先兆流產(chǎn)

孕后保胎用藥要根據(jù)導(dǎo)致先兆流產(chǎn)的原因，如果出現(xiàn)了腹痛、陰道出血，HCG翻倍不良，孕酮、雌二醇低下，孕囊下血腫等先兆流產(chǎn)的情況，首先要去醫(yī)院進(jìn)行檢查，明確導(dǎo)致先兆流產(chǎn)的原因，我們會(huì)用一些孕激素類和宮縮抑制藥物，止血?jiǎng)?，?lái)減少子宮收縮，減少出血，孕激素能讓子宮保持安靜狀態(tài)有利于胚胎在子宮內(nèi)的生長(zhǎng)發(fā)育。如果有甲狀腺問(wèn)題，就要調(diào)理甲狀腺功能，可以服用左甲狀腺素鈉片等藥物。如果有免疫和凝血的問(wèn)題，我們會(huì)用一些抗凝劑，還會(huì)選擇免疫抑制劑，如羥氯喹，環(huán)孢素，阿司匹林、肝素、糖皮質(zhì)激素，免疫球蛋白等，針對(duì)病因進(jìn)行保胎治療才是最有效的。

(1)針對(duì)內(nèi)分泌的異常，孕激素不足的應(yīng)用地屈孕酮、烯丙雌醇、黃體酮口服或注射進(jìn)行黃體的支持；甲狀腺功能減退用優(yōu)甲樂(lè)，胰島素抵抗用二甲雙胍進(jìn)行治療；橋本氏甲狀腺炎用硒酵母治療。(2)針對(duì)免疫和凝血的異常：如一些免疫抗體異常，狼瘡、抗磷脂綜合征，未分化結(jié)締組織病、易栓癥，我們會(huì)用一些抗凝劑阿司匹林、肝素，和免疫抑制劑，如糖皮質(zhì)激素、羥氯喹，環(huán)孢素，他克莫司，免疫球蛋白、生物制劑等單用或者聯(lián)合進(jìn)行治療；(3)若出現(xiàn)宮縮頻繁，可給予宮縮抑制劑，如屈他維林、間苯三酚，吲哚美辛，阿托西班等保胎治療。

免疫球蛋白（IVIG）作為一種在我國(guó)業(yè)內(nèi)被廣泛使用的方法，此前一直被國(guó)外指南認(rèn)為是“無(wú)效的”和“不應(yīng)被推薦的”。但是今年的指南卻一改畫風(fēng)...，這讓嚴(yán)格按照2022年之前的指南給患者治療的醫(yī)生情何以堪，被耽誤的患者又該找誰(shuí)問(wèn)責(zé)？照搬指南會(huì)耽誤人，大家還別信！下圖是2017年指南堅(jiān)決反對(duì)使用該藥，而且證據(jù)等級(jí)為強(qiáng)！以往免疫球蛋白使用指南有限，很多使用的情況，可能被扣上了過(guò)度治療的帽子。不過(guò)好消息來(lái)了：歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)反復(fù)妊娠丟失指南（ESHRE2022）更新了，這份指南最終發(fā)表在2023年3月份的《人類與生殖》雜志上，這次指南更新，最令人震驚的是治療用藥方面，有條件推薦了靜脈注射免疫球蛋白。指南指出：靜脈注射免疫球蛋白（IvIg）可以通過(guò)多種機(jī)制減輕許多自身免疫性和炎癥性疾病的癥狀，包括消除免疫復(fù)合物、與fc受體的相互作用、消除激活的補(bǔ)體因子、干擾抗原呈遞和中和炎癥細(xì)胞因子。這對(duì)免疫球蛋白來(lái)說(shuō)，使用有了指南上的根據(jù)，這是一個(gè)核爆級(jí)的轉(zhuǎn)變！強(qiáng)調(diào)的是“妊娠早期反復(fù)大劑量使用！”下面2張圖片來(lái)自原文獻(xiàn)：這次歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)?指南的推薦是基于一項(xiàng)高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。該試驗(yàn)顯示，有四次或更多不明原因妊娠丟失的女性在懷孕初期連續(xù)五天重復(fù)注射靜脈免疫球蛋白，活產(chǎn)率是安慰組的2.6倍。這項(xiàng)研究被認(rèn)定為與反復(fù)流產(chǎn)治療高度相關(guān)，從而被納入臨床證據(jù)，使得靜脈注射免疫球蛋白被指南所推薦。這是免疫球蛋白第一次走進(jìn)正規(guī)的全球頂級(jí)醫(yī)學(xué)會(huì)認(rèn)證的指南，雖然是有條件推薦，條件是四次或超過(guò)四次不良妊娠，但這也給了很多姐妹一劑強(qiáng)心劑！付錦華醫(yī)生集團(tuán)在8年前就開(kāi)始廣泛應(yīng)用IVIG于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及反復(fù)種植失敗中。通過(guò)靜脈注射免疫球蛋白可以提高活產(chǎn)率及著床率，既往自然流產(chǎn)次數(shù)越多的婦女(排除染色體因素),越能達(dá)到防止流產(chǎn)再次發(fā)生的效果。這次新指南在更廣泛的層面上也肯定了IVIg的治療意義。