù)后及潛在治療靶點(diǎn)。目前正在將這些分型融入臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，有可能在將來(lái)作為改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)分層和個(gè)體化治療的基礎(chǔ)。嬰幼兒?—?推薦嬰幼兒參加臨床試驗(yàn)獲取多藥化療，通常配合自體造血干細(xì)胞解救?；煹哪康氖峭七t或避免放療，給神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)一步發(fā)育的機(jī)會(huì)，同時(shí)盡可能提高生存結(jié)局。該人群全腦全脊髓放療會(huì)導(dǎo)致生存者中嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率過(guò)高。分子分型在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和解讀嬰兒臨床試驗(yàn)結(jié)果中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。由于患者數(shù)量少和治療方案的異質(zhì)性，很難進(jìn)行試驗(yàn)間比較。在這些限制條件下，根據(jù)當(dāng)代嬰兒數(shù)據(jù)形成三大分類(lèi)：●音猬因子型–在嬰兒髓母細(xì)胞瘤中，約75%為音猬因子(sonichedgehog,SHH)通路相關(guān)的腫瘤。該組在很大程度上與促結(jié)締組織增生/結(jié)節(jié)型和廣泛結(jié)節(jié)型組織學(xué)分型重疊。HIT-2000試驗(yàn)納入此類(lèi)患者，采用的方案是多藥全身性化療+腦室內(nèi)甲氨蝶呤和根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的局部放療，結(jié)果顯示，5年無(wú)進(jìn)展生存率(progression-freesurvival,PFS)和總生存率(overallsurvival,OS)極佳，分別為93%和100%。根據(jù)DNA甲基化分析將嬰兒SHH型腫瘤分為2組后的進(jìn)一步分析表明，HIT-2000方案可能對(duì)SHH-Ⅰ型腫瘤特別有效，而治療方案不含腦室內(nèi)化療時(shí)該類(lèi)腫瘤的結(jié)局更差。幾項(xiàng)試驗(yàn)表明，SHH-Ⅱ型腫瘤患者單用化療方案的結(jié)局就很好，無(wú)論是否采用腦室內(nèi)甲氨蝶呤。●Group3型和Group4型–嬰兒髓母細(xì)胞瘤中其余25%為Group3型和Group4型腫瘤。這些分型的結(jié)局比SHH型腫瘤更差。特別是Group3型腫瘤，化療后的5年生存率低于50%。納入局部放療似乎沒(méi)有益處[36]。針對(duì)這些分型的進(jìn)一步試驗(yàn)將嘗試通過(guò)可能加入復(fù)發(fā)前減量全腦全脊髓放療和/或新型藥物，來(lái)改善全身化療的結(jié)果?！?歲的標(biāo)危患兒?—?對(duì)于髓母細(xì)胞瘤可全切或近全切的3歲及以上患兒，治療方法包括手術(shù)、術(shù)后全腦全脊髓放療(23.4Gy)以及受累野加量放療(32.4Gy)，之后進(jìn)行多藥輔助化療。美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組(Children'sOncologyGroup,COG)開(kāi)展的試驗(yàn)ACNS0331可說(shuō)明上述方法的治療結(jié)局，其納入2004-2014年間549例3-21歲的標(biāo)危髓母細(xì)胞瘤患者。試驗(yàn)包括2個(gè)隨機(jī)研究階段，從兩個(gè)方面評(píng)估放療：首先在所有患者中比較受累野加量放療與(標(biāo)準(zhǔn))顱后窩加量放療，然后在3-7歲患者中比較減量全腦全脊髓放療(18Gy)與標(biāo)準(zhǔn)劑量全腦全脊髓放療(23.4Gy)。所有患者在放療期間接受一周1次的長(zhǎng)春新堿治療，維持化療為交替使用2種方案：順鉑、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿(周期A)；環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿(周期B)，周期順序?yàn)锳ABAABAAB。需注意，根據(jù)另一項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果，全腦全脊髓放療期間一周給予1次長(zhǎng)春新堿已不再是治療髓母細(xì)胞瘤的普遍標(biāo)準(zhǔn)做法。COGACNS0331試驗(yàn)分析了464例符合標(biāo)準(zhǔn)且可評(píng)估的患兒，中位隨訪9.3年，其5年無(wú)事件生存率(event-freesurvival,EFS)和OS分別為81%和85%。受累野加量放療組與標(biāo)準(zhǔn)顱后窩加量放療組以下結(jié)局均相近：EFS(HR0.97，單側(cè)94%CI上限1.35；5年EFS82.5%vs80.5%)以及OS(5年OS84.6%vs85.2%)。