髓母細(xì)胞瘤

髓母細(xì)胞瘤是兒童和青少年最常見(jiàn)的顱內(nèi)惡性腫瘤，在診斷和治療中需要多個(gè)專(zhuān)科的參與。經(jīng)過(guò)積極、規(guī)范的治療，多數(shù)病人能獲得治愈。在診治過(guò)程中，每個(gè)決策都非常重要，走錯(cuò)一步有可能滿(mǎn)盤(pán)皆輸。???小孩突患重疾，家屬遭受心理重創(chuàng)的同時(shí)，面臨大量從未接觸過(guò)的醫(yī)學(xué)信息，可能會(huì)不知所措，有大量疑問(wèn)迫切需要得到解答。在不同場(chǎng)合中，患者家屬向我咨詢(xún)過(guò)關(guān)于本病診治的若干問(wèn)題，充分體現(xiàn)患方最關(guān)心的是哪些信息?，F(xiàn)將問(wèn)答內(nèi)容整理出來(lái)，給具有同類(lèi)疑問(wèn)的朋友們科學(xué)、合理的指引，讓小患者恢復(fù)健康，回歸正常生活。?你好，髓母細(xì)胞瘤經(jīng)典型G4型，12次化療以后只有2歲3個(gè)月，是要等到滿(mǎn)3歲放療呢？還是有其他的治療方案？答：3歲以下的G4型的髓母細(xì)胞瘤患者預(yù)后比較差，因?yàn)槿龤q以下不能接受足量的放療，放療劑量和范圍都受到很大影響，放療后副作用也會(huì)比較大。但是不放療的話(huà)，生存率又比較低，生存率大概只有百分之三、四十左右，放了以后可能會(huì)提高到60%左右。所以比較矛盾。如果以保命為主，兩歲多的患兒在國(guó)內(nèi)有些醫(yī)院也是放的。在兩難的選擇下主要看家屬的想法。?請(qǐng)問(wèn)環(huán)磷酰胺的副作用和對(duì)身體的傷害是什么？請(qǐng)問(wèn)環(huán)磷酰胺和司莫司汀哪個(gè)對(duì)身體傷害及副作用比較大？髓母細(xì)胞瘤治療是用環(huán)磷酰胺方案比較好還是司莫司汀方案比較好？答：環(huán)磷酰胺對(duì)身體的傷害和副作用跟其他大部分化療藥物一樣，包括嘔吐、白細(xì)胞低、肝腎功能影響等等。他它還有個(gè)比較特殊的副作用，就是膀胱刺激征或者出血性膀胱炎。環(huán)磷酰胺和司莫司汀這兩種藥對(duì)髓母細(xì)胞瘤的效果是一樣的，副作用有所不同。環(huán)磷酰胺是膀胱刺激征會(huì)多一點(diǎn)，司莫司汀是電解質(zhì)紊亂會(huì)多一點(diǎn)。兩個(gè)方案都有人用，效果都差不多，只是副作用有些不同，但是很難說(shuō)哪個(gè)方案優(yōu)哪個(gè)方案劣，兩個(gè)方案都可以選擇的。?髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)兩次，男孩11歲，請(qǐng)問(wèn)國(guó)內(nèi)有這個(gè)病的臨床實(shí)驗(yàn)嗎？比如PD1免疫治療，卡替免疫治療？答：腫瘤治療方面的臨床新藥研究，是比較高端的一項(xiàng)研究工作，通常都要由藥廠(chǎng)來(lái)推動(dòng)才能開(kāi)展，這個(gè)涉及很多問(wèn)題。髓母細(xì)胞瘤本身發(fā)病率很低，而且大部分都能治好，所以真正復(fù)發(fā)的病人非常少。藥廠(chǎng)從中可能得不到該有的收益，所以可能不會(huì)在這些小病種里面優(yōu)先開(kāi)展臨床研究。因?yàn)檫€有其他很多腫瘤比如成人的肺癌、腸癌、乳腺癌等等那些大腫瘤市場(chǎng)比較大，一般會(huì)集中力量?jī)?yōu)先在大病種里面開(kāi)展研究，小腫瘤的研究則相對(duì)比較滯后。另一方面，而目前CAR-T治療在很多實(shí)體腫瘤效果也不好，PD1也僅在少數(shù)幾種腫瘤中效果好，因此目前尚沒(méi)有針對(duì)髓母細(xì)胞瘤的研究。?孩子三歲半，患髓母細(xì)胞瘤經(jīng)典型，結(jié)療以后需不需要吃藥？還要注意哪些方面？答：小孩三歲半，髓母細(xì)胞瘤經(jīng)典型，結(jié)療后一般不需要吃藥，也沒(méi)有特別注意的方面來(lái)避免復(fù)發(fā)。避免復(fù)發(fā)最重要的措施是治療一定要規(guī)范，包括前面的手術(shù)、化療、放療一定要按時(shí)、按量做足，后面定期觀察即可，不需要吃藥。?您好教授！髓母細(xì)胞瘤八次化療完事了！現(xiàn)在出現(xiàn)的放療腦損傷、四肢共濟(jì)不行、不會(huì)走路、可以做高壓氧艙嗎？做這個(gè)有什么副作用嗎？還能做些什么治療？謝謝教授辛苦了！答：治療損傷有些是可逆的，有些是不可逆的。只能靠康復(fù)科想想辦法了。都可以做，不影響腫瘤。?髓母細(xì)胞瘤14歲，放療完成，化療第五療，身體消瘦，輕輕觸碰皮膚都感覺(jué)到痛，洗澡都不能搓。請(qǐng)問(wèn)這個(gè)是什么原因，應(yīng)該怎么處理呢？答：化療后會(huì)有皮膚敏感的表現(xiàn)，如果沒(méi)皮疹、紅腫等等皮炎的表現(xiàn)，可以吃點(diǎn)止痛藥，比如退燒藥也可以。?你好，髓母細(xì)胞瘤腹腔分流術(shù)一個(gè)半月后，后腦勺有一點(diǎn)點(diǎn)鼓包，四五天了，鼓包沒(méi)變大，目前還在放療中，22次了，做了核磁，醫(yī)生說(shuō)沒(méi)有堵管，腦室也變小了。那這是什么原因呢，有可能突然出現(xiàn)皮下積液?jiǎn)?？答：分流管堵了不?huì)表現(xiàn)為鼓包的，應(yīng)該不是的。?你好，甄教授，髓母細(xì)胞瘤手術(shù)后第一年是3個(gè)月復(fù)查一次，每次都要4個(gè)部位一起查嗎？什么時(shí)候可以半年復(fù)查一次？輸液港什么時(shí)候拆好些？現(xiàn)在有一種紅外線(xiàn)理療，髓母的孩子可以去嗎？謝謝。答：每次都四個(gè)部位一起查，因?yàn)槿f(wàn)一復(fù)發(fā)會(huì)播散到下面的。第二年開(kāi)始6個(gè)月復(fù)查一次。輸液港在治療后過(guò)兩三年等相對(duì)安全一點(diǎn)再拆吧。理療不影響腫瘤。?你好，甄教授，髓母復(fù)發(fā)對(duì)自體干細(xì)胞移植敏感嗎？中腫醫(yī)院有成功案例嗎？成功治愈率有多少？移植小孩會(huì)不會(huì)好難受。還有費(fèi)用大概是多少？答：髓母復(fù)發(fā)的不多，復(fù)發(fā)后愿意移植也不多，所以目前資料還少，尚無(wú)定論。自體移植小孩一般能耐受。費(fèi)用約十多萬(wàn)。?髓母細(xì)胞瘤所謂的免疫治療有效果嗎？需要試試免疫治療法嗎？答：目前髓母細(xì)胞瘤仍無(wú)有效的免疫治療方法。?我小孩男11歲，髓母細(xì)胞瘤，去年化療六次，今年化療了十一次，還在繼續(xù)化。請(qǐng)問(wèn)小孩最多能承受多少次化療？現(xiàn)在還有幾個(gè)小病灶，最大6毫米。明年再化療一年可行嗎？答：髓母細(xì)胞瘤初治的病人一般化療八個(gè)療程就結(jié)束了，這個(gè)病人去年化療了六次今年又化療了十一次，不清楚具體是什么情況，是化療后腫瘤消掉又長(zhǎng)出來(lái)還是一直都沒(méi)辦法緩解？化療療程越多，病人的耐受性就越差，很難說(shuō)最多能耐受多少個(gè)療程，具體要因人而異，因?yàn)槊總€(gè)人耐受性不一樣，但是越往后耐受性越差，很多病人后期都不能按時(shí)化療。?髓母細(xì)胞瘤七歲，反復(fù)嘔吐，打嗝，便秘，胃口不好，沒(méi)有頭痛，是否因?yàn)榇蛄嘶熕幱嘘P(guān)系，需要幫他做個(gè)胃檢查嗎？答：髓母細(xì)胞瘤化療后反復(fù)嘔吐、打嗝、便秘、胃口不好，這些都屬于胃腸反應(yīng)，因?yàn)樗枘讣?xì)胞瘤用的藥物，特別是順鉑那個(gè)化療藥物后胃腸反應(yīng)特別重，所以化療后會(huì)導(dǎo)致胃腸反應(yīng)，另外用止吐藥也會(huì)有這些反應(yīng)，止吐藥本身會(huì)引起便秘。如果胃腸癥狀很?chē)?yán)重，在化療間歇期也恢復(fù)不了，可以做些檢查，一般這種腫瘤很少侵犯到胃腸道，除非吐到出血了，或者大便里面有血了，那就做胃鏡、腸鏡看看。如果治療中途腦里面的腫瘤又長(zhǎng)出來(lái)，也有可能會(huì)吐得很厲害的，要結(jié)合患者全身的情況來(lái)看。?患者女孩15歲髓母細(xì)胞瘤wnt型。2021年4月29日天壇手術(shù)、全切，沒(méi)有轉(zhuǎn)移、沒(méi)有播散，沒(méi)出現(xiàn)緘默、沒(méi)有導(dǎo)流管。6月1日在長(zhǎng)春吉大醫(yī)院第一次放療，放療前腰穿檢查腦脊液（找到非典型細(xì)胞）、（未找到幼稚細(xì)胞）。其他部位檢查都正常。放療一共30次，全腦全脊椎20次，后顱窩10次，每個(gè)部位都是1.8g。按高危放療一共54g。目前化療六次結(jié)束，化療方案：環(huán)磷酰胺、順鉑、長(zhǎng)春新堿這三種藥。請(qǐng)問(wèn)我家這種WNT型、高危放療后，化療六次可以結(jié)療嗎？謝謝！答：髓母細(xì)胞瘤腦脊液的檢查很重要，如果沒(méi)轉(zhuǎn)移，腦脊液是沒(méi)有腫瘤的，只要腦脊液找到腫瘤細(xì)胞就算擴(kuò)散，算晚期。所以這個(gè)病人腦脊液檢查顯示找到非典型細(xì)胞，但是又不是幼稚細(xì)胞，就不能肯定是腫瘤，因?yàn)槟[瘤都是幼稚細(xì)胞的。所以如果有懷疑，就把圖片送多幾家醫(yī)院再看看，看這些不典型細(xì)胞到底是不是腫瘤細(xì)胞。不過(guò)，這個(gè)對(duì)于治療影響不是很大，一般有沒(méi)有轉(zhuǎn)移，化療的方案也差不多?；?個(gè)療程有點(diǎn)少，國(guó)外的資料是用八個(gè)療程，我們也是用八個(gè)療程。無(wú)論標(biāo)危也好，高危也好，都是要打八個(gè)療程。?八歲髓母細(xì)胞瘤?分子分型是shhtp53突變，這種分型是不是代表預(yù)后不太好啊？?沒(méi)有播散?手術(shù)全切的?這種是標(biāo)危還是高危啊？治愈率怎么樣？答：髓母細(xì)胞瘤目前分子分型還是比較混亂的，它很難跟臨床的療效一一對(duì)應(yīng)，而且各個(gè)研究之間的數(shù)據(jù)是互相矛盾的，比如某個(gè)指標(biāo)有些研究認(rèn)為它預(yù)后良好，有些認(rèn)為它不好，所以還不是很統(tǒng)一的情況下，還沒(méi)有應(yīng)用到臨床通過(guò)分型來(lái)指導(dǎo)治療，換句話(huà)說(shuō)就不會(huì)根據(jù)它來(lái)會(huì)改變治療，所以還是根據(jù)其它臨床分型，分到標(biāo)危就是標(biāo)危，是高危就高危。所以按提供的資料來(lái)看，這位病人應(yīng)該是標(biāo)危，預(yù)后非常好的，80%以上的治愈率，不用太擔(dān)心。

髓母細(xì)胞瘤的臨床特征和預(yù)后髓母細(xì)胞瘤，是兒童最常見(jiàn)的惡性腦瘤，主要發(fā)生于小腦。人類(lèi)在三十多歲以后，極少發(fā)生該病。在美國(guó)，每年大約有500例兒童被診斷為髓母細(xì)胞瘤。髓母細(xì)胞瘤，約占19歲以下兒童所有腦脊髓原發(fā)性腫瘤的10%。發(fā)病高峰在5～9歲。大約70%的患者在20歲前診斷出該病。在20～24歲期間，發(fā)病率略微增高，而在三十多歲以后該病就十分罕見(jiàn)了，這種現(xiàn)象符合其胚胎起源特征。最常表現(xiàn)出顱內(nèi)壓增高的癥狀包括：夜間、或晨起頭痛、惡心、嘔吐和精神狀態(tài)改變。位于中線(xiàn)部位的腫瘤，可導(dǎo)致步態(tài)共濟(jì)失調(diào)或軀干不穩(wěn)定，而小腦半球外側(cè)的腫瘤則更有可能導(dǎo)致肢體活動(dòng)笨拙或不協(xié)調(diào)。頭暈和復(fù)視是常見(jiàn)的癥狀，尤其是側(cè)向凝視時(shí)。長(zhǎng)期顱內(nèi)壓增高，可導(dǎo)致視力完全或部分喪失。影像檢查MRI通?？梢?jiàn)中線(xiàn)、或中線(xiàn)旁小腦占位病變，大多數(shù)在T1加權(quán)像上呈等～低信號(hào)，T2加權(quán)像上為混雜信號(hào)。釓增強(qiáng)后常呈混雜信號(hào)，可能存在壞死、出血、或囊性變區(qū)域。約1/3的患者，存在腫瘤經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔播散的證據(jù)：可見(jiàn)沿脊髓軟膜表面的線(xiàn)樣或結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化和/或馬尾內(nèi)淚滴狀轉(zhuǎn)移灶。MRS可見(jiàn)膽堿峰升高，NAA峰降低。CT可能漏診髓母細(xì)胞瘤。典型的CT表現(xiàn)為，平掃顯示有高密度占位病變，注射對(duì)比劑后可明顯強(qiáng)化，20%有鈣化。鑒別診斷毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤通常為伴有壁結(jié)節(jié)的、單發(fā)囊性結(jié)構(gòu)、或者伴有環(huán)狀厚壁強(qiáng)化的中央壞死結(jié)構(gòu)；在CT上，75%多為低密度，25%為等密度。髓母細(xì)胞瘤多為高密度。如果存在囊性變，通常為多發(fā)小囊樣改變。室管膜瘤與腦室相關(guān)，可能長(zhǎng)滿(mǎn)第四腦室，并通過(guò)正中孔向下延伸、或通過(guò)側(cè)孔向外延伸。非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（ATRT）比髓母細(xì)胞瘤明顯更罕見(jiàn)，但可有相似的MRI表現(xiàn)。與髓母細(xì)胞瘤相比，ATRT更有可能累及兩側(cè)的小腦半球或橋小腦角，并有瘤內(nèi)出血。表觀彌散系數(shù)(ADC)降低高級(jí)MRI檢查的特征表現(xiàn)也有一定幫助：表觀彌散系數(shù)(ADC)降低是細(xì)胞數(shù)量較高的標(biāo)志，為髓母細(xì)胞瘤和ATRT的特征，而室管膜瘤、和毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，則不會(huì)出現(xiàn)此表現(xiàn)。?脊柱對(duì)比增強(qiáng)MRI、和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查，可用于評(píng)估整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否有腫瘤播散的證據(jù)，聯(lián)用這兩種檢查比單用一種的敏感性更高。和髓母細(xì)胞瘤相關(guān)的問(wèn)答→哪種常見(jiàn)的兒科腫瘤來(lái)自于第四腦室的底，哪種腫瘤來(lái)自于第四腦室的頂？髓母細(xì)胞瘤源自于第四腦室頂部(蚓部)。室管膜瘤源自于第四腦室的底部?！鹪从谛∧X蚓部的兒童惡性腫瘤是什么？是髓母細(xì)胞瘤。約占所有兒童顱內(nèi)惡性腫瘤的25%。在30%的髓母細(xì)胞瘤病例中，瘤細(xì)胞可以通過(guò)腦脊液擴(kuò)散出去。損傷小腦蚓部后，會(huì)導(dǎo)致軀干和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)。依據(jù)腫瘤切除范圍、擴(kuò)散和年齡，五年存活率從50%～85%不等。對(duì)超過(guò)3歲的患者，對(duì)整個(gè)神經(jīng)軸實(shí)施放療是最有效的術(shù)后治療方法。在手術(shù)過(guò)程中，必須注意確保第四腦室底部的重要結(jié)構(gòu)得以保存?！嗌倌昊虺扇说乃枘讣?xì)胞瘤的位置，與幼兒的有何不同？髓母細(xì)胞瘤可能更常見(jiàn)于青少年和成人的小腦半球；而在幼兒，則更多見(jiàn)于中線(xiàn)部位。→小腦毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，如何在平掃CT掃描顯現(xiàn)？幾乎3/4毛星病例，都表現(xiàn)為低密度，其余的則為等密度。而在平掃CT上，髓母細(xì)胞瘤多為高密度。分子標(biāo)志和預(yù)后??WNT-激活的髓母細(xì)胞瘤，是一種胚胎性腫瘤，如果不治療，極具有侵襲性，但因?yàn)閷?duì)目前的治療方案有反應(yīng)，因此幾乎所有患者都會(huì)長(zhǎng)期生存。含有TP53突變的、音猬因子(SHH)通路激活的、髓母細(xì)胞瘤，是個(gè)例外，其預(yù)后非常差。非WNT/非SHH髓母細(xì)胞瘤，包括第3組和第4組。具有MYC原癌基因擴(kuò)增的、第3組髓母細(xì)胞瘤，預(yù)后最差。??