我們還發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白并非只是應(yīng)用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及反復(fù)種植失敗，它的應(yīng)用范圍是十分廣泛的，可用于免疫性不孕癥、妊娠血小板減少癥、先兆流產(chǎn)，妊高癥，子癇前期，早產(chǎn)，胎盤功能不全等疾病。IVIG血漿來(lái)源廣泛，包括抗外源性抗體、自身抗體、抗獨(dú)特抗體等，這可能是丙種免疫球蛋白發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的重要原因。IVIG應(yīng)用的機(jī)制包括（1）抑制T細(xì)胞或NK細(xì)胞毒性及比率，抑制B細(xì)胞，降低病理性免疫反應(yīng)。（2）在獨(dú)特型反應(yīng)位點(diǎn)上競(jìng)爭(zhēng)性抑制多種抗體受體。（3）抑制補(bǔ)體的結(jié)合和激活。（4）抑制和中和自身抗體，減輕抗體造成的病理?yè)p傷。（5）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生IVIG含有抗胎盤滋養(yǎng)層抗原的獨(dú)特型抗體，它能與?T?細(xì)胞表型獨(dú)特型抗原結(jié)合，封閉Fc受體使補(bǔ)體滅活，具有抑制?B?細(xì)胞和增加T?細(xì)胞的功能，減少自身抗體（自身抗體產(chǎn)生增多而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、凝血異常）的產(chǎn)生、提高抗體清除率，調(diào)節(jié)外周血細(xì)胞因子（IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-a、TNF-β、IL-1β、IL-17a、IL-12P70、a干擾素、γ干擾素、粒系細(xì)胞刺激因子G-CSF、粒-巨噬細(xì)胞刺激因子，GM-CSF、等），調(diào)整Th1/Th2（減少促炎癥T細(xì)胞因子（Th1）、增加表達(dá)T細(xì)胞因子（Th2）表達(dá)）?、Th17/Treg平衡作用等。IVIG應(yīng)用注意事項(xiàng)FDA關(guān)于血栓形成的最新警告：●不管給藥途徑，都可能形成血栓?！裎ｋU(xiǎn)因素包括高齡，長(zhǎng)期臥床，高凝狀態(tài)，動(dòng)脈或靜脈血栓病史，應(yīng)用雌激素，留置中心靜脈導(dǎo)管，高粘血癥，以及心血管危險(xiǎn)因素?！裱赡馨l(fā)生于未知的危險(xiǎn)因素。●對(duì)于具有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的患者，給藥時(shí)控制在最低的有效濃度和最低的給藥速度?！窠o藥前確?；颊叱浞值难a(bǔ)液?！駥?duì)高粘血癥的患者，監(jiān)測(cè)血栓形成的癥狀體征以及血粘度。?錦華醫(yī)生集團(tuán)的治療經(jīng)驗(yàn)有姐妹問(wèn)，我只流產(chǎn)一次或兩次也想用蛋白可以嗎？不想等流產(chǎn)多次以后再用行不行呢？這種情況應(yīng)該先把可造成反復(fù)流產(chǎn)的因素盡可能排查后，再?zèng)Q定是否使用蛋白，萬(wàn)一流產(chǎn)原因非常明確，使用蛋白并不是最佳方案。如果排查完之后，確定自己是不明原因或者有同種免疫問(wèn)題，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下完成治療。還有第一次懷孕沒(méi)有胎停史因HCG生長(zhǎng)不良來(lái)我院的(排除染色體因素)，只要有臨床應(yīng)用指正，IVIG完全可以應(yīng)用，要不第一次胎停是怎么會(huì)出現(xiàn)呢？另外，從臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白早用比晚用效果更好！最近看到發(fā)表在中國(guó)生殖內(nèi)分泌網(wǎng)?上的一篇文章：《孕期這個(gè)坑讓孩子自閉率增加八成，極易中招卻從未被科普！》文章提到：孕期感染和孩子自閉之間的某種聯(lián)系！沒(méi)錯(cuò)，孕期感染無(wú)論大的感染，比如羊膜炎，還是小的感染，比如尿路感染，都會(huì)增加肚子里的孩子將來(lái)自閉和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)結(jié)論來(lái)自美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志下屬的神經(jīng)病學(xué)期刊（JAMAPsychiatry）。