受累野加量放療組中，無(wú)人在限定的加量放療靶區(qū)以外出現(xiàn)顱后窩治療失敗。雖然有人推測(cè)縮小加量放療靶區(qū)可降低某些毒性，但這兩組的耳毒性發(fā)生率相近，神經(jīng)認(rèn)知結(jié)局也幾乎沒(méi)有顯著差異。不過(guò)，為了明確減少放療暴露是否有益于神經(jīng)認(rèn)知和聽(tīng)力結(jié)局，可能還需要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間或擴(kuò)大試驗(yàn)規(guī)模。在試驗(yàn)的第2個(gè)隨機(jī)階段，3-7歲患兒隨機(jī)分配至接受減量全腦全脊髓放療(18Gy)或標(biāo)準(zhǔn)劑量全腦全脊髓放療，發(fā)現(xiàn)減量組EFS(HR1.67，單側(cè)80%CI2.10；5年EFS71.4%vs82.9%，p=0.28)和OS(5年OS，77.5%vs85.6%，p=0.049)均更差。針對(duì)患者分子分型的事后分析表明，僅Group4型腫瘤患者的治療失敗率增加，Wnt(wingless-relatedintegrationsite)型腫瘤患者則未增加。一些尚在開(kāi)展的臨床試驗(yàn)用降低劑量(即15-18Gy)的全腦全脊髓放療方案治療Wnt型腫瘤。在臨床試驗(yàn)之外，對(duì)于該年齡段的其他標(biāo)危型腫瘤，由于降低劑量或推遲全腦全脊髓放療有損生存結(jié)局，23.4Gy的全腦全脊髓放療仍然為標(biāo)準(zhǔn)療法。放療后給予多藥維持化療也是標(biāo)準(zhǔn)療法。在2項(xiàng)COGⅢ期試驗(yàn)中，標(biāo)?；颊咄瓿煞暖熀缶邮芏嗨幘S持化療，結(jié)果顯示其結(jié)局均優(yōu)于先前試驗(yàn)中單用放療者，即使使用較高劑量放療也是如此。該試驗(yàn)結(jié)果也與使用更高強(qiáng)度化療的試驗(yàn)結(jié)果至少一樣好。在對(duì)標(biāo)危疾病采用全腦全脊髓放療聯(lián)合多藥化療的COG試驗(yàn)中，觀察到以下毒性反應(yīng)：●幾乎所有患者在治療期間都發(fā)生了3或4級(jí)急性血液學(xué)毒性反應(yīng)。●約25%的患者發(fā)生重度耳毒性。其中一項(xiàng)試驗(yàn)的次要分析發(fā)現(xiàn)，順鉑的累積劑量與EFS或OS無(wú)關(guān)，提示有望采用低劑量順鉑來(lái)降低耳毒性，而不會(huì)損害生存結(jié)局。●約25%的患者因手術(shù)和放療出現(xiàn)顯著神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，其中約一半在1年時(shí)仍持續(xù)存在?！窭^發(fā)性惡性腫瘤的10年累積發(fā)生率是4.2%。●ACNS0331試驗(yàn)的神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估結(jié)果顯示，智商(intelligencequotient,IQ)和處理速度得分逐漸降低，尤其是年幼兒童?！裆袩o(wú)研究仔細(xì)評(píng)估內(nèi)分泌結(jié)局，但參考?xì)v史數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)內(nèi)分泌異常很常見(jiàn)?！?歲的高危患兒?—?對(duì)于發(fā)生轉(zhuǎn)移、不可切除或組織學(xué)為大細(xì)胞型/間變型的兒童髓母細(xì)胞瘤，最佳治療未定，即使采用包含放療和化療的多模式治療，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)仍然增加。幾項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估了對(duì)放療加用同步化療以嘗試改善結(jié)局。但越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示，在大多數(shù)患者亞組中，放療的同時(shí)給予化療只會(huì)增加毒性，并無(wú)有意義的生存益處。因此，標(biāo)準(zhǔn)治療改為在對(duì)髓母細(xì)胞瘤進(jìn)行全腦全脊髓化療期間不進(jìn)行化療，包括不再給予一周1次的長(zhǎng)春新堿治療。放療后進(jìn)行多藥化療仍是標(biāo)準(zhǔn)療法，針對(duì)高危疾病相比標(biāo)危疾病所用的放療劑量更高(36Gy全腦全脊髓放療+18Gy原發(fā)部位加量放療)。例如，COGACNS0332試驗(yàn)納入294例3-18歲高危髓母細(xì)胞瘤患兒(72%為轉(zhuǎn)移性疾病)，隨機(jī)分配至接受全腦全脊髓放療(36Gy)加一周1次的長(zhǎng)春新堿聯(lián)合或不聯(lián)合每日卡鉑，之后給予6個(gè)周期的維持化療(順鉑、環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿)[53]。評(píng)估異維A酸維持治療的二次隨機(jī)分組研究因無(wú)效而提前終止。中位隨訪6.7年，有261例可評(píng)估患者，整體來(lái)看，在放療和長(zhǎng)春新堿基礎(chǔ)上加用卡鉑并未顯著提高5年EFS(66.4%vs59.2%，P=0.11)和5年OS(77.6%vs68.8%，P=0.28)。