研究背景經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后，約1/3的髓母細(xì)胞瘤（Medulloblastoma，MB）患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后患者長(zhǎng)期生存的概率很低。但復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的遺傳學(xué)特征尚缺乏研究。了解復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的關(guān)鍵分子生物學(xué)事件及其與初發(fā)腫瘤的關(guān)系是未來(lái)開(kāi)發(fā)新治療手段的關(guān)鍵。近10年來(lái)，基因組學(xué)研究的發(fā)展揭示了髓母細(xì)胞瘤的分子生物學(xué)特征。每個(gè)分子亞型的遺傳學(xué)機(jī)制，流行病學(xué)特征和預(yù)后不同。目前已經(jīng)確定了一些有效的預(yù)后標(biāo)志，如SHH型腫瘤中的TP53突變和MYCN擴(kuò)增，G3型腫瘤中的MYC擴(kuò)增。這為初發(fā)髓母細(xì)胞瘤的診斷和創(chuàng)新治療提供了理論基礎(chǔ)。然而，針對(duì)復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的同類(lèi)型研究較為缺乏，這主要是由于復(fù)發(fā)時(shí)接受手術(shù)的比例較低。本研究歸納了119例復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的遺傳學(xué)特征，確定了復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的關(guān)鍵遺傳學(xué)事件，并分析了它們?cè)诩膊∵M(jìn)展過(guò)程中的演變。研究方法本研究共獲取了來(lái)自英國(guó)CCLG的57例復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤樣本（其中55例有對(duì)應(yīng)的初發(fā)腫瘤樣本）。另28例復(fù)發(fā)MB樣本用于DNA甲基化分析。為明確髓母細(xì)胞瘤的診斷，除常規(guī)病理檢查外，還進(jìn)行了DNA甲基化分型。本研究中，4例樣本因甲基化特征不符合MB而被排除（2例尤文肉瘤，2例GBM）。為擴(kuò)大樣本量，還獲取了ICGC提供的38例復(fù)發(fā)MB的二代測(cè)序結(jié)果，因此本研究共納入了119例復(fù)發(fā)MB。另外研究者對(duì)比了一項(xiàng)對(duì)282例初發(fā)髓母細(xì)胞瘤的研究數(shù)據(jù)（包括分子分型、DNA甲基化及基因突變數(shù)據(jù)）（NorthcottPAetal,Nature,2017）。本研究對(duì)腫瘤進(jìn)行分子分型，其中SHH型腫瘤細(xì)分為嬰幼兒型（＜4歲，共10例）和非嬰幼兒型。并分析了腫瘤染色體臂水平的拷貝數(shù)變異（CNV）和焦點(diǎn)拷貝數(shù)變異。其中焦點(diǎn)拷貝數(shù)變異共分析了63個(gè)關(guān)鍵基因所在的位點(diǎn)（＜12Mb）。在基因突變分析中，共分析了71個(gè)關(guān)鍵基因的突變，包括初發(fā)MB的高頻驅(qū)動(dòng)基因突變，以及在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)獲得的致病性基因突變。CNV和基因突變的狀態(tài)分為“獲得”（初發(fā)腫瘤不存在，復(fù)發(fā)腫瘤存在）；“維持”（初發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤均存在）；“確診時(shí)未知”（無(wú)法獲得原發(fā)腫瘤數(shù)據(jù)，復(fù)發(fā)腫瘤存在）。另外研究者分析了與復(fù)發(fā)MB相關(guān)的信號(hào)通路的改變。研究結(jié)果1、腫瘤的分子分型（分子亞型）在復(fù)發(fā)時(shí)保持恒定腫瘤的分子分型（包括新的分子亞型）在復(fù)發(fā)時(shí)與初發(fā)一致，但也有例外。在57例可進(jìn)行DNA甲基化分析的腫瘤中，56例（98%）在初發(fā)時(shí)和復(fù)發(fā)時(shí)的分子亞型一致。在SHH型中，18/20（90%）例腫瘤的分子亞型在復(fù)發(fā)時(shí)與初發(fā)一致。在G3&G4型中，4例腫瘤的分子亞型在復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生改變（4/24）。在初發(fā)時(shí)均為VIII亞型，而復(fù)發(fā)時(shí)3例變?yōu)閂亞型，1例變?yōu)閂II亞型。無(wú)高頻的分子遺傳學(xué)改變與上述亞型的變化現(xiàn)象相關(guān)。2、復(fù)發(fā)MB的預(yù)后與分子分型和復(fù)發(fā)時(shí)是否接受CSI相關(guān)正如預(yù)期的那樣，在有生存數(shù)據(jù)的患者中，不同分子分型的患者從確診到復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔有顯著差異（p=0.002）（圖1B）。分子分型也與復(fù)發(fā)后的疾病進(jìn)展有關(guān)（圖1C）。圖1B-C：不同分子分型腫瘤確診至復(fù)發(fā)，以及復(fù)發(fā)至死亡（或最后一次隨訪(fǎng)）的時(shí)間3、復(fù)發(fā)時(shí)遺傳事件的產(chǎn)生和維持在不同分型之間存在差異在復(fù)發(fā)MB中，拷貝數(shù)變異CNVs和驅(qū)動(dòng)基因突變較初發(fā)腫瘤發(fā)生了顯著的變化?？傮w而言，40%（239/597）的遺傳學(xué)事件是新發(fā)的。但大多數(shù)遺傳事件（60%）與初發(fā)腫瘤保持一致。復(fù)發(fā)MB遺傳事件改變的類(lèi)型以及頻率在不同分型之間也存在顯著差異（圖1D-F），其中G4型的改變最多，而WNT型和G3型的改變相對(duì)較少。總體而言，在復(fù)發(fā)時(shí)獲得的致病性基因突變的總量在各個(gè)亞組之間是相等的。4、各型腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)的遺傳學(xué)特征☆SHH嬰幼兒亞型和SHH非嬰幼兒亞型在復(fù)發(fā)時(shí)遺傳學(xué)特征不同SHH嬰幼兒亞型和非嬰幼兒亞型在復(fù)發(fā)時(shí)獲得的遺傳學(xué)改變?cè)陬?lèi)型和頻率上存在差異，非嬰幼兒亞型在復(fù)發(fā)時(shí)染色體臂層面的改變多于嬰幼兒亞型（59%,70/119vs32%,20/62，p＜0.001）。但是，與嬰幼兒型相比，非嬰幼兒型獲得的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變明顯較少（7%,5/72vs32%13/41，p=0.001）。SHH通路相關(guān)基因突變?cè)谶@兩型中均較為常見(jiàn)，且在復(fù)發(fā)時(shí)得以保持（嬰幼兒型6/6，非嬰幼兒型6/8）。圖1D-F：染色體臂CNV、焦點(diǎn)CNV以及腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變?cè)趶?fù)發(fā)MB中獲得和維持的情況在SHH嬰幼兒亞型中，關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因突變和CNVs的數(shù)量在復(fù)發(fā)時(shí)沒(méi)有顯著的增加，本研究中33%的復(fù)發(fā)腫瘤（4/12）存在15號(hào)染色體的獲得，而對(duì)照初發(fā)隊(duì)列未發(fā)現(xiàn)此改變（0/23）。在SHH非嬰幼兒亞型中，復(fù)發(fā)時(shí)染色體臂層面CNVs顯著增多（p=0.044）。與初發(fā)腫瘤相比，復(fù)發(fā)腫瘤染色體4p/4q獲得和10p缺失明顯增多。復(fù)發(fā)時(shí)焦點(diǎn)CNV和驅(qū)動(dòng)基因突變的數(shù)量沒(méi)有顯著增加。但TP53突變除外（復(fù)發(fā)8/19vs初發(fā)6/59；p=0.004）。TP53突變腫瘤染色體臂層面CNVs數(shù)量增加（突變型8.14vs野生型3.8）。未觀察到MYCN擴(kuò)增在復(fù)發(fā)腫瘤中的增加?！頣P53突變?cè)趶?fù)發(fā)WNT型腫瘤中普遍存在復(fù)發(fā)時(shí)WNT型腫瘤最常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變是6號(hào)染色體單體和CTNNB1突變（5/5，100%），并得以保留。4例腫瘤存在TP53突變，并從初發(fā)時(shí)得到保留。與對(duì)照的初發(fā)腫瘤相比，TP53突變的比例明顯較高（對(duì)照組3/24）?！頖3型腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)新的遺傳事件較少?gòu)?fù)發(fā)G3型腫瘤中新出現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因突變和焦點(diǎn)CNV較少，但與初發(fā)隊(duì)列相比，染色體2q獲得和15號(hào)染色體丟失的比例較高?！頖4型腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)新的遺傳事件較多G4型腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)的遺傳學(xué)特征與初發(fā)時(shí)的差異最大。復(fù)發(fā)時(shí)基因突變和CNV的數(shù)量明顯增多（圖4A）。在染色體臂水平，復(fù)發(fā)腫瘤17p和11p缺失的比例較高（20/25和10/25），主要是從初發(fā)時(shí)維持至復(fù)發(fā)。而復(fù)發(fā)時(shí)9p、10p、20p和20q的缺失也明顯增多，主要是在復(fù)發(fā)時(shí)獲得。復(fù)發(fā)G4型腫瘤出現(xiàn)焦點(diǎn)CNV事件很少，但CDK6和CDK14的共擴(kuò)增明顯增多，這一改變主要在復(fù)發(fā)時(shí)獲得，并出現(xiàn)在21%（4/19）的腫瘤中。初發(fā)G4型腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因突變較少，但復(fù)發(fā)腫瘤中可發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)高頻突變，其中USH2A、DDX3X、CHD7、NEB、EPHA7、GTF3C1的比例明顯高于初發(fā)隊(duì)列。值得注意的是，致病性的USH2A突變最常見(jiàn)（圖4F），在復(fù)發(fā)G4型腫瘤中的比例為17%（4/23），其中2例自初發(fā)時(shí)維持，另2例在復(fù)發(fā)時(shí)獲得。而初發(fā)腫瘤中未發(fā)現(xiàn)該突變。圖4A：初發(fā)和復(fù)發(fā)G4型腫瘤遺傳學(xué)改變的數(shù)量對(duì)比圖4F：復(fù)發(fā)G4型腫瘤中USH2A基因的突變位點(diǎn)5、復(fù)發(fā)MB的信號(hào)傳導(dǎo)通路存在異常復(fù)發(fā)MB中存在某些關(guān)鍵信號(hào)通路的改變，包括染色質(zhì)修飾、PI3K-Akt、細(xì)胞周期和DNA損傷修復(fù)（DDR）相關(guān)通路。研究者對(duì)具有完整基因突變和CNV數(shù)據(jù)的29例腫瘤的信號(hào)通路的改變進(jìn)行研究。共55%（16/29）的復(fù)發(fā)MB存在DDR/細(xì)胞周期相關(guān)通路的改變，除TP53突變外（7/29），其他DDR通路相關(guān)基因的高頻突變包括ATM和BRCA2突變。DDR相關(guān)基因的改變?cè)谒蟹中椭芯梢?jiàn)，但主要發(fā)生于SHH非嬰幼兒亞型和G4型，主要由初發(fā)維持至復(fù)發(fā)。55%（16/29）的復(fù)發(fā)MB存在與染色質(zhì)修飾通路相關(guān)的異常事件，在所有分型中均常見(jiàn)，主要在復(fù)發(fā)時(shí)獲得。但沒(méi)有高頻基因突變，主要由一系列低頻事件引起。PI3K-AKT通路的改變發(fā)生于28%的腫瘤（8/29），在所有分型中均可見(jiàn)，主要在復(fù)發(fā)時(shí)獲得。PTEN突變或CNV最常見(jiàn)（3/29，10%）。6、特定的遺傳學(xué)事件可預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)MB的預(yù)后腫瘤復(fù)發(fā)后的生存時(shí)間與分子分型相關(guān)，另外，在單因素分析中，TP53突變、MYCN擴(kuò)增和3p缺失與較差的預(yù)后相關(guān)（圖6）。TP53突變是復(fù)發(fā)時(shí)最常見(jiàn)的不良預(yù)后事件（9/36,25%）。所有存在該突變的患者復(fù)發(fā)后生存時(shí)間小于2年。值得注意的是，在單因素分析中，腫瘤解剖部位，復(fù)發(fā)時(shí)接受的治療（化療，局部或全中樞放療）與預(yù)后無(wú)關(guān)（補(bǔ)充表3）。多因素分析確定了TP53突變?yōu)椴焕莫?dú)立危險(xiǎn)因素，而染色體9q缺失是有利的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與復(fù)發(fā)腫瘤預(yù)后相關(guān)的4個(gè)改變：TP53突變、MYCN擴(kuò)增、3p缺失、9q缺失中，有40%是復(fù)發(fā)時(shí)獲得的。圖6：復(fù)發(fā)MB重要分子事件與預(yù)后的關(guān)系討論了解髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)時(shí)遺傳學(xué)特征的變化對(duì)指導(dǎo)治療和改善預(yù)后至關(guān)重要。大多數(shù)復(fù)發(fā)腫瘤的分子分型和亞型與原發(fā)腫瘤一致。Kumar等的研究報(bào)告了69例復(fù)發(fā)G3和G4型MB中有15例發(fā)生亞型改變，并與MYC擴(kuò)增和染色體2p獲得相關(guān)。但此類(lèi)病例數(shù)量較少，因此這一現(xiàn)象的生物學(xué)特征和臨床意義有待進(jìn)一步研究。在分子分型保持一致的前提下，腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的突變以及CNV的出現(xiàn)和維持是復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的主要遺傳學(xué)特征。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤中約40%的遺傳學(xué)事件是在復(fù)發(fā)時(shí)新獲得的，而且在不同亞型之間有顯著的差異。非嬰幼兒SHH型腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)染色體臂水平的CNV明顯增多，并與TP53突變相關(guān)。而G4型腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)的遺傳學(xué)改變最多，包括CDK6/CDK14和USH2A突變，這提供了潛在的靶向治療機(jī)會(huì)。USH2A突變的發(fā)現(xiàn)可能提示G4型腫瘤復(fù)發(fā)的新機(jī)制，特別是考慮到該基因的異常在其他疾?。ㄈ缫暰W(wǎng)膜色素變性和Usher綜合征）的作用。另外，復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤中60%的遺傳學(xué)事件在初發(fā)時(shí)即存在，包括WNT型和SHH型通路相關(guān)基因的突變（CTNNB1、PTCH1、SUFU、SMO等）。這些關(guān)鍵基因突變的維持提示它們?cè)谀[瘤發(fā)展的全程中發(fā)揮作用，因此一旦發(fā)現(xiàn)，可在整個(gè)病程中指導(dǎo)靶向藥物的選擇（如SMO抑制劑）。本研究中，大多數(shù)WNT型腫瘤（4/5）在復(fù)發(fā)時(shí)存在TP53突變，這與既往研究形成對(duì)比，即TP53突變?cè)赪NT型腫瘤中與預(yù)后無(wú)關(guān)，這一點(diǎn)需要進(jìn)一步研究。另外，復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤存在特定分子通路的改變，如DNA損傷修復(fù)、染色質(zhì)修飾、PI3K-AKT信號(hào)通路。這為進(jìn)一步研究與信號(hào)通路相關(guān)的治療手段提供了機(jī)會(huì)。另外，復(fù)發(fā)后特定的遺傳學(xué)事件，如TP53突變、MYCN擴(kuò)增、3p缺失、9q缺失與預(yù)后相關(guān)。這提示在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)也有必要進(jìn)行分子病理檢測(cè)，以指導(dǎo)治療。文獻(xiàn)來(lái)源：StaceyRichardsonetal.Emergenceandmaintenanceofactionablegeneticdriversatmedulloblastomarelapse.Neuro-Oncology.2022,24(1),153-165.敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。撰稿：趙赤??審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識(shí)，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號(hào)：nzlhl-zjp出診時(shí)間：周二上午、周四上午門(mén)診預(yù)約電話(huà)：010-62856916010-62856788

髓母細(xì)胞瘤屬于原始神經(jīng)外胚葉腫瘤，一度被認(rèn)為是惡性程度最高的顱內(nèi)腫瘤類(lèi)型，好發(fā)于兒童。這種“惡性程度最高的顱內(nèi)腫瘤”最近被投入越來(lái)越多的關(guān)注，發(fā)現(xiàn)髓母細(xì)胞瘤在預(yù)后上存在明顯的個(gè)體差異性，我總結(jié)了以下四點(diǎn)原因：1.在既往基于石蠟病理的時(shí)代，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤具有中等預(yù)后，而結(jié)節(jié)型預(yù)后較好，唯有大細(xì)胞/間變性腫瘤具有非常差的預(yù)后；2.自2016年起，WHO推薦更能反映腫瘤生物學(xué)特性的分子分型，在四種分子分型WNT,SHH,group3和group4中，WNT亞型患者預(yù)后非常好，SHH組和4組患者預(yù)后中等，唯有3組患者最易復(fù)發(fā)和死亡；3.新近的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的起病部位對(duì)于預(yù)后也具有影響，經(jīng)典的髓母細(xì)胞瘤常位于中線(xiàn)部位（小腦蚓部），但我們主要基于成年人的研究發(fā)現(xiàn)該腫瘤類(lèi)型也可發(fā)生于側(cè)方的橋小腦角，和中線(xiàn)部位的腫瘤相比，側(cè)方的髓母細(xì)胞瘤具有更有利的分子分型和預(yù)后，成果發(fā)表于神經(jīng)外科的國(guó)際經(jīng)典期刊（圖1）；4.年齡是公認(rèn)的預(yù)后影響因素，相比兒童，成年人起病的髓母具有更好的預(yù)后。學(xué)術(shù)內(nèi)容總歸有些抽象，我來(lái)介紹最近一個(gè)手術(shù)病人的診療過(guò)程，借此來(lái)鼓勵(lì)病員朋友戰(zhàn)勝疾病的信心。這位年輕而富有朝氣的女性是我校檢驗(yàn)系即將畢業(yè)的檢驗(yàn)系研究生，在入職體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)小腦蚓部巨大占位病變，伴幕上腦積水，到我門(mén)診就診時(shí)已有明顯的頭痛等高顱壓癥狀，因?yàn)椴∏榫o急，入院后優(yōu)先安排了她的手術(shù)，手術(shù)非常順利，術(shù)中不但全切病變，也徹底解決了梗阻性腦積水的問(wèn)題，可謂“一箭雙雕”!同時(shí)沒(méi)有新增的神經(jīng)功能障礙。該同學(xué)在術(shù)后進(jìn)行了系統(tǒng)的輔助放化療。前些日子到我門(mén)診復(fù)診時(shí)，磁共振顯示術(shù)區(qū)良好，無(wú)絲毫復(fù)發(fā)跡象(圖2)!這個(gè)病員朋友留給我深刻印象，一源于她是我院的研究生；二源于她在隨訪(fǎng)時(shí)送我一個(gè)小禮物，我感受到了她眼中對(duì)醫(yī)務(wù)人員的真誠(chéng)；但更打動(dòng)人的，是她告訴我正在準(zhǔn)備重新踏入社會(huì)，準(zhǔn)備工作事宜......在此給廣大病友同志們鼓勁，即使遇到了象髓母細(xì)胞瘤這樣“惡性程度最高的顱內(nèi)腫瘤”，也無(wú)需絕望，只要積極面對(duì)，勇敢和病魔作斗爭(zhēng)，仍能重新鼓起生命之帆！

目的探索兒童髓母細(xì)胞瘤（MDB）的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和分層治療對(duì)預(yù)后的影響。方法回顧性分析自2011年1月至2019年12月由筆者行經(jīng)小腦延髓裂入路顯微手術(shù)治療的32例MDB患兒的臨床資料。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)，將MDB分為低危、中危和高危組，分析治療模式、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果本組MDB患兒中腫瘤全切除和近全切除29例，全切除和近全切除率為90.6%，次全切除3例，無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡病例，無(wú)永久性腦脊液漏。隨訪(fǎng)時(shí)間6~84個(gè)月，32例MDB患兒的3年總生存率（OS）為96.9%，5年OS為84.4%。低危組3年、5年OS明顯優(yōu)于高危組，中危組5年OS為91.7%，高危組5年OS僅63.6%。手術(shù)后聯(lián)合化學(xué)治療（ChT）+放射治療（RT）的綜合治療模式的患兒5年OS為95.5%，單純手術(shù)治療的效果最差，患兒3年OS僅66.7%（2/3）。結(jié)論根據(jù)MDB的危險(xiǎn)分級(jí)制定個(gè)體化的治療方案，有利于提高M(jìn)DB治療的生存率和改善生存質(zhì)量。術(shù)后聯(lián)合ChT+RT對(duì)改善MDB預(yù)后有重要意義。

髓母細(xì)胞瘤術(shù)后盡早放療非常重要-規(guī)范化治療任重道遠(yuǎn)-急診放療曾輝醫(yī)生按：1.手術(shù)除了引流腦脊液來(lái)處理腦積水，切除原發(fā)腫瘤是重要的治療手段。盡可能行最大限度地安全切除，達(dá)到無(wú)殘留或者非常少的殘留。2.髓母細(xì)胞瘤是一種放射治療高度敏感的腫瘤。放射治療在這些患者的根治性治療中，是非常重要的組成部分。篩板覆蓋不全會(huì)導(dǎo)致額葉復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)。放療時(shí)間延長(zhǎng)超過(guò)45~50d,顱后窩局部控制率及生存率較差。3..縱觀既往治療歷史，髓母細(xì)胞瘤根治性治療的最大進(jìn)步是全腦全脊髓照射（CSI）的應(yīng)用。Paterson和Farr研究確立了全腦全脊髓照射是髓母細(xì)胞瘤的最合適的放射治療方法，具有里程碑的意義（Paterson和Farr，1953）1例（女/9歲）髓母細(xì)胞瘤海馬保護(hù)全腦全脊髓放療（HP-CSI）+卵巢保護(hù)-TOMO急診放療我們的治療方案：CSI完畢后再行后顱窩推量+同步VP-1650mgpoW1~5放療日2022-4-25開(kāi)始放療病人合并顱內(nèi)高壓癥狀（嘔吐，頭痛）及癲癇（雙嘴角抽搐及穢語(yǔ)）、常規(guī)脫水(地米10mg+速尿40mg)肌注，靜脈用藥無(wú)法配合。鎮(zhèn)靜：安定10mg肌注+水合氯醛2支灌腸+右美托咪定0.2mg稀釋后滴鼻。與患兒父親等多人合力控制小孩放療第一日雙倍常規(guī)CSI劑量3.6Gyhttps://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388704838該患兒右美托咪定實(shí)際使用量是常規(guī)劑量的2倍，療效是王道。一切在保證安全的前提下為根治性放療保駕護(hù)航。非常規(guī)病人，非常規(guī)舉措。不迷信權(quán)威，實(shí)踐出真知！放療結(jié)束安返病房處理：甘露醇脫水+地米10mg靜注及護(hù)胃護(hù)肝等常規(guī)處理+丙戊酸鈉緩釋片05g起始劑量開(kāi)始https://station.haodf.com/health/article?articleId=9388747001丙戊酸鈉緩釋片通用名稱(chēng):丙戊酸鈉緩釋片（I）英文名稱(chēng):CompoundSodiumValproateAndValproicAcidSrTablets【用法用量】癲癇本品是一緩釋制劑，服用本藥后體內(nèi)血藥濃度峰值可降低，同時(shí)可保證血藥濃度在24小時(shí)內(nèi)維持在正常水平。該劑量適用于成人和體重超過(guò)17公斤的兒童。本劑型不適合年齡小于6歲的兒童使用。（存在誤入氣管的危險(xiǎn)）使用本品可控制癲癇發(fā)作。在那些為預(yù)防大發(fā)作發(fā)生而應(yīng)用藥物的患者中，不應(yīng)該突然停用抗癲癇藥物，因?yàn)槿绻蝗煌Ｋ?，出現(xiàn)伴有缺氧和生命威脅的癲癇持續(xù)狀態(tài)的可能性很大。躁狂癥：用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作。被用作具有抗躁狂作用的情緒穩(wěn)定劑，主要適用于急性躁狂發(fā)作和躁狂發(fā)作的雙相障礙患者。劑量起始劑量通常為每日10～15mg/kg，隨后遞增至療效滿(mǎn)意為止（見(jiàn)初始治療）。一般劑量為每日20～30mg/kg。