在放療期間給予卡鉑組以及頭幾個(gè)維持化療周期中，血液學(xué)毒性更大。兩組的耳毒性和神經(jīng)認(rèn)知毒性情況相近。然而，ACNS0332試驗(yàn)根據(jù)分子分型進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)Group3型患者(n=79)接受同步卡鉑治療有益，與該亞組中未接受此治療者相比，5年EFS提高(73.2%vs53.7%，P=0.047)，5年OS有提高趨勢(shì)(82.8%vs63.7%，P=0.06)。不過(guò)，這些結(jié)果需要開(kāi)展前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。有研究探索了這類(lèi)患者放療后使用大劑量化療及自體造血干細(xì)胞移植(hematopoieticcelltransplantation,HCT)。一項(xiàng)前瞻性研究中，48例高危患者接受全腦全脊髓放療(36-39.6Gy)，然后接受4個(gè)周期的大劑量化療和自體HCT，5年EFS為70%，無(wú)治療相關(guān)死亡。隨后一項(xiàng)前瞻性研究采用了更高強(qiáng)度的化療方案，但應(yīng)用減低劑量的全腦全脊髓放療(23.4-30.6Gy)；結(jié)果顯示，5年EFS和OS分別為70%和74%，治療相關(guān)死亡率為10%。尚需更大型的研究和長(zhǎng)期隨訪，以確定此類(lèi)患者采用大劑量化療和自體HCT方案的額外短期和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)是否超過(guò)潛在益處。對(duì)于高?；颊?，目前正在探索的另一種治療改良是加速超分割放療，至少有2項(xiàng)前瞻性研究顯示可采用這種放療+多藥化療。但有待明確其能否改善生存。成人?—?成人髓母細(xì)胞瘤罕見(jiàn)，目前尚無(wú)隨機(jī)研究可以指導(dǎo)治療決策，尤其是關(guān)于化療的作用。治療方法主要是依據(jù)兒童的間接證據(jù)和成人的低質(zhì)量證據(jù)。●手術(shù)和風(fēng)險(xiǎn)分層–與兒童一樣，推薦最大程度安全切除，并應(yīng)在術(shù)后48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行腦MRI檢查，以評(píng)估有無(wú)殘留腫瘤。分期檢查包括脊柱MRI增強(qiáng)掃描和腰椎穿刺腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查，安全情況下應(yīng)安排在術(shù)前，或者安排在術(shù)后2-3周，以盡可能提高特異性。成人中，標(biāo)危一般定義為殘余腫瘤<1.5cm2，脊柱MRI和腰椎腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果均為陰性，且組織學(xué)類(lèi)型為經(jīng)典型或促結(jié)締組織增生型。高危指有較大殘余腫瘤(>1.5cm2)，有柔腦膜播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)(腦和脊柱MRI或者腰椎穿刺腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn))，且組織學(xué)類(lèi)型為大細(xì)胞型/間變型。高危的分子標(biāo)志物包括伴MYC擴(kuò)增的Group4型腫瘤和伴突變腫瘤蛋白p53(tumorproteinp53,TP53)的SHH型腫瘤?！駱?biāo)危成人–對(duì)于大多數(shù)標(biāo)危成人，建議標(biāo)準(zhǔn)劑量的全腦全脊髓放療和原發(fā)部位加量放療(即中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量為30-36Gy，瘤床及其邊緣總劑量為54Gy)，之后進(jìn)行多藥輔助化療。如果患者年齡較大或因功能狀態(tài)差而可能無(wú)法安全耐受化療，也可單用標(biāo)準(zhǔn)劑量的全腦全脊髓放療而不給予輔助化療，從而替代聯(lián)合治療。有前瞻性研究納入成人患者，正在評(píng)估減量全腦全脊髓放療(即中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量為23Gy)和原發(fā)部位加量放療聯(lián)合化療(NCT01857453)；但除兒童患者以外，尚無(wú)其他人群的療效數(shù)據(jù)。大多數(shù)有關(guān)成人的回顧性研究提示，即便是校正潛在混雜因素之后，與單用全腦全脊髓放療相比，輔助化療改善了生存情況。然而，在標(biāo)危成人患者的治療中，化療的附加價(jià)值不像在兒童中那么明確，因?yàn)榛煻拘詫?duì)成人要高得多，還因?yàn)槌扇嘶颊邔?duì)降低放療總劑量的需求不像兒童那么迫切，相對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)仍在發(fā)育的兒童，成人的神經(jīng)系統(tǒng)已發(fā)育成熟。用于成人的典型化療方案是Packer方案，即順鉑+環(huán)磷酰胺(或洛莫司汀)+長(zhǎng)春新堿。