但是，如果在該劑量范圍下發(fā)作狀態(tài)仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受?chē)?yán)密的監(jiān)測(cè)。兒童服用本品時(shí)，常規(guī)劑量為每日30mg/kg。成人服用本品時(shí)，常規(guī)劑量為每日20～30mg/kg。老年患者服用本品時(shí)，給藥劑量應(yīng)根據(jù)發(fā)作狀態(tài)的控制情況來(lái)確定。每日劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡及體重來(lái)進(jìn)行確定。但同時(shí)應(yīng)考慮到臨床上對(duì)丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個(gè)體差異。到目前為止對(duì)每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關(guān)性仍不十分清楚，給藥劑量主要依據(jù)臨床療效來(lái)確定。當(dāng)發(fā)作不能控制或懷疑有不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，除臨床監(jiān)測(cè)外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測(cè)定，己報(bào)道有效范圍為40～100mg/L（300～700μmol/L）。服藥方法口服。每日劑量應(yīng)分1-2次服用。在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次。本品應(yīng)整片吞服，可以對(duì)半掰開(kāi)服用，但不能研碎或咀嚼。初始治療新診斷癲癇或沒(méi)有使用過(guò)其它抗癲癇藥的病人，每2?3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達(dá)到最佳劑量。對(duì)于服用丙戊酸鈉其他速效制劑且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代時(shí)推薦每日劑量仍維持現(xiàn)狀。在以前己接受其它抗癲癇藥物的病人，用丙戊酸鈉緩釋片要逐漸進(jìn)行，在2周內(nèi)達(dá)到最佳劑量，其它治療逐漸減少至停用。如需加用其它抗癲癇藥物，應(yīng)逐漸加入。（見(jiàn)【藥物相互作用】中內(nèi)容）躁狂癥口服給藥。在沒(méi)有接受其它精神藥物的病人，每2-3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達(dá)到最佳劑量。合并其它精神藥物的病人，則根據(jù)藥物作用的特點(diǎn)和個(gè)體的臨床反應(yīng)而調(diào)整劑量。劑量抗躁狂應(yīng)從小劑量開(kāi)始，推薦的起始給藥劑量為500mg/日，分2次服用，早晚各一次，應(yīng)該盡可能快地增加給藥劑量，第三天達(dá)1000mg/日，第一周末達(dá)到1500mg/日，此后，可根據(jù)病情和德巴金的血藥濃度調(diào)整劑量，維持的劑量范圍在1000-2000mg/日，最大劑量不超過(guò)3000mg/日，治療血藥濃度在50-125ug/mL范圍內(nèi)。對(duì)于18歲以下兒童和青年，德巴金用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂的安全性和有效性尚未研究。老年患者酌情減量?！窘伞繉?duì)于癲癇治療的患者·妊娠期間，除非沒(méi)有合適的其他治療方案才可以使用本品，其他情況都應(yīng)禁用；·育齡期婦女，除非滿(mǎn)足避孕計(jì)劃的條件才可以使用本品，其他情況都應(yīng)禁用。對(duì)于雙相情感障礙的患者·妊娠期間禁用；·育齡期婦女，除非滿(mǎn)足避孕計(jì)劃的條件才可以使用本品，其他情況都應(yīng)禁用。對(duì)于所有適應(yīng)癥，有以下情況的患者禁用急性肝炎；·慢性肝炎；·有嚴(yán)重肝炎的病史或家族史，特別是與用藥相關(guān)的；·對(duì)丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉、丙戊酰胺過(guò)敏；·肝性卟啉癥；·合用甲氟喹、圣約翰草（StJohn＇sWort）；·已知患有由核基因編碼的線(xiàn)粒體酶聚合酶y突變引起的線(xiàn)粒體疾?。≒OLG，例如Alpers-Huttenlocher綜合征）的患者和2歲以下疑似患有POLG相關(guān)疾病的兒童；已知患有尿素循環(huán)障礙疾病的患者?！咀⒁馐马?xiàng)】特別提示開(kāi)始抗癲癇藥物治療時(shí),除了一些特定癲癇類(lèi)型會(huì)出現(xiàn)自發(fā)變化外,極少數(shù)病例還會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作頻率增加或新的癲癇發(fā)作類(lèi)型。這主要與合用其他抗癲癇藥物或藥代動(dòng)力學(xué)的相互影響（見(jiàn)［藥物相互作用］）,毒性反應(yīng)（肝病或腦病，見(jiàn)［注意事項(xiàng)］和［不良反應(yīng)］）或藥物過(guò)量有關(guān)。由于服用本品后，藥物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為丙戊酸，因此在服用本品的同時(shí)不應(yīng)聯(lián)合服用其他含有可轉(zhuǎn)化為相同化合物的活性成份的藥品，以防止體內(nèi)丙戊酸過(guò)量（如雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺等）。警告1.避孕計(jì)劃女童，女性青少年和育齡期婦女醫(yī)生必須告知患者子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生先天畸形和神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)綜合信息，包括這些風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度，并在使用丙戊酸鹽的整個(gè)治療期間持續(xù)使用有效避孕措施（見(jiàn)警告的子章節(jié)避孕）。患者應(yīng)被告知查看患者手冊(cè)，患者可通過(guò)賽諾菲公司官網(wǎng)、賽諾菲產(chǎn)品咨詢(xún)電話(huà)800（400）—820—8884或掃描產(chǎn)品包裝盒上的藥品追溯碼獲取更多相關(guān)詳細(xì)信息。避孕計(jì)劃還涉及目前沒(méi)有性行為的女性，除非處方醫(yī)生認(rèn)為有令人信服的理由表明沒(méi)有妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。附加措施·藥劑師或其他醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員在每次丙戊酸鹽產(chǎn)品分發(fā)時(shí)一并發(fā)放患者卡，使患者能夠獲悉患者卡內(nèi)容，或指導(dǎo)患者通過(guò)賽諾菲公司官網(wǎng)、賽諾菲產(chǎn)品咨詢(xún)電話(huà)800（400）—820—8884或掃描產(chǎn)品包裝盒上的藥品追溯碼獲取更多相關(guān)詳細(xì)信息?！そㄗh患者在計(jì)劃或疑似妊娠時(shí)不要停止丙戊酸鹽藥物治療，并馬上聯(lián)系專(zhuān)科醫(yī)生。女童·醫(yī)生告知女童父母／監(jiān)護(hù)人，一旦使用丙戊酸鹽的女童出現(xiàn)月經(jīng)初潮時(shí)需要聯(lián)系專(zhuān)科醫(yī)生?！めt(yī)生告知出現(xiàn)月經(jīng)初潮的女童父母／監(jiān)護(hù)人子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生先天畸形和神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)綜合信息，包括這些風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度；并建議患者通過(guò)賽諾菲公司官網(wǎng)、賽諾菲產(chǎn)品咨詢(xún)電話(huà)800（400）—820—8884或掃描產(chǎn)品包裝盒上藥品追溯碼獲取更多相關(guān)詳細(xì)信息?！?duì)于出現(xiàn)月經(jīng)初潮的患者，專(zhuān)業(yè)醫(yī)生每年重新評(píng)估對(duì)丙戊酸鹽治療的需求，并考慮其他治療方案。如果丙戊酸鹽是唯一合適的治療方法，則應(yīng)討論使用有效避孕措施和所有其他避孕計(jì)劃的必要性。專(zhuān)業(yè)醫(yī)生應(yīng)盡一切努力使女童在成年之前轉(zhuǎn)為其他治療方案。妊娠試驗(yàn)在開(kāi)始丙戊酸鹽治療前必須排除妊娠。為排除妊娠期間意外用藥，對(duì)于妊娠試驗(yàn)（血漿妊娠試驗(yàn)）結(jié)果非陰性（試驗(yàn)結(jié)果需要醫(yī)護(hù)人員確認(rèn)）的有生育能力的女性，不得開(kāi)始丙戊酸鹽治療。避孕接受丙戊酸鹽治療的有生育能力的女性必須在使用丙戊酸鹽的整個(gè)治療期間持續(xù)使用有效避孕措施。必須向這些患者提供避孕相關(guān)綜合信息，如果她們沒(méi)有使用有效避孕措施，應(yīng)該向她們提供避孕建議。應(yīng)該使用至少一種有效避孕方法（最好選用不依賴(lài)于使用者的避孕方法，例如宮內(nèi)節(jié)育器或植入物）或兩種互補(bǔ)的避孕方法（包括屏障法）。當(dāng)患者參與討論選擇避孕方法時(shí)，應(yīng)評(píng)估每例患者的個(gè)體情況，以確?；颊叱浞謪⑴c討論并遵守所選擇的避孕方法，即使患者已絕經(jīng)，她也須遵循有效避孕的所有建議。專(zhuān)業(yè)醫(yī)生進(jìn)行年度治療評(píng)估應(yīng)至少每年評(píng)估一次丙戊酸鹽是否是最適合患者的治療方法?；颊邞?yīng)獲悉與使用丙戊酸鹽相關(guān)的危害和必要的預(yù)防措施。專(zhuān)業(yè)醫(yī)生應(yīng)在開(kāi)始治療時(shí)和每次年度評(píng)估期間討論年度風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)表，并確?；颊攉@悉其內(nèi)容。女童，女性青少年和育齡期婦女，應(yīng)被告知子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生先天畸形和神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)綜合信息，包括這些風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度，并可通過(guò)賽諾菲公司官網(wǎng)、賽諾菲產(chǎn)品咨詢(xún)電話(huà)800（400）—820—8884或掃描產(chǎn)品包裝盒上的追溯碼獲取更多相關(guān)詳細(xì)信息。妊娠計(jì)劃對(duì)于癲癇患者，如果女性計(jì)劃妊娠，須由癲癇專(zhuān)業(yè)醫(yī)生重新評(píng)估丙戊酸鹽治療并考慮其他治療方案。應(yīng)該盡一切努力在受精前和停止避孕前轉(zhuǎn)為合適的其他治療方案（見(jiàn)［孕婦及哺乳期婦女用藥］）。如果無(wú)法轉(zhuǎn)換，該女性應(yīng)接受有關(guān)未出生胎兒的丙戊酸鹽風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步咨詢(xún)，以支持她有關(guān)計(jì)劃生育的知情決定。對(duì)于雙相情感障礙適應(yīng)癥，如果女性計(jì)劃妊娠，須咨詢(xún)雙相情感障礙專(zhuān)業(yè)醫(yī)生。在受精前和停止避孕之前，應(yīng)停止丙戊酸鹽治療。如需要，應(yīng)考慮其他治療方案。在妊娠情況下如果使用丙戊酸鹽的女性妊娠，應(yīng)立即將其轉(zhuǎn)診至專(zhuān)業(yè)醫(yī)生處，以重新評(píng)估丙戊酸鹽治療，并考慮其他治療方案。暴露于丙戊酸鹽的妊娠患者及其伴侶應(yīng)轉(zhuǎn)診至產(chǎn)前醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)豐富的專(zhuān)業(yè)醫(yī)生處，以便對(duì)妊娠暴露進(jìn)行評(píng)估和咨詢(xún)（見(jiàn)［孕婦及哺乳期婦女用藥］）。教育資料為了協(xié)助醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員和患者避免妊娠期間暴露于丙戊酸鹽，賽諾菲公司提供了教育材料，以加強(qiáng)警示，并提供有關(guān)有生育能力的女性使用丙戊酸鹽的指南以及避孕計(jì)劃的詳細(xì)信息。建議向接受丙戊酸鹽治療的所有有生育能力的女性提供患者手冊(cè)和患者卡。當(dāng)?shù)谝淮问褂帽焖猁}治療時(shí)，當(dāng)專(zhuān)科醫(yī)生對(duì)丙戊酸鹽治療進(jìn)行年度評(píng)估時(shí)，以及當(dāng)女性計(jì)劃妊娠或已經(jīng)妊娠時(shí)，應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)表。2.嚴(yán)重肝損害發(fā)生的條件有非常罕見(jiàn)嚴(yán)重的肝損害造成死亡的病例報(bào)道。經(jīng)驗(yàn)表明，風(fēng)險(xiǎn)最大的患者是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯(lián)合治療時(shí)，3歲以下及那些有嚴(yán)重發(fā)作的嬰幼兒，屬于高危人群，尤其是那些同時(shí)伴有腦損害、智力缺陷和／或先天代謝性或退行性疾病的患者。3歲以后以上情況發(fā)生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。大多數(shù)病例中，這種肝臟損傷發(fā)生在治療的前6個(gè)月。先兆癥狀臨床癥狀對(duì)早期診斷是至關(guān)重要的。特別是在黃疸出現(xiàn)之前，出現(xiàn)下列情況應(yīng)該考慮有肝功能損害的可能，尤其上述有風(fēng)險(xiǎn)的患者：·非特異性癥狀：通常突然發(fā)作，例如無(wú)力、厭食、虛弱感和嗜睡，有時(shí)伴有反復(fù)嘔吐和腹痛。·癲癇患者癥狀復(fù)發(fā)。應(yīng)告知患者（或患兒的家屬），一旦出現(xiàn)以上情況，應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)生。應(yīng)馬上進(jìn)行臨床體檢和肝功能的實(shí)驗(yàn)室檢查。檢查應(yīng)在治療前測(cè)定肝臟功能，并在開(kāi)始治療的前6個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)測(cè)。在常規(guī)檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原比率的檢測(cè)最為重要。如果確定存在異常低的凝血酶原比率、特別是合并有其他生物學(xué)異常（纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉(zhuǎn)氨酶升高）時(shí)，需要停止本品治療。作為預(yù)防，如果合并使用水楊酸鹽，由于與本品具有相同的代謝途徑，也應(yīng)停止水楊酸鹽治療。3.胰腺炎有嚴(yán)重胰腺炎、甚至致命的極罕見(jiàn)報(bào)道。這種致命的危險(xiǎn)在兒童中最高，但危險(xiǎn)隨著年齡增長(zhǎng)而降低。嚴(yán)重的癲癇發(fā)作，神經(jīng)系統(tǒng)損害或者抗癲癇治療可能是導(dǎo)致重癥胰腺炎的危險(xiǎn)因素。肝功能衰竭并發(fā)胰腺炎時(shí)，病死率升高。對(duì)急性腹痛的患者應(yīng)給予快速的醫(yī)療檢查。若胰腺炎診斷成立，丙戊酸應(yīng)立即停用。4.含雌激素藥物丙戊酸鹽不會(huì)降低激素類(lèi)避孕藥的療效。但是，含雌激素類(lèi)產(chǎn)品，包括雌激素類(lèi)避孕藥，可能會(huì)增加丙戊酸鹽的清除率，這可能會(huì)導(dǎo)致丙戊酸鹽血清濃度和療效的潛在降低。當(dāng)開(kāi)始或停用含雌激素類(lèi)藥物時(shí)，醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)（癲癇控制），并考慮監(jiān)測(cè)丙戊酸鹽的血清濃度（見(jiàn)［藥物相互作用］）。5.自殺意圖及行為曾有患者按照治療適應(yīng)癥接受抗癲癇治療后出現(xiàn)自殺意圖及行為的報(bào)道。一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的抗癲癇藥物試驗(yàn)的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風(fēng)險(xiǎn)輕度增加。這一作用機(jī)制尚不清楚。因此，應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者的自殺意圖及行為的征兆，并考慮進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?。如果發(fā)現(xiàn)自殺意圖及行為征象，應(yīng)該建議患者（患者看護(hù)人）立即尋求醫(yī)療幫助。6.碳青霉烯類(lèi)藥物和氨曲南不建議同時(shí)使用丙戊酸鈉和碳青霉烯類(lèi)藥物及氨曲南（見(jiàn)［藥物相互作用）。7.已知或疑似患有線(xiàn)粒體疾病的患者丙戊酸可能會(huì)觸發(fā)或加重由線(xiàn)粒體DNA和核編碼的POLG基因變異引起的線(xiàn)粒體疾病的臨床體征。特別地，伴隨著丙戊酸鈉的治療，急性肝功能衰竭和肝相關(guān)的死亡在患有由線(xiàn)粒體酶聚合酶y基因變異引起的遺傳性神經(jīng)代謝綜合征（POLG；例如Alpers-Huttenlocher綜合征）的患者中有更高的比例。有家族史或有疑似POLG相關(guān)疾病的癥狀的患者應(yīng)被懷疑患有POLG相關(guān)疾病，包括但不限于不能解釋的腦病，難治性癲癇（局灶，肌陣攣），癲癇持續(xù)狀態(tài)的表現(xiàn)，發(fā)育遲緩，精神運(yùn)動(dòng)退化，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性軸索性神經(jīng)病變，肌病小腦性共濟(jì)失調(diào)，眼肌麻痹，或復(fù)雜性偏頭痛伴有枕部先兆。POLG變異測(cè)試應(yīng)依據(jù)此種疾病現(xiàn)行的臨床診斷評(píng)估操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（見(jiàn)［禁忌］）。8.驚厥加重與其他抗癲癇藥物一樣，一些患者可能出現(xiàn)可逆性的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度的加劇（包括癲癇狀態(tài)），或者隨著丙戊酸的使用出現(xiàn)新類(lèi)型的驚厥發(fā)作。一旦出現(xiàn)驚厥加重，應(yīng)建議患者立即就醫(yī)（見(jiàn)［不良反應(yīng)）。9.伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）／多器官超敏反應(yīng)有報(bào)道稱(chēng)使用丙戊酸鈉的患者發(fā)生伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）。DRESS可能為致命性或危及生命的。DRESS通常表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)改變和／或面部腫脹，并累及其他器官系統(tǒng)，如肝炎、腎炎、血液學(xué)異常、心肌炎或有時(shí)類(lèi)似急性病毒感染性肌炎。常見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多。如果出現(xiàn)這些癥狀和體征，應(yīng)立即對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，如果癥狀或體征不能確定為其他病因，丙戊酸鈉應(yīng)停止使用且不能恢復(fù)使用。10.對(duì)HIV和CMV病毒復(fù)制的影響體外研究表明在一定試驗(yàn)條件下，丙戊酸鈉可以刺激HIV和CMV病毒復(fù)制，臨床結(jié)果未知。另外，這些體外研究的結(jié)果對(duì)于接受最大限度抑制抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的患者是不確定的。但是在解釋接受丙戊酸鈉治療的HIV感染者定期病毒載量監(jiān)測(cè)結(jié)果時(shí)，或在臨床隨訪(fǎng)CMV感染患者時(shí)，應(yīng)考慮這些因素。注意事項(xiàng)1.肝功能檢測(cè)應(yīng)在治療前測(cè)定肝臟功能（見(jiàn)[禁忌]），并在開(kāi)始治療的前6個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)測(cè)，尤其對(duì)于高?；颊撸ㄒ?jiàn)[注意事項(xiàng)]中的警告）。就如大多數(shù)抗癲病藥物，應(yīng)注意肝臟酶水平的輕微升高，尤其在治療開(kāi)始階段，但通常是一過(guò)性和獨(dú)立性的，無(wú)臨床征兆。推薦在這些患者中進(jìn)行更深入的生物學(xué)檢查（包括凝血酶原比率）；并考慮適時(shí)調(diào)整劑量，必要時(shí)復(fù)查。2.血液檢測(cè)在治療前、手術(shù)前或者發(fā)生自發(fā)性游傷或出血時(shí)，應(yīng)做血常規(guī)檢查（血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間及凝集試驗(yàn)），并在治療中進(jìn)行監(jiān)測(cè)（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。3.尿液檢測(cè)丙戊酸鈉的酮代謝產(chǎn)物部分通過(guò)尿液排除，可能導(dǎo)致尿酮檢測(cè)結(jié)果錯(cuò)4.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者盡管在用藥過(guò)程中極少觀察到免疫學(xué)異常，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者應(yīng)權(quán)衡潛在的益處和風(fēng)險(xiǎn)。5.尿素循環(huán)疾病因?yàn)楸焖猁}有致高氨血癥的危險(xiǎn)，當(dāng)懷疑患者有尿素循環(huán)酶缺陷，在治療前應(yīng)做代謝方面的檢查。6.體重增加應(yīng)警示患者在接受丙戊酸鹽治療開(kāi)始時(shí)可能出現(xiàn)體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，并采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣?lái)減少它的發(fā)生（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。7.11型肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺陷應(yīng)警示患有1I型肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶缺陷的潛在患者，應(yīng)注意由于服用丙戊酸鹽而致橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增高。8.酒精不建議在使用丙戊酸鹽治療期間攝入酒精。9.兒童3歲以下的兒童推薦使用本品單劑治療，但在這種患者開(kāi)始治療前應(yīng)權(quán)衡潛在的益處與發(fā)生肝損害或胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。由于存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，3歲以下兒童應(yīng)避免合用水楊酸類(lèi)藥物。10.腎功能不全腎功能不全的患者可能需要減少劑量。由于血漿濃度監(jiān)測(cè)可能會(huì)有誤導(dǎo)，劑量應(yīng)根據(jù)臨床監(jiān)測(cè)進(jìn)行調(diào)整。11.對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響應(yīng)警示患者可能出現(xiàn)嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在抗癲癇藥聯(lián)合治療或合用苯二氮草類(lèi)藥時(shí)（見(jiàn)［藥物相互作用］）。【孕婦及哺乳期婦女用藥】丙戊酸鹽禁止用于治療妊娠期雙相情感障礙。丙戊酸鹽禁止用于治療妊娠期癲癇，除非沒(méi)有合適的其他治療方案來(lái)治療癲癇。丙戊酸鹽禁止用于有生育能力的婦女，除非滿(mǎn)足避孕計(jì)劃的條件（見(jiàn)［禁忌］和［注意事項(xiàng)］）。致畸性和發(fā)育影響丙戊酸鹽在動(dòng)物和人類(lèi)都能穿過(guò)胎盤(pán)屏障。丙戊酸鹽單藥治療和丙戊酸鹽多藥治療（包括其他抗癲癇藥）通常與異常妊娠結(jié)局有關(guān)?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，與丙戊酸鹽單藥治療相比，包括丙戊酸鹽在內(nèi)的抗癲癇多藥治療可能與先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。在動(dòng)物，已證實(shí)對(duì)小鼠、大鼠及兔有致畸作用。先天畸形一項(xiàng)綜合分析（包括登記和隊(duì)列研究）的數(shù)據(jù)顯示，在妊娠期間進(jìn)行丙戊酸鹽單藥治療的癲癇婦女，其子女的先天畸形發(fā)生率為10.73％（95％Cl：8.16—13.29）。比起一般大眾（風(fēng)險(xiǎn)約為2—3％），重大畸形的風(fēng)險(xiǎn)更大。此風(fēng)險(xiǎn)呈劑量相關(guān)，但是低于何種劑量閾值不存在風(fēng)險(xiǎn)，這一劑量閾值尚不能確定?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示輕微或重大畸形的發(fā)生率增高。最常見(jiàn)的畸形類(lèi)型包括神經(jīng)管缺陷、面部異形、唇腭裂、顱內(nèi)狹窄、心臟、腎和泌尿生殖系統(tǒng)缺陷、肢體缺損（包括雙側(cè)橈骨發(fā)育不全），以及涉及多個(gè)機(jī)體系統(tǒng)的多種異常。在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽可能亦會(huì)因耳朵及／或鼻子畸形而引致聽(tīng)力受損／喪失和／或直接對(duì)聽(tīng)力功能產(chǎn)生毒性。病例描述了單側(cè)和雙側(cè)耳聾或聽(tīng)力障礙，但并非所有病例的結(jié)果均被報(bào)告，而且當(dāng)結(jié)果報(bào)告時(shí)，大多數(shù)病例問(wèn)題尚未解決。建議監(jiān)測(cè)耳毒性癥狀和體征。發(fā)育障礙有數(shù)據(jù)顯示，在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童會(huì)發(fā)生心智和身體發(fā)育的不良反應(yīng)。這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)可能是劑量相關(guān)的，但是基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，低于某一閾值不存在風(fēng)險(xiǎn)的劑量閾值尚不能確定。無(wú)法準(zhǔn)確地確定這些不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在哪個(gè)妊娠期，風(fēng)險(xiǎn)貫穿于整個(gè)孕期的可能性不能被排除。對(duì)曾在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的學(xué)齡前兒童的研究顯示，高達(dá)30—40％在早期發(fā)育中發(fā)育延遲，如說(shuō)話(huà)和走路更晚，更低的智商，語(yǔ)言表達(dá)能力差（說(shuō)話(huà)和理解力）和記憶問(wèn)題。