放療期間一周給予1次長(zhǎng)春新堿并不能改善兒童的結(jié)局，因此也沒(méi)有常規(guī)用于成人。成人聯(lián)用多藥化療方案與放療時(shí)，幾乎都需要調(diào)整劑量，年齡較大患者出現(xiàn)毒性和治療相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。前瞻性單組試驗(yàn)NOA-07對(duì)患者先給予全腦全脊髓放療+同步長(zhǎng)春新堿，然后是最多8個(gè)周期的順鉑、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿化療；到化療第4個(gè)周期時(shí)，近60%的患者因毒性反應(yīng)終止治療或減低劑量。>45歲的患者出現(xiàn)毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加。3年P(guān)FS和OS分別為67%和70%。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，與治療后基線相比，言語(yǔ)工作記憶下降但健康相關(guān)生命質(zhì)量改善。另一項(xiàng)前瞻性觀察性多中心研究納入了70例非轉(zhuǎn)移性髓母細(xì)胞瘤成人患者(≥21歲)，所有患者的治療包括最大程度的安全切除以及全腦全脊髓放療+顱后窩加量放療。其中49例在放療期間還接受了一周1次的長(zhǎng)春新堿，然后接受最多達(dá)8個(gè)周期的維持化療(順鉑、洛莫司汀、長(zhǎng)春新堿)。中位隨訪時(shí)間44個(gè)月，4年EFS和OS分別為68%和89%。多變量分析表明，與結(jié)局較差相關(guān)的因素包括術(shù)后有殘余腫瘤和腫瘤位于外側(cè)。接受化療未影響生存率，但治療分配并未隨機(jī)；研究者對(duì)所有患者都推薦了化療。●高危成人–對(duì)于高危成人，包括腰椎穿刺腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果呈陽(yáng)性的患者，建議進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)劑量全腦全脊髓放療和原發(fā)部位加量放療，之后給予多藥維持化療。對(duì)于較年輕的健康患者，也可考慮加用放療前化療或放療期間同步化療。高危成人療法的支持證據(jù)是一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)，其納入26例患者，腫瘤均為T(mén)3b-T4期、有轉(zhuǎn)移(腦和脊柱MRI或腰椎腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn))或術(shù)后殘余腫瘤(>1.5cm2)?；颊呦冉邮?個(gè)周期的化療(主要是順鉑)，之后接受全腦全脊髓放療和輔助化療。中位隨訪7.6年時(shí)，5年OS為73%?！窦膊?fù)發(fā)–應(yīng)個(gè)體化處理復(fù)發(fā)疾病，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案。再切除可能對(duì)局部腦復(fù)發(fā)有效，之后給予額外化療或局部放療。對(duì)于常規(guī)化療后實(shí)現(xiàn)完全緩解或切除后無(wú)殘余腫瘤的患者，可以考慮大劑量化療加自體HCT解救。有限的數(shù)據(jù)支持對(duì)復(fù)發(fā)性SHH通路型腫瘤使用維莫德吉。治療后監(jiān)測(cè)完成治療和重新分期后，對(duì)患者定期隨訪以監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)治療所致并發(fā)癥和腫瘤復(fù)發(fā)。我們的方法是在最初1-2年每3個(gè)月隨訪1次，然后在接下來(lái)的5-10年每6-12個(gè)月隨訪1次，之后每1-2年隨訪1次或視臨床情況而定。每次隨訪時(shí)，我們會(huì)采集病史并行體格檢查，應(yīng)用腦部MRI監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)，患者先前有脊柱病變或有臨床指征時(shí)還會(huì)查脊柱MRI。在沒(méi)有播散性病灶病史的患者中，常規(guī)采用脊柱MRI篩查的實(shí)用性可能較低。一項(xiàng)觀察性研究中，89例髓母細(xì)胞瘤患者接受腦部和脊柱MRI篩查隨訪，在中位隨訪52個(gè)月內(nèi)，共接受990次腦部MRI和758次脊柱MRI。有5次脊柱MRI發(fā)現(xiàn)孤立脊髓復(fù)發(fā)，檢出率為7/1000(0.7%)。腫瘤復(fù)發(fā)盡管髓母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后有改善，但估計(jì)初始治療后的復(fù)發(fā)率仍為20%-30%。約1/3的復(fù)發(fā)往往為局部，1/3為播散性(腦或脊髓)，其余1/3兩者兼有。兒童復(fù)發(fā)多見(jiàn)于診斷后3年內(nèi)；成人更常見(jiàn)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和神經(jīng)系統(tǒng)以外的轉(zhuǎn)移(多是骨或骨髓轉(zhuǎn)移)，這在現(xiàn)代患兒中則少見(jiàn)。