經(jīng)測(cè)量，曾有在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的學(xué)齡兒童（6歲）的智商比那些暴露于其他抗癲癇藥的兒童低7—10（IQ計(jì)數(shù)點(diǎn)）。盡管混雜因素的作用不能被排除，這對(duì)于暴露于丙戊酸鹽的兒童來(lái)說(shuō)，仍是其智力缺陷的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于母體IQ的證據(jù)。長(zhǎng)期研究結(jié)果數(shù)據(jù)有限。丹麥進(jìn)行的一項(xiàng)注冊(cè)登記研究數(shù)據(jù)顯示，與研究中未暴露人群相比，在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生自閉癥譜系障礙和兒童自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)分別增加約3倍和約5倍。在丹麥進(jìn)行的第二項(xiàng)注冊(cè)登記研究數(shù)據(jù)顯示，與研究中未暴露人群相比，在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童患注意力缺陷／多動(dòng)障礙（ADHD）的風(fēng)險(xiǎn)增加（約1.5倍）。計(jì)劃妊娠女性對(duì)于女性癲癇患者，如果計(jì)劃妊娠，須由癲癇專(zhuān)業(yè)醫(yī)生重新評(píng)估丙戊酸鹽治療并考慮其他治療方案。應(yīng)該盡一切努力在妊娠前和停止避孕之前轉(zhuǎn)為合適的其他治療方案（見(jiàn)［注意事項(xiàng)）。如果無(wú)法轉(zhuǎn)換，該女性應(yīng)接受有關(guān)胎兒暴露于丙戊酸鹽相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步咨詢(xún)，以支持她有關(guān)計(jì)劃生育的知情決定。對(duì)于雙相情感障礙女性患者，如果計(jì)劃妊娠，須咨詢(xún)雙相情感障礙專(zhuān)業(yè)醫(yī)生。在受精前和停止避孕之前，應(yīng)停止丙戊酸鹽治療。如需要，應(yīng)考慮其他治療方案。妊娠女性妊娠期間丙戊酸鹽禁止用于治療雙相情感障礙。除非沒(méi)有合適的其他治療方法，否則妊娠期間，丙戊酸鹽禁止用于治療癲癇（見(jiàn)［禁忌］和［注意事項(xiàng)）。如果接受丙戊酸鹽治療的女性妊娠，則須立即將其轉(zhuǎn)診至專(zhuān)業(yè)醫(yī)生處，以考慮其他治療方案。妊娠期間，母親的強(qiáng)直性陣攣性癲癇發(fā)作和伴有缺氧狀態(tài)的癲癇持續(xù)狀態(tài)可能會(huì)對(duì)母親和未出生胎兒造成特定的死亡風(fēng)險(xiǎn)。盡管妊娠期間已知丙戊酸鹽的風(fēng)險(xiǎn)，并在仔細(xì)考慮其他治療方案后，在特殊情況下妊娠女性須接受丙戊酸鹽治療癲癇，則建議：使用最低有效劑量，并將丙戊酸鹽的每日劑量分成幾個(gè)小劑量，全天分次使用?？墒走x緩釋制劑，而非其他治療制劑，以避免血漿峰濃度過(guò)高。所有妊娠期間暴露于丙戊酸鹽治療的患者及其伴侶應(yīng)轉(zhuǎn)診至產(chǎn)前醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)豐富的專(zhuān)業(yè)醫(yī)生處，由專(zhuān)業(yè)醫(yī)生對(duì)妊娠暴露進(jìn)行評(píng)估和咨詢(xún)。應(yīng)進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的產(chǎn)前監(jiān)測(cè)，以檢測(cè)可能發(fā)生的神經(jīng)管缺陷或其他畸形。妊娠前補(bǔ)充葉酸（每天5mg）可降低所有妊娠女性發(fā)生神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)。但是，現(xiàn)有證據(jù)并未表明它可以預(yù)防因丙戊酸鹽暴露引起的出生缺陷或畸形。新生兒風(fēng)險(xiǎn)偶有報(bào)告母親妊娠期間使用丙戊酸鈉，新生兒發(fā)生出血綜合癥。此種出血綜合癥與血小板減少癥、低纖維蛋白原血癥和／或其他凝血因子減少有關(guān)；低纖維蛋白原血癥也曾有報(bào)道，并且可能致命。然而，這種綜合癥須與維生素K依賴(lài)的凝血因子減少相鑒別，后者是由苯巴比妥和酶誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)所致。因此，新生兒應(yīng)檢查血小板計(jì)數(shù)、血漿纖維蛋白原水平、凝血實(shí)驗(yàn)和凝血因子。已有新生兒低血糖的病例報(bào)告，他們的母親在妊娠末三個(gè)月期間服用了丙戊酸鹽。已有新生兒甲狀腺機(jī)能減退的病例報(bào)告，他們的母親在妊娠期間服用了丙戊酸鹽。妊娠母親在懷孕末三個(gè)月服用丙戊酸鹽，新生兒可能發(fā)生戒斷綜合征（例如，特別是，激越、易激惹、興奮過(guò)度、緊張不安、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)癥、肌張力障礙、震顫、驚厥及喂養(yǎng)障礙）。含雌激素藥物丙戊酸鹽不會(huì)降低激素類(lèi)避孕藥的療效。但是，含雌激素類(lèi)產(chǎn)品，包括雌激素類(lèi)避孕藥，可能會(huì)增加丙戊酸鹽的清除率，這可能會(huì)導(dǎo)致丙戊酸鹽血清濃度和療效的潛在降低。當(dāng)開(kāi)始或停用含雌激素類(lèi)藥物時(shí)，醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)（癲癇控制）?？紤]監(jiān)測(cè)丙戊酸鹽的血清濃度（見(jiàn)［藥物相互作用］）。生育在使用丙戊酸鹽的婦女中，有閉經(jīng)，多囊卵巢，睪丸激素水平上升的報(bào)道。丙戊酸鹽給藥也可能損害男性的生育能力（見(jiàn)［不良反應(yīng)］）。在丙戊酸鹽被換用／停用或降低每日劑量的少數(shù)病例中，男性生育潛力的降低在大多數(shù)但并非全部情況下是可逆的，而且也觀察到成功的受孕。哺乳乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1％到10％。到目前為止，基于文獻(xiàn)信息和臨床經(jīng)驗(yàn)，在考慮本品的安全性，特別是血液疾病的情況下，可以考慮母乳喂養(yǎng)（見(jiàn)［不良反應(yīng)］）。【毒理研究】毒理研究遺傳毒/性丙戊酸鹽在Ames試`驗(yàn)和小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中未見(jiàn)致突變性，在大鼠原代培養(yǎng)肝細(xì)胞中未誘導(dǎo)DNA修復(fù)。但是，在體內(nèi)試驗(yàn)中在不同的給藥途徑下產(chǎn)生不一致的結(jié)^果。經(jīng)口給藥后，丙戊酸鹽不引起大鼠骨髓染色體畸變和小鼠顯性致死作用。腹腔注射給藥后，丙戊酸鹽可引起嚙齒類(lèi)動(dòng)物DNA鏈斷裂和染色體損傷升高。此外，文獻(xiàn)報(bào)道與未給予丙戊酸鹽的健康受試者相比，給予丙戊酸鹽的癲癇患者的姐妹染色單體互換（SCE）發(fā)生率升高。然而，當(dāng)對(duì)給予丙戊酸鹽的癲癇患者與未給藥的癲癇患者的SCE發(fā)生率進(jìn)行比較時(shí)得到矛盾的結(jié)果。這些DNA／染色體損傷結(jié)果的臨床相關(guān)性尚不明確。生殖毒性在成年大鼠（丙戊酸鈉）和犬（丙戊酸）經(jīng)口給藥的亞慢性／慢性毒性試驗(yàn)中，大鼠在1250mg／kg／天劑量時(shí)，犬在150mg／kg／天及以上劑量時(shí)，出現(xiàn)睪丸萎縮／退化或精子發(fā)生異常以及睪丸重量降低。在幼齡大鼠中，丙戊酸鈉腹腔注射或靜脈注射給藥，在240mg／kg／天（嚴(yán)重毒性劑量）下觀察到睪丸重量降低，但未見(jiàn)睪丸組織病理學(xué)變化，在90mg／kg／天劑量下未見(jiàn)對(duì)睪丸重量的影響。大鼠生育力試驗(yàn)顯示，雄性大鼠交配前60天和交配期間經(jīng)口給予丙戊酸，最高劑量為350mg／kg／天，未見(jiàn)對(duì)雄性生育力的影響。丙戊酸鹽在小鼠、大鼠和兔中可引起致畸作用（多器官系統(tǒng)的畸形）。宮內(nèi)暴露于丙戊酸鈉導(dǎo)致大鼠和小鼠的聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)形態(tài)學(xué)和功能改變。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的小鼠和大鼠的第一代子代出現(xiàn)行為異常；小鼠第一代宮內(nèi)急性暴露于致畸劑量的丙戊酸鹽后，在第二代中也觀察到了一些行為變化，第三代中的變化不太明顯。這些發(fā)現(xiàn)的潛在機(jī)制和臨床相關(guān)性尚不清楚。致癌性大鼠和小鼠兩年致癌性試驗(yàn)中，摻食法經(jīng)口給予丙戊酸約80、160mg／kg／天（以體表面積計(jì)低于人最大推薦劑量），觀察到雄性大鼠皮下纖維肉瘤和雄性小鼠細(xì)支氣管肺泡腺瘤發(fā)生率高于同期對(duì)照組，但與文獻(xiàn)對(duì)照背景值大致相當(dāng)?！舅幚碜饔谩克幚碜饔帽焖?鈉在血液中以丙`戊酸離子存在。丙戊酸發(fā)揮治療作用的機(jī)制尚不清楚，其抗癲癇活性可能與升高腦內(nèi)y—氨基丁酸（GABA）的濃度有關(guān)?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】進(jìn)行了多項(xiàng)丙戊/酸鹽的藥代動(dòng)力`學(xué)研究，結(jié)果顯示：采用血藥濃度作為指標(biāo)的考察結(jié)果顯示，口服藥物的生物利用度接近100%；大部分藥物在血液中分布，并存在與細(xì)胞外液的^快速交換過(guò)程。同時(shí)藥物也可在腦脊液（CSF）和大腦總分布。CSF中丙戊酸鹽的濃度與血漿中游離藥物濃度接近。藥物的半衰期為15?17小時(shí)。兒童通常更短。產(chǎn)生治療作用的血清藥物濃度低限通常為40?50mg/L，范圍可放寬至40?100mg/L。如果確認(rèn)有必要使血藥濃度更高，必須在產(chǎn)生的療效與可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)之間進(jìn)行權(quán)衡，尤其是那些與血藥濃度相關(guān)的不良反應(yīng)。但是，如果血藥濃度水平一直維持在150mg/L之上，則需要減低劑量。連續(xù)服藥3-4天后藥物的血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。丙戊酸鹽在體內(nèi)通過(guò)葡萄糖醛酸化和β-氧化等轉(zhuǎn)化后通過(guò)尿液排泄。丙戊酸鹽可被透析出來(lái)，但血液透析僅影響游離藥物的血藥濃度（約占血藥濃度的10%）。丙戊酸鹽對(duì)CYP450代謝系統(tǒng)所涉及的酶不產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。與多數(shù)其它的抗癲癇藥物相比，其不會(huì)使自身和其它藥物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝藥物。與丙戊酸鹽的腸溶制劑相比較，相同劑量下服用本品后藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)情況具有如下特點(diǎn)：沒(méi)有吸收延遲相；吸收相延長(zhǎng)；生物利用度相同；總血藥濃度及游離血藥濃度的峰值降低（Cmax約降低25%，且在服藥后4?14小時(shí)之間呈現(xiàn)相對(duì)穩(wěn)定的平臺(tái)期）；在24小時(shí)期間丙戊酸的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)呈現(xiàn)“平滑峰”的現(xiàn)象，丙戊酸的血藥濃度較穩(wěn)定且持續(xù)24小時(shí)：一天兩次口服相同劑量后，丙戊酸鹽血藥濃度的變化幅度降低一半。總血藥濃度及游離血藥濃度與給藥劑量之間的線(xiàn)性關(guān)系更為良好。適應(yīng)癥：癲癇既可作為單藥治療，也可作為添加治療：用于治療全身性癲癇：包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作，特殊類(lèi)型綜合征（West,Lennox-Gastaut綜合征）等。用于治療部分性癲癇；局部癲癇發(fā)作，伴有或不伴有全面性發(fā)作。躁狂癥：用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作。被用作具有抗躁狂作用的情緒穩(wěn)定劑，主要適用于急性躁狂發(fā)作和躁狂發(fā)作的雙相障礙患者。規(guī)格：本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含0.333g丙戊酸鈉和0.145g丙戊酸（相當(dāng)于0.5g丙戊酸鈉）。用法用量：癲癇本品是一緩釋制劑，服用本藥后體內(nèi)血藥濃度峰值可降低，同時(shí)可保證血藥濃度在24小時(shí)內(nèi)維持在正常水平。該劑量適用于成人和體重超過(guò)17公斤的兒童。本劑型不適合年齡小于6歲的兒童使用。（存在誤入氣管的危險(xiǎn)）使用本品可控制癲癇發(fā)作。在那些為預(yù)防大發(fā)作發(fā)生而應(yīng)用藥物的患者中，不應(yīng)該突然停用抗癲癇藥物，這是因?yàn)槿绻蝗煌Ｋ?，出現(xiàn)伴有缺氧和生命威脅的癲癇持續(xù)狀態(tài)的可能性很大。劑量起始劑量通常為每日10-15mg/kg，隨后遞增至療效滿(mǎn)意為止（見(jiàn)初始治療）。一般劑量為每日20-30mg/kg。但是，如果在該劑量范圍下發(fā)作狀態(tài)仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受?chē)?yán)密的監(jiān)測(cè)。兒童服用本品時(shí)，常規(guī)劑量為每日30mg/kg.成人服用本品時(shí)，常規(guī)劑量為每日20~30mg/kg。