初始治療后若復(fù)發(fā)，患者長(zhǎng)期生存的可能性大大降低。有多個(gè)研究組研究了這種情況下使用大劑量化療+自體HCT(挽救)的療效。小型研究顯示，該方法使20%-25%之前未接受過(guò)放療的患者的無(wú)病生存期延長(zhǎng)。大劑量化療聯(lián)合HCT對(duì)接受過(guò)放療的患者無(wú)效。在僅采用手術(shù)+化療后腫瘤復(fù)發(fā)的嬰幼兒中，使用全腦全脊髓放療的補(bǔ)救性治療有時(shí)可延長(zhǎng)無(wú)病生存期。新興療法抑制參與髓母細(xì)胞瘤發(fā)病的分子靶點(diǎn)是目前的熱門(mén)研究領(lǐng)域，尤其是SHH信號(hào)通路相關(guān)腫瘤。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)維莫德吉等smoothened(SMO)抑制劑用于治療晚期基底細(xì)胞癌，有證據(jù)表明該類(lèi)藥物對(duì)部分SHH型髓母細(xì)胞瘤有效。SHH型腫瘤具有遺傳異質(zhì)性；目前正致力于了解SHH型腫瘤的獲得性耐藥機(jī)制和預(yù)測(cè)治療效果的分子學(xué)因素。到目前為止，試驗(yàn)結(jié)果并不一致。兒童腦腫瘤組織聯(lián)盟(PediatricBrainTumorConsortium)開(kāi)展的2項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中，髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的31例成人和12例兒童采用維莫德吉治療，150-300mg/d。31例非SHH通路型腫瘤患者無(wú)治療反應(yīng)。在12例SHH型腫瘤患者中，4例有研究方案定義的治療反應(yīng)(完全或部分緩解，至少持續(xù)8周)。維莫德吉應(yīng)答者更可能具有patched1(PTCH1)基因突變和/或雜合性缺失，而無(wú)應(yīng)答者富含下游分子學(xué)改變，如SUFU和GLI2。p53彌漫性染色，如見(jiàn)于TP53基因突變的SHH型腫瘤，也可預(yù)測(cè)SMO抑制劑治療無(wú)效。另一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)在24例髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的患者中評(píng)估了替莫唑胺聯(lián)合或不聯(lián)合維莫德吉，證實(shí)了這種聯(lián)合方案的安全性，但未顯示出對(duì)PFS的總體益處。預(yù)后與遺傳風(fēng)險(xiǎn)利用現(xiàn)代多學(xué)科治療，約75%的髓母細(xì)胞瘤患兒可存活至成年。以下臨床和組織學(xué)因素與預(yù)后較差有關(guān)：年齡較小(不到3歲)，診斷時(shí)病變已播散或轉(zhuǎn)移，切除術(shù)后腫瘤殘余(>1.5cm2)，組織學(xué)為大細(xì)胞型/間變型，MYC擴(kuò)增。髓母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后也受遺傳風(fēng)險(xiǎn)影響。引起癌癥遺傳易感性的種系突變的發(fā)生率顯著高于之前預(yù)期，總體上為5%-6%，SHH型腫瘤患者中高達(dá)20%?，F(xiàn)推薦進(jìn)行種系突變檢測(cè)，特別是風(fēng)險(xiǎn)最高的患者亞組或者家族史提示癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)。識(shí)別遺傳風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，可有助于對(duì)患者及其家屬提供適當(dāng)遺傳咨詢(xún)，以及對(duì)遺傳易感性導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增加的其他癌癥進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)。存在遺傳易感性患者的預(yù)后因具體突變而異，但總體較差，5年P(guān)FS為52%(95%CI40%-69%)，5年OS為65%(95%CI52%-81%)?！瘛?歲的兒童–SJMB03前瞻性試驗(yàn)納入330例3-21歲新確診髓母細(xì)胞瘤患兒，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)給予相應(yīng)治療，通過(guò)分子學(xué)分類(lèi)細(xì)化了預(yù)后分組：?SHH型腫瘤–SHH型腫瘤分為兩個(gè)不同的預(yù)后組。低風(fēng)險(xiǎn)組接受標(biāo)準(zhǔn)治療后的預(yù)后很好，5年P(guān)FS為100%。無(wú)下列所有因素則歸為低風(fēng)險(xiǎn)組：轉(zhuǎn)移灶、TP53突變、大細(xì)胞型/間變型組織學(xué)、MYC擴(kuò)增、GL12突變和染色體17p缺失。