老年患者服用本品時(shí)，給藥劑量應(yīng)根據(jù)發(fā)作狀態(tài)的控制情況來(lái)確定。每日劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡及體重來(lái)進(jìn)行確定。但同時(shí)應(yīng)考慮到臨床上對(duì)丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個(gè)體差異。到目前為止對(duì)每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關(guān)性仍不十分清楚，給藥劑量主要依據(jù)臨床療效來(lái)確定。當(dāng)發(fā)作不能控制或懷疑有副作用發(fā)生時(shí)，除臨床監(jiān)測(cè)外，要考慮做丙戊酸血漿水平的測(cè)定，已報(bào)道有效范圍為40-100mg/L（300-700umol/L）。服藥方法口服。每日劑量應(yīng)分1~2次服用。在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次。本品應(yīng)整片吞服，可以對(duì)半掰開(kāi)服用，但不能研碎或咀嚼。德巴金是丙戊酸鈉緩釋片的商品名，主要用于治療癲癇。主要用于癲癇的單純或者復(fù)雜性失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和全身性強(qiáng)直-震攣發(fā)作（大發(fā)作）。對(duì)治療復(fù)雜部分性發(fā)作也有一定療效。丙戊酸鈉緩釋片的主要成分是丙戊酸鈉。德巴金有針劑、片劑和口服液三種類(lèi)型。常見(jiàn)的副作用有腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐、胃腸痙攣、月經(jīng)周期改變。放療計(jì)劃展示：6次CSI后頭痛癥狀無(wú)緩解，考慮腦脊液回流障礙，強(qiáng)行行腦MR2022-04-29行小腦蚓部腫瘤區(qū)單次放療4Gy后出院去武漢兒童醫(yī)院手術(shù)治療杜浩主任建議行腦原發(fā)腫瘤再切除術(shù)+外引流術(shù)。家屬可能因?yàn)榻?jīng)費(fèi)原因，只要求行外引流術(shù)后，盡早放療。

六歲的童童近期出現(xiàn)了頭痛、惡心、嘔吐的情況，家人輾轉(zhuǎn)兒科、消化科、神經(jīng)內(nèi)科，最后來(lái)到我科室（兒童神經(jīng)外科），發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)有占位性病變。腫瘤位于后顱窩，是一個(gè)非常大的占位，主要集中在四腦室，并且惡性生長(zhǎng)，已經(jīng)長(zhǎng)進(jìn)椎管。目前因?yàn)榱鲎颖容^大，已經(jīng)造成了童童出現(xiàn)了梗阻性的腦積水，出現(xiàn)了頭疼、惡心、嘔吐的癥狀。 入院以后，我們給孩子進(jìn)行術(shù)前檢查，孩子年齡小、腫瘤比較大，手術(shù)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比較大。為了能安全地實(shí)施手術(shù)，我們先給孩子做了腦室外引流，減輕孩子的顱內(nèi)壓。目前，孩子的癥狀消失，但是最終我們還是必須切除腫瘤，在顯微鏡下進(jìn)行了腫瘤完全切除。 術(shù)前影像學(xué)資料 術(shù)后影像學(xué)資料 髓母細(xì)胞瘤是兒童比較常見(jiàn)的一類(lèi)惡性的腫瘤，基本上十歲以?xún)?nèi)是它的高發(fā)年齡，尤其是八歲以?xún)?nèi)的孩子比較多見(jiàn)，因?yàn)樗菒盒阅[瘤，傳播和生長(zhǎng)方式是播散性的，雖然我們片子上看到的是膨脹性的生長(zhǎng)，但是它的轉(zhuǎn)移是播散性的轉(zhuǎn)移，隨著腦脊液播散轉(zhuǎn)移。 所以，目前的治療方法主要是通過(guò)手術(shù)切除，輔助術(shù)后的放療和化療。這是因?yàn)殡m然肉眼下完全切除，但是不可能完全把它切干凈，為了防止腫瘤的復(fù)發(fā)，我們一般要進(jìn)行放療以及化療降低孩子術(shù)后的復(fù)發(fā)率。放療我們一般采取的是全腦全脊髓放療的方式，然后再加上化療，可以大大的降低孩子術(shù)后的復(fù)發(fā)率，通過(guò)這樣的綜合治療，我們臨床上有孩子可以存活到十年以上，這是目前比較好的一種治療方式。 針對(duì)于這例患者，目前正在結(jié)合放療，后續(xù)還會(huì)進(jìn)行化療，我們會(huì)持續(xù)關(guān)注。對(duì)于髓母細(xì)胞瘤的治療，我們?yōu)槭裁匆M(jìn)行系列的綜合治療，為什么手術(shù)切除后還需要后續(xù)的治療呢？ 第一，通過(guò)后續(xù)的放療、化療，我們是要降低復(fù)發(fā)率，能夠確保手術(shù)切除的效果，不讓腫瘤在短期內(nèi)復(fù)發(fā)，讓孩子在短期進(jìn)行多次手術(shù)； 第二，延長(zhǎng)孩子的生存時(shí)間，大家都知道髓母細(xì)胞瘤對(duì)于患兒的生命是有一定的威脅，我們通過(guò)綜合治療可以大大延長(zhǎng)孩子的生存時(shí)間，上面提到我們臨床上有的孩子十年以上的生存的都有； 第三，有了足夠的生存時(shí)間，我們或許可以給孩子以及家庭爭(zhēng)取到更多新的藥物、新的治療方式?；蛟S隨著醫(yī)療的進(jìn)步，我們可以攻克該疾病，讓孩子能夠享受正常的人生。

手術(shù)/顱脊髓放射治療后殘余的腫瘤比復(fù)發(fā)的腫瘤易于利用立體定向放射外科清除，瘤床劑量非常關(guān)鍵，盡可能完全切除腫瘤+顱骨（40Gy，1.25/次，2次/日;或36Gy,1.8/日）/脊髓照射（40Gy，1.25/次，2次/日;或36Gy，1.5/日）+瘤床低分割伽瑪?shù)都訌?qiáng)(＞15-25Gy，5Gyx3-6)。當(dāng)日還需要化療預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)播散。以下詳細(xì)論述：髓母細(xì)胞瘤全切除、次全切除5年存活率70%，而僅活檢的5年存活率40-50%。由于具有高度神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)播散的傾向，需要行顱脊髓放療（CSI）。腫瘤控制率與放療劑量正相關(guān)，CSI＞53Gy腫瘤控制率＞78%,＜53Gy腫瘤控制率30%。然而，利用傳統(tǒng)放射治療增加劑量到60Gy時(shí)有明顯的放射誘導(dǎo)的損傷的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)兒童來(lái)說(shuō),易導(dǎo)致內(nèi)分泌異常、生長(zhǎng)遲滯、神經(jīng)心理行為變化，而立體定向放射外科可以避免這些問(wèn)題。一個(gè)有關(guān)立體定向放射外科治療14例手術(shù)放療后復(fù)發(fā)（n=11）或治療后殘留（n=3）髓母細(xì)胞瘤的結(jié)果的研究指出：立體定向放射外科治療對(duì)髓母細(xì)胞瘤有較好的控制率，尤其是手術(shù)放療后殘留的病灶，起到消除的作用。該研究中，初步治療包括12例次全切除和2例完全切除。13名患者接受了全身化療，所有患者在SRS之前都接受了顱脊髓照射。SRS被用作3名患者（3個(gè)腫瘤）治療后殘留疾病病灶的增強(qiáng)放療技術(shù)，并作為影像學(xué)定義明確的離散性復(fù)發(fā)腫瘤的11名患者（14個(gè)腫瘤）的補(bǔ)救治療?；颊咴谕瓿娠B脊髓照射后1-97個(gè)月（中位20個(gè)月）接受SRS。中位最小外周腫瘤劑量為12Gy。SRS時(shí)的中位腫瘤體積為6.9cm3。從診斷開(kāi)始的中位隨訪(fǎng)期為27個(gè)月（范圍8-39個(gè)月），所有殘留病灶接受SRS治療的患者在沒(méi)有疾病證據(jù)的情況下仍然存活。相比之下，11例因復(fù)發(fā)性病灶接受SRS治療的患者中有6例死于進(jìn)行性髓母細(xì)胞瘤。復(fù)發(fā)性疾病患者從SRS開(kāi)始的中位生存期為10個(gè)月（范圍5-59個(gè)月）。SRS術(shù)后失敗的主要部位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)遠(yuǎn)處，6例（43%）在后顱窩外失敗。沒(méi)有患者在放射外科目標(biāo)體積內(nèi)局部失敗。2名患者（14%）出現(xiàn)邊緣復(fù)發(fā)。(PatriceSJ,TarbellNJ,GoumnerovaLC,ShrieveDC,BlackPM,LoefflerJS.Resultsofradiosurgeryinthemanagementofrecurrentandresidualmedulloblastoma.PediatrNeurosurg.1995;22(4):197-203.doi:10.1159/000120901.)評(píng)價(jià)：該研究說(shuō)明，局部腫瘤控制率與高的放療劑量正相關(guān)，手術(shù)盡量全切除+顱脊髓放療+立體定向放射外科瘤床加強(qiáng)是治療的常規(guī)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的遠(yuǎn)處播散需要化療的輔助。Woo等報(bào)道了經(jīng)歷了以上相同治療的4名患者在8-35個(gè)月都活著，沒(méi)有復(fù)發(fā)的跡象。該研究中，根據(jù)手術(shù)記錄和術(shù)后掃描，其中2名患者進(jìn)行了完全切除。對(duì)剩下的2名患者進(jìn)行了次全切除。所有患者在放射外科手術(shù)前的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)接受顱脊髓放射治療。全腦劑量范圍為30.0-40.5Gy。后顱窩劑量范圍為48.6-55.0Gy，脊柱劑量為25.3-30.0Gy。一名兒科患者在放療前后接受了三個(gè)周期的順鉑和VP-16聯(lián)合化療。顱脊髓放射治療與放療之間的時(shí)間間隔SRS范圍為1周至4個(gè)月。計(jì)劃劑量從4.5-10.0Gy不等，標(biāo)準(zhǔn)化為最高等劑量線(xiàn)，可充分覆蓋腫瘤體積，在這些情況下，其范圍為80%到100%等劑量線(xiàn)。SRS提供的最大腫瘤劑量范圍為5.72至12.5Gy。（WooC,SteaB,LuluB,HamiltonA,CassadyJR.Theuseofstereotacticradiosurgicalboostinthetreatmentofmedulloblastomas.IntJRadiatOncolBiolPhys.1997Mar1;37(4):761-4.doi:10.1016/s0360-3016(97)00022-9.）King等報(bào)道了3例髓母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)患者，他們接受了SRS治療，并獲得了延長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期。治療的耐受性非常好，沒(méi)有報(bào)告任何副作用。該研究中，患兒顱脊柱放療39.68Gy（每日2次，1.24Gy）,后顱窩增強(qiáng)放療22.32Gy（每日2次，1.24Gy/次），轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的病灶利用Leksell伽瑪?shù)哆M(jìn)行單次立體定向放射外科治療（邊緣劑量15-25Gy）。SRS術(shù)后2年，沒(méi)有臨床或放射學(xué)證據(jù)顯示復(fù)發(fā)(KingD,ConnollyD,ZakiH,LeeV,YeomansonD.Successfultreatmentofmetastaticrelapseofmedulloblastomainchildhoodwithsinglesessionstereotacticradiosurgery:areportof3cases.JPediatrHematolOncol.2014May;36(4):301-4.doi:10.1097/MPH.0b013e3182830fd4).?評(píng)價(jià)：該研究中伽瑪?shù)秳┝枯^高，腫瘤控制效果好。這說(shuō)明，為了獲得完全消除病灶和避免遠(yuǎn)處的復(fù)發(fā)，髓母細(xì)胞瘤治療方案為：盡可能完全切除腫瘤+顱骨40Gy（1.25/次，2次/日）/脊髓照射40Gy（1.25/次，2次/日）+單次或低分割伽瑪?shù)?15-25Gy)。Germanwala等利用較高的伽瑪?shù)秳┝浚[瘤邊緣的平均劑量為11～25gy）腫瘤消除或控制率75%，局部腫瘤進(jìn)展25%（4/12）。該研究中，作者對(duì)12名經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為髓母細(xì)胞瘤或幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤的成年患者進(jìn)行了回顧性分析，這些患者在1991年2月至2004年12月期間因治療后殘留或復(fù)發(fā)的腫瘤（每組6個(gè)腫瘤）接受了≥1次GKS治療。在GKS之前，所有患者均接受了最大可行切除術(shù)，然后進(jìn)行顱脊髓照射(23.4–36Gy,瘤床48–58Gy,此劑量不能阻止6/6例原位復(fù)發(fā))。9名患者還接受了全身化療。立體定向放射外科應(yīng)用于殘留和復(fù)發(fā)的后顱窩腫瘤以及顱內(nèi)髓母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移灶。從初步診斷和切除到第一次GKS治療的中位時(shí)間間隔為24個(gè)月（范圍2-37個(gè)月）。GKS治療的平均腫瘤體積為9.4cm3（范圍0.5-39cm3）。50%等劑量線(xiàn)，腫瘤邊緣的平均劑量為11～25gy【此劑量不能阻止5/6例手術(shù)和放療后原位復(fù)發(fā)的病灶的復(fù)發(fā)，但阻止了5/6例手術(shù)和放療后殘留的原位復(fù)發(fā)，這說(shuō)明初次顱脊髓照射(23.4–36Gy,瘤床48–58Gy）之后應(yīng)采取較大的分割伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射外科劑量，如15-25Gy】。