存在其中任何一項(xiàng)，預(yù)后均明顯更差(5年P(guān)FS<50%)。SHH型腫瘤患者發(fā)生種系突變的風(fēng)險(xiǎn)尤其高，最常見(jiàn)為SUFU、PTCH1、TP53、BRCA2伴侶及定位蛋白基因(partnerandlocalizerofBRCA2,PALB2)以及BRCA2。TP53種系突變與SHH型髓母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后非常差相關(guān)。?WNT型腫瘤–53例WNT(wingless-relatedintegrationsite)通路型腫瘤兒童在5年時(shí)均存活且無(wú)進(jìn)展。該組有4例遲發(fā)死亡，與繼發(fā)性惡性腫瘤或肺纖維化有關(guān)。今后會(huì)有臨床試驗(yàn)在該組腫瘤中研究減量治療。沒(méi)有連環(huán)蛋白β1基因(CTNNB1)體細(xì)胞突變的Wnt型腫瘤患兒存在結(jié)腸腺瘤性息肉病(denomatouspolyposiscoli,APC)種系突變的風(fēng)險(xiǎn)較高。?Group3型和Group4型腫瘤–這些腫瘤在生物學(xué)上有重疊，并根據(jù)多種分子學(xué)檢測(cè)方法進(jìn)行分析。通過(guò)整合甲基化分析分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組。結(jié)局不佳的主要危險(xiǎn)因素是MYC擴(kuò)增和診斷時(shí)病灶轉(zhuǎn)移；存在任一項(xiàng)因素，5年P(guān)FS約為50%。Group3型和Group4型腫瘤患者存在PALB2和BRCA2種系突變的風(fēng)險(xiǎn)增加?！?3歲的嬰幼兒–3歲以下患兒的預(yù)后不良，估計(jì)5年生存率為40%-50%，部分原因是這類(lèi)患兒需要減少放療劑量或避免放療。診斷時(shí)病灶已播散的幼兒預(yù)后尤其差，5年生存率為15%-30%。SUFU或PTCH1種系突變最常見(jiàn)于嬰兒，診斷時(shí)中位年齡為2歲?！癯扇栓C多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，髓母細(xì)胞瘤成人患者的預(yù)后比兒童患者差。一項(xiàng)應(yīng)用監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與最終結(jié)果(Surveillance,EpidemiologyandEndResults,SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)的人群研究，納入了454例于1970-2004年接受治療的成人患者，其5年和10年生存率分別為65%和52%。多變量回歸模型發(fā)現(xiàn)，1980年后得到診斷、年齡?20歲且在確診后行腫瘤肉眼下全切的患者具有較好預(yù)后。Group4型腫瘤的成人患者預(yù)后尤其差，常見(jiàn)高危疾病及大細(xì)胞型和/或間變型組織學(xué)。成人存在PALB2和BRCA2種系突變的風(fēng)險(xiǎn)最大。治療的并發(fā)癥每種治療方法都可導(dǎo)致遲發(fā)性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響髓母細(xì)胞瘤幸存者的生存質(zhì)量和壽命，尤其是診斷和治療發(fā)生在兒童期和青春期時(shí)。雖然這些影響生存質(zhì)量的遲發(fā)性效應(yīng)常由全腦全脊髓放療引起，但化療能明顯加重放療的不良反應(yīng)。顱后窩綜合征?—?顱后窩綜合征又稱(chēng)小腦認(rèn)知情感綜合征或小腦緘默癥，見(jiàn)于約1/4的患者，是一種獨(dú)特的術(shù)后并發(fā)癥，由小腦下蚓部和小腦傳出通路損傷引起。癥狀可能主要是由于小腦和背內(nèi)側(cè)丘腦之間的聯(lián)系中斷引起的。該并發(fā)癥的特點(diǎn)是語(yǔ)言生成障礙合并情緒不穩(wěn)。受累最嚴(yán)重的患者還會(huì)出現(xiàn)不同程度的注意力缺乏或發(fā)起運(yùn)動(dòng)困難。其他相關(guān)的術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括顱神經(jīng)麻痹或大小便失禁。顱后窩綜合征可在術(shù)后1-2日出現(xiàn)，癥狀常常在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)緩解，但有些患者的語(yǔ)言技能可能在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)都無(wú)法完全恢復(fù)正常。COG一項(xiàng)納入450例患兒的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，24%的患兒出現(xiàn)與顱后窩綜合征相符的癥狀，其中92%為中至重度受累。伴顱后窩綜合征的髓母細(xì)胞瘤患者也更易出現(xiàn)遠(yuǎn)期神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。一項(xiàng)隨訪5年的前瞻性研究顯示，在所有的時(shí)間點(diǎn)，顱后窩綜合征患者的神經(jīng)認(rèn)知功能都差于年齡和治療匹配的對(duì)照者。顱后窩綜合征患者智力、信息處理速度和注意力的平均評(píng)分始終低于對(duì)照組；某些功能逐漸減退，包括注意力和工作記憶。神經(jīng)認(rèn)知障礙?—?神經(jīng)認(rèn)知障礙常見(jiàn)于髓母細(xì)胞瘤多學(xué)科治療后，尤其是幼兒，該病況可能很?chē)?yán)重。髓母細(xì)胞瘤患兒成年后取得大學(xué)文憑的可能性是其未受累同胞的一半。加重遠(yuǎn)期障礙的危險(xiǎn)因素包括：年齡較小、高危疾病和放療劑量。幼兒的遲發(fā)性毒性尤其明顯。最常見(jiàn)的缺陷表現(xiàn)在處理速度、注意力和工作記憶方面。治療期間累積暴露麻醉也可能與幸存者神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。有限的觀察性數(shù)據(jù)表明，與傳統(tǒng)的光子放療技術(shù)相比，全腦全脊髓質(zhì)子放療引起的神經(jīng)認(rèn)知功能減退可能更少。一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)比研究，平均隨訪超過(guò)4年，接受質(zhì)子放療的兒童在大多數(shù)領(lǐng)域的得分都很穩(wěn)定并優(yōu)于光子放療兒童，而在處理速度方面兩組都有下降。推薦所有髓母細(xì)胞瘤幸存者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)檢查，以幫助評(píng)估需求和監(jiān)測(cè)變化。在過(guò)渡至初中、高中和大學(xué)的時(shí)期，這些檢查尤其有用，有助于課程規(guī)劃、恰當(dāng)安置和設(shè)置教育方面便利。聽(tīng)力損失?—?髓母細(xì)胞瘤治療方案所用的放療劑量會(huì)帶來(lái)顯著的耳毒性風(fēng)險(xiǎn)，放療和順鉑化療可能產(chǎn)生協(xié)同毒性。40%-60%的兒童期髓母細(xì)胞瘤長(zhǎng)期幸存者會(huì)出現(xiàn)中至重度聽(tīng)力損失，往往需要助聽(tīng)器。若使用質(zhì)子放療和IMRT技術(shù)來(lái)減少耳部結(jié)構(gòu)的放療劑量，顯著聽(tīng)力損失的發(fā)生率可能降低，但仍需要更長(zhǎng)期的隨訪。及早發(fā)現(xiàn)鉑類(lèi)藥物導(dǎo)致的耳毒性，可將患兒言語(yǔ)識(shí)別所需頻率的嚴(yán)重受損風(fēng)險(xiǎn)降到最低；使用順鉑和放療前必須測(cè)試患兒的基線聽(tīng)力圖，以便隨訪聽(tīng)力的逐漸改變。通常每1-2年測(cè)試1次幸存者的聽(tīng)力圖，以監(jiān)測(cè)聽(tīng)力損失情況。有研究評(píng)估了每次使用順鉑時(shí)靜脈給予硫代硫酸鈉來(lái)預(yù)防聽(tīng)力損失，美國(guó)FDA于2022年9月批準(zhǔn)了此方法，用于幫助局部非轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患兒降低順鉑所致的聽(tīng)力損失風(fēng)險(xiǎn)。獲批是由于2項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)顯示硫代硫酸鈉將順鉑所致聽(tīng)力損失的相對(duì)發(fā)生率降低了約40%，研究對(duì)象分別是肝母細(xì)胞瘤患兒和各種實(shí)體瘤患兒(125例中有26例為髓母細(xì)胞瘤)。雖然批準(zhǔn)該藥適用于標(biāo)危髓母細(xì)胞瘤患兒，但對(duì)其作用尚未達(dá)成共識(shí)，特別是用避開(kāi)耳蝸的現(xiàn)代放療技術(shù)時(shí)，例如質(zhì)子放療和IMRT。在成人患者或病變播散/轉(zhuǎn)移的患兒中，此方法的安全性和有效性尚未明確。支持?jǐn)?shù)據(jù)見(jiàn)其他專(zhuān)題。據(jù)報(bào)道，罕見(jiàn)情況下，治療后數(shù)年發(fā)生緩慢進(jìn)展的感音神經(jīng)性聾和共濟(jì)失調(diào)。部分這類(lèi)患者的小腦及腦干表面被覆鐵沉積形成的低信號(hào)環(huán)，也稱(chēng)淺表性鐵沉著。骨骼問(wèn)題?—?全腦全脊髓放療可降低椎體高度并延緩骨骼生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致患者成年后身高顯著減少?；颊咭惨装l(fā)生脊柱側(cè)凸。這種椎體效應(yīng)似乎由生長(zhǎng)激素(growthhormone,GH)水平減少介導(dǎo)，降低放療劑量或使用質(zhì)子放療可在一定程度上避免此效應(yīng)。此外，幸存者還可能出現(xiàn)骨密度(bonemineraldensity,BMD)減少和椎體骨折。攝入充足的鈣和維生素D、負(fù)重運(yùn)動(dòng)和避免吸煙是預(yù)防保健的關(guān)鍵內(nèi)容。早期識(shí)別和治療激素缺陷可能保存BMD。內(nèi)分泌異常?—?髓母細(xì)胞瘤患者放療后，內(nèi)分泌異常很常見(jiàn)。