輔助放射外科手術(shù)后，5名患者在磁共振(MR)成像中沒(méi)有腫瘤證據(jù)，3名患者在MR成像中具有穩(wěn)定的腫瘤負(fù)荷，4名患者有局部腫瘤進(jìn)展的證據(jù)，伴有有或沒(méi)有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。腫瘤消除或控制率75%，所有腫瘤進(jìn)展的患者均死亡。8名患者存活，平均累積隨訪(fǎng)時(shí)間為72.4個(gè)月（范圍21-152個(gè)月）。12名患者均未觀察到急性放射毒性或遲發(fā)性放射壞死。在GKS后實(shí)現(xiàn)腫瘤根除（80%）和腫瘤穩(wěn)定（67%）的大多數(shù)患者將殘留腫瘤作為轉(zhuǎn)診GKS的原因。最好的結(jié)果是在年輕、腫瘤體積較小、沒(méi)有轉(zhuǎn)移性疾病證據(jù)的殘留疾病患者中獲得的。(GermanwalaAV,MaiJC,TomyczND,NiranjanA,FlickingerJC,KondziolkaD,LunsfordLD.BoostGammaKnifesurgeryduringmultimodalitymanagementofadultmedulloblastoma.JNeurosurg.2008Feb;108(2):204-9.doi:10.3171/JNS/2008/108/2/0204.)Napieralska報(bào)道了全接受手術(shù)、全部接受顱脊椎照射(CSI)、部分接受化療復(fù)發(fā)14位患者（10位髓母細(xì)胞瘤）實(shí)施放射外科(SRS，6-15Gy，中位數(shù)14.5Gy)/低分割立體定向放射治療(SRT，5Gyx6)的治療結(jié)果：髓母細(xì)胞瘤腫瘤控制率80%（8/10）消除率40%（4/10）、穩(wěn)定率40%（4/10）。該研究中，14例患者，年齡3-46歲，診斷為髓母細(xì)胞瘤（10例）、間變性室管膜瘤（3例）和原始神經(jīng)外胚層腫瘤（1例）。所有患者均接受了總劑量為30.6-36Gy的顱(1.8Gy/次?)脊髓照射(1.5Gy/次?)（CSI），并在初次或二線(xiàn)治療期間增加至53.9-60Gy。在主要治療結(jié)束后的中位時(shí)間為16個(gè)月（范圍為3至78個(gè)月）后，疾病復(fù)發(fā)。在所有患者中，復(fù)發(fā)的診斷均基于MRI。復(fù)發(fā)腫瘤最常見(jiàn)的部位是原發(fā)部位?【其中，髓母細(xì)胞瘤5例，50%(5/10)，評(píng)價(jià)：說(shuō)明首次放療劑量53.9-60Gy仍不足，需要立體定向放射外科補(bǔ)充劑量】。5例患者術(shù)后床位復(fù)發(fā)腫瘤位于顱后窩；5例在額葉（其中一個(gè)在術(shù)后床上）；2例在顳葉（術(shù)后床位合一）；2例頂葉和篩板靠近術(shù)后床位。3名患者被診斷為腫瘤播散（1名在椎管內(nèi)），但他們都在之后接受了化療，并且在放射外科手術(shù)時(shí)，除了治療的病灶外沒(méi)有觀察到任何疾病（進(jìn)行顱脊椎MRI確認(rèn)）。大多數(shù)患者（93%）在診斷復(fù)發(fā)時(shí)（ECOG0或1）一般情況良好，其中42%的患者沒(méi)有復(fù)發(fā)的臨床癥狀。頭痛是最常見(jiàn)的癥狀（29%）。在5例(36%)中，進(jìn)行了復(fù)發(fā)腫瘤切除術(shù)。6名患者接受了全身治療。在2名患者中，分別進(jìn)行了分次劑量為2Gy到總劑量為20（10次）和30Gy（15次）的常規(guī)放射治療。在其中之一中，對(duì)于AE，切除復(fù)發(fā)腫瘤后的手術(shù)腔用30Gy照射。隨訪(fǎng)期間發(fā)現(xiàn)頂葉區(qū)有小病灶?；颊弑晦D(zhuǎn)診至未決定進(jìn)行另一次手術(shù)的神經(jīng)外科醫(yī)生。由于病變體積?。ㄐ∮?厘米），跨學(xué)科委員會(huì)決定用SRS治療患者。另一名患有PNET的患者被診斷為篩竇和鼻腔腫瘤復(fù)發(fā)。由于復(fù)發(fā)腫瘤體積大，第一次放療采用常規(guī)分割進(jìn)行。對(duì)第一次放射治療的良好反應(yīng)（受照射病變的消退）導(dǎo)致決定額外進(jìn)行SRS。另外2名患者在復(fù)發(fā)時(shí)接受了CSI（他們之前沒(méi)有接受過(guò)該治療），之后他們有資格接受放射外科治療。12名患者接受單劑量6-15Gy（中位數(shù)14.5Gy）的照射。其中一人接受了5Gyx3和一個(gè)5Gyx6。首次治療結(jié)束后的中位時(shí)間為16個(gè)月后診斷為復(fù)發(fā)。11名患者在隨訪(fǎng)期間死亡。3名仍然活著的患者的隨訪(fǎng)時(shí)間分別為6.7、40.5和41.4個(gè)月。1年和2年總生存率（OS）分別為70%和39%。髓母細(xì)胞瘤腫瘤控制率80%（8/10）消除率40%（4/10，原部位照射野內(nèi)復(fù)發(fā)的病灶被消除占3/5個(gè)，60%）、穩(wěn)定率40%（4/10，原部位照射野內(nèi)復(fù)發(fā)的病灶穩(wěn)占1/5個(gè)，20%），原部位照射野內(nèi)復(fù)發(fā)的病灶立體定向放射外科的控制率為80%，這說(shuō)明原腫瘤床在首次放射治療時(shí)應(yīng)利用立體定向放射外科補(bǔ)充6-15Gy的劑量）。12名患者的治療結(jié)果是可評(píng)估的。局部控制（病變穩(wěn)定或消退）9例（75%）?？傮w疾病進(jìn)展為67%。沒(méi)有患者出現(xiàn)放射性壞死。治療耐受性良好，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。11名患者服用類(lèi)固醇以預(yù)防腦水腫，其中4名患者在治療后需要繼續(xù)接受這種治療。在7名患者中，在再次照射后的第一周內(nèi)觀察到腦水腫癥狀。研究認(rèn)為：立體定向放射外科或低分割立體定向放射治療是治療CSI術(shù)后局部復(fù)發(fā)的有效方法，對(duì)術(shù)前治療嚴(yán)重的患者可以安全地進(jìn)行。評(píng)價(jià)：為了徹底清除髓母細(xì)胞瘤，應(yīng)采納的顱（36Gy，1.8Gy/次?)脊髓照射(36Gy，1.5Gy/次?)+瘤床補(bǔ)充至53.9-60Gy+需要立體定向放射外科再補(bǔ)充劑量6-15Gy。NapieralskaA,Br?clikI,RadwanM,ManderaM,BlamekS.Radiosurgeryorhypofractionatedstereotacticradiotherapyaftercraniospinalirradiationinchildrenandadultswithmedulloblastomaandependymoma.ChildsNervSyst.2019Feb;35(2):267-275.doi:10.1007/s00381-018-4010-8）（圖：山東大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科配置的LeksellGammaKnifePerfexion）

髓母細(xì)胞瘤治療后的并發(fā)癥 Treatment and prognosis of medulloblastoma 髓母細(xì)胞瘤，是兒童期最常見(jiàn)的惡性腦瘤。 多發(fā)生于顱后窩，主要發(fā)生在小腦。 大多數(shù)患者，都需要采用綜合治療，包括：手術(shù)、全腦-全脊髓放療、及化療。 目前，有約3/4的患者可長(zhǎng)期存活，但每種治療方法，都可導(dǎo)致遲發(fā)性并發(fā)癥，從而嚴(yán)重影響幸存者的生存質(zhì)量和壽命。 雖然這些影響生存質(zhì)量的遲發(fā)性效應(yīng)，常常是由全腦-全脊髓放療引起，但化療，也能明顯加重放療的不良反應(yīng)。 顱后窩綜合征 也稱(chēng)為小腦認(rèn)知情感綜合征、或小腦緘默癥。 是一種獨(dú)特的、術(shù)后并發(fā)癥，由小腦下蚓部和小腦流出通路損傷引起。該并發(fā)癥的特點(diǎn)是，語(yǔ)言生成障礙、合并情緒不穩(wěn)。 受累嚴(yán)重的患者，還會(huì)出現(xiàn)不同程度的注意力缺乏、或發(fā)起運(yùn)動(dòng)困難。 其他相關(guān)的癥狀包括：顱神經(jīng)麻痹、或大小便失禁。 顱后窩綜合征，可在術(shù)后1～2日出現(xiàn)，癥狀常常在數(shù)周～數(shù)月內(nèi)緩解，但有些患者的語(yǔ)言技能可能在數(shù)月、或數(shù)年內(nèi)都無(wú)法完全恢復(fù)正常。 神經(jīng)認(rèn)知障礙 常見(jiàn)于髓母細(xì)胞瘤多學(xué)科治療后，尤其是幼兒，該病況可能很?chē)?yán)重。兒童髓母細(xì)胞瘤患者成年后，取得大學(xué)文憑的可能性是其未受累同胞的一半。 加重遠(yuǎn)期障礙的危險(xiǎn)因素包括：年齡較小、高危疾病和放療劑量。 有限的觀察性數(shù)據(jù)表明，與傳統(tǒng)的光子放療技術(shù)相比，全腦全脊髓質(zhì)子放療引起的神經(jīng)認(rèn)知功能減退可能更少。 聽(tīng)力損失 治療方案所用的放療劑量，會(huì)帶來(lái)顯著的耳毒性風(fēng)險(xiǎn)，放療和順鉑化療可能產(chǎn)生協(xié)同毒性。 40%～60%的兒童期髓母細(xì)胞瘤長(zhǎng)期幸存者，會(huì)出現(xiàn)中～重度聽(tīng)力損失。 若使用質(zhì)子放療和IMRT技術(shù)來(lái)減少耳部結(jié)構(gòu)的放療劑量，顯著聽(tīng)力損失的發(fā)生率可能降低，但需要更長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)。 現(xiàn)有資料不足以支持髓母細(xì)胞瘤患兒，常規(guī)應(yīng)用任何藥物來(lái)預(yù)防順鉑的耳毒性，不過(guò)非隨機(jī)數(shù)據(jù)提示，對(duì)標(biāo)危髓母細(xì)胞瘤患者使用氨磷汀可能有益。 骨骼問(wèn)題 全腦-全脊髓放療，可降低椎體高度并延緩骨骼生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致患者成年后身高顯著減少。 患者也易發(fā)生脊柱側(cè)凸。這種椎體效應(yīng)似乎由生長(zhǎng)激素水平減少介導(dǎo)，降低放療劑量、或使用質(zhì)子放療，可在一定程度上避免此效應(yīng)。 此外，幸存者還可能出現(xiàn)骨密度減少和椎體骨折。 攝入充足的鈣和維生素D、負(fù)重運(yùn)動(dòng)、和避免吸煙，是預(yù)防保健的關(guān)鍵內(nèi)容。 內(nèi)分泌異常 患者放療后，內(nèi)分泌異常很常見(jiàn)。照射垂體-下丘腦軸，會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和促甲狀腺激素缺乏。 此外，照射甲狀腺會(huì)引起原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。性腺功能減退、和性早熟也有報(bào)道。 ●生長(zhǎng)激素缺乏的發(fā)生率為94% ●促甲狀腺激素缺乏的總發(fā)生率為10%，在下丘腦接受更高照射劑量的患者中更常見(jiàn) ●原發(fā)性甲減的發(fā)生率為50%，但在接受較低放療劑量的標(biāo)?；颊咧胁惶Ｒ?jiàn)，其4年發(fā)生率13%，而接受較高放療劑量的高?；颊邽?4% ●促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏的發(fā)生率為43% 危險(xiǎn)因素包括：開(kāi)始放療時(shí)的年齡較小、下丘腦和垂體接受的放療劑量，以及距離治療的時(shí)間。 質(zhì)子放療可降低部分內(nèi)分泌異常的風(fēng)險(xiǎn)。 推薦在完成治療的1年內(nèi)，行基礎(chǔ)的內(nèi)分泌評(píng)估，并且每年通過(guò)血液檢查篩查是否存在甲減、生長(zhǎng)激素缺乏和腎上腺功能減退，通常在內(nèi)分泌專(zhuān)家督導(dǎo)下進(jìn)行這些評(píng)估。 不孕不育 全腦-全脊髓放療、和化療，都可能對(duì)幸存者的生育力造成損害。 一項(xiàng)研究納入31例有兒童期髓母細(xì)胞瘤病史的女性，在最后隨訪(fǎng)時(shí)，約20%的患者，存在持續(xù)性原發(fā)性卵巢功能障礙，中位年齡為17歲。 白內(nèi)障 晶狀體的低劑量放射暴露，是早發(fā)型白內(nèi)障的危險(xiǎn)因素。 一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究顯示，髓母細(xì)胞瘤幸存者，在30年時(shí)的白內(nèi)障累積發(fā)生率是14%。 腦血管疾病 目前逐步認(rèn)識(shí)到，腦血管疾病是腦腫瘤幸存者顱腦照射的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，包括：閉塞性血管疾病、和腦卒中、顱內(nèi)出血、及海綿狀血管畸形。兒童對(duì)放療誘發(fā)血管病的易感性，似乎高于成人，化療聯(lián)合放療也可能增加該風(fēng)險(xiǎn)。 繼發(fā)性腫瘤 原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤患兒，行放療和/或化療后，繼發(fā)性腫瘤(包括良性和惡性)的發(fā)生率增高。 最常見(jiàn)的繼發(fā)性癌癥是腦癌和甲狀腺癌。 Ⅲ期研究顯示，治療后中位隨訪(fǎng)5.8年時(shí)，15例患兒診斷出繼發(fā)性惡性腫瘤，相當(dāng)于10年累積發(fā)生率為4.2%。腫瘤包括：6例惡性膠質(zhì)瘤，1例毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，3例血液系統(tǒng)惡性腫瘤，1例Gorlin綜合征患兒出現(xiàn)的基底細(xì)胞癌，以及4例非顱內(nèi)實(shí)體瘤。 腦膜瘤也是常見(jiàn)的遲發(fā)性腫瘤。 如何提早發(fā)現(xiàn) 對(duì)于髓母細(xì)胞瘤幸存者，推薦每年1次體格檢查和皮膚檢查，以監(jiān)測(cè)基底細(xì)胞癌的發(fā)生情況，并且會(huì)每年1次、或每2年1次腦部MRI檢查，以篩查是否有繼發(fā)性顱內(nèi)腫瘤。