照射垂體下丘腦軸會(huì)導(dǎo)致GH、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophichormone,ACTH)和促甲狀腺激素(thyroid-stimulationhormone,TSH)缺乏。此外，照射甲狀腺會(huì)引起原發(fā)性甲減。性腺功能減退和性早熟也有報(bào)道。一項(xiàng)前瞻性研究闡明了內(nèi)分泌異常的發(fā)生率，該研究納入88例于1996-2003年在美國(guó)圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院接受治療的胚胎性腦腫瘤患兒，包括78例(89%)髓母細(xì)胞瘤患兒。所有患者都接受了詳細(xì)的內(nèi)分泌學(xué)評(píng)估且隨訪至少1年。中位隨訪1.5-1.8年時(shí)，有如下發(fā)現(xiàn)：●GH缺乏的發(fā)生率為94%?！馮SH缺乏的總發(fā)生率為10%，在下丘腦接受更高照射劑量的患者中更常見(jiàn)?！裨l(fā)性甲減的發(fā)生率為50%，但在接受較低放療劑量的標(biāo)?；颊咧胁惶Ｒ?jiàn)，其4年發(fā)生率13%，而接受較高放療劑量的高危患者為54%。●ACTH缺乏的發(fā)生率為43%。危險(xiǎn)因素包括：開(kāi)始放療時(shí)的年齡較小、下丘腦和垂體接受的放療劑量，以及距離治療的時(shí)間。質(zhì)子放療可降低部分內(nèi)分泌異常的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)有關(guān)髓母細(xì)胞瘤的研究中，40例患兒接受質(zhì)子放療，37例患兒接受光子放療，中位隨訪時(shí)間為6-7年；結(jié)果顯示，質(zhì)子放療組的甲減風(fēng)險(xiǎn)降低(23%vs69%)，任何內(nèi)分泌替代治療的需求率降低(55%vs78%)，但GH缺乏(53%vs57%)、腎上腺功能減退(5%vs8%)和性早熟(18%vs16%)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。質(zhì)子放療時(shí)甲狀腺接受的照射更少，因此原發(fā)性甲減的發(fā)生率降低，使甲減風(fēng)險(xiǎn)減小；中樞性甲減的發(fā)生率相近。髓母細(xì)胞瘤幸存者的內(nèi)分泌功能障礙發(fā)生率較高，因此，我們推薦在完成治療的1年內(nèi)行基線內(nèi)分泌評(píng)估，并且每年通過(guò)血液檢查篩查是否存在甲減、GH缺乏和腎上腺功能減退，通常在內(nèi)分泌專(zhuān)家督導(dǎo)下進(jìn)行這些評(píng)估。不孕不育?—?全腦全脊髓放療和化療都可能對(duì)幸存者的生育力造成損害。不過(guò)，尚未在髓母細(xì)胞瘤幸存者中充分研究生育力損害和恢復(fù)的比率。一項(xiàng)研究納入31例有兒童期髓母細(xì)胞瘤病史的女性，在最后隨訪時(shí)，約20%的患者存在持續(xù)性原發(fā)性卵巢功能障礙，中位年齡為17歲。需要激素替代治療的卵巢功能障礙多發(fā)生于大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞解救后。白內(nèi)障?—?晶狀體的低劑量放射暴露是早發(fā)型白內(nèi)障的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究顯示，髓母細(xì)胞瘤幸存者在30年時(shí)的白內(nèi)障累積發(fā)生率是14%。腦血管疾病?—?目前逐步認(rèn)識(shí)到腦血管疾病是腦腫瘤幸存者顱腦照射的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，包括閉塞性血管疾病和腦卒中、顱內(nèi)出血及海綿狀血管畸形。兒童比成人更容易出現(xiàn)放療誘發(fā)的血管病，化療聯(lián)合放療也可能增加該風(fēng)險(xiǎn)。繼發(fā)性腫瘤?—?原發(fā)性CNS惡性腫瘤患兒行放療和/或化療后，繼發(fā)性腫瘤(包括良性和惡性)的發(fā)生率增高。這些繼發(fā)性腫瘤可在初次就診后多年才得到診斷。最常見(jiàn)的繼發(fā)性癌癥是腦癌和甲狀腺癌。在多學(xué)科治療時(shí)代，累積發(fā)生率可能上升。COG關(guān)于標(biāo)?；純旱蘑笃谘芯匡@示，診斷后中位隨訪5.8年時(shí)，15例患兒診斷出繼發(fā)性惡性腫瘤，相當(dāng)于10年累積發(fā)生率為4.2%。腫瘤包括：7例CNS腫瘤(6例惡性膠質(zhì)瘤，1例毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤)、3例血液系統(tǒng)惡性腫瘤、1例Gorlin綜合征患兒出現(xiàn)的基底細(xì)胞癌，以及4例非CNS實(shí)體瘤。腦膜瘤也是常見(jiàn)的遲發(fā)性腫瘤。一項(xiàng)研究在近1000例髓母細(xì)胞瘤幸存者中追蹤了良性和惡性繼發(fā)性腫瘤，繼發(fā)性腫瘤的累積發(fā)生率為9.5%，包括24例良性腦膜瘤(占所有腫瘤的1/4)和8例惡性膠質(zhì)瘤。對(duì)于髓母細(xì)胞瘤幸存者，我們會(huì)每年做1次體格檢查和皮膚檢查，以監(jiān)測(cè)基底細(xì)胞癌，并每1或2年做1次腦部MRI檢查，以篩查繼發(fā)性CNS腫瘤。?