2017年世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《Nature》上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于孕期感染與孩子自閉關(guān)系的研究成果：當(dāng)孕婦發(fā)生感染時(shí)，母體特定腸道微生物誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的白介素-17a（IL-17a），并通過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而影響胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。在同期《Nature》的另一篇文章中，研究人員識(shí)別出了與上述過(guò)程相關(guān)的特定腦部變化區(qū)域（S1DZ）。結(jié)果表明，正是孕期母體免疫激活產(chǎn)生的大量IL-17a，會(huì)導(dǎo)致S1DZ的腦部區(qū)域出現(xiàn)“斑塊”，從而導(dǎo)致后代出現(xiàn)自閉癥等行為異常癥狀。如果恢復(fù)該區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)，則能逆轉(zhuǎn)這種行為異常。付錦華醫(yī)生集團(tuán)自開(kāi)始實(shí)行保胎而產(chǎn)下的3萬(wàn)多名孩子中，統(tǒng)計(jì)隨訪1250個(gè)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有自閉癥，抑郁癥的孩子，這是否和孕期保胎中不同程度有指正應(yīng)用IVIG和改善腸道功能有關(guān)呢？當(dāng)然，這些有賴于專家們更多更高質(zhì)量的臨床研究！參考文獻(xiàn)：［1］ESHREguideline:recurrentpregnancyloss:anupdatein2022.HumReprodOpen.2023Mar2;2023(1):hoad002.doi:10.1093/hropen/hoad002.PMID:36873081;PMCID:PMC9982362［2］RecurrentPregnancyLossGuidelineofEuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryologyUpdate2022ESHRERecurrentPregnancyLossGuidelineDevelopmentGroup［3］Intravenousimmunoglobulintreatmentinwomenwithfourormorerecurrentpregnancylosses:Adouble-blind,randomised,placebo-controlledtrial.EClinicalMedicine.2022Jun29;50:101527.doi:10.1016/j.eclinm.2022.101527.PMID:35795714;PMCID:PMC9251568.［4］?從不建議到推薦！這個(gè)保胎藥被ESHRE指南認(rèn)可！這么用效果更好！生殖圈2023-10-2621:00?［5］滕奔琦,張媛,魏方.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者注射免疫球蛋白對(duì)NK細(xì)胞的影響.國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),2013,19(13):1899-901.［6］滕奔琦,張媛,魏方.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者注射免疫球蛋白對(duì)NK細(xì)胞的影響.國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),2013,19(13):1899-901.［7］KahinhoP.M，etal，ModulatoryeffectofintravenousimmunoglobulinonTh17/Tregcellbalanceinwomenwithunexplainedrecurrentspontaneousabortion，AmJReprodImmunol.2018：e13018.[8]al-Haddad,B.J.,Jacobsson,B.,Chabra,S.,Modzelewska,D.,Olson,E.M.,Bernier,R.,...&Waldorf,K.M.A.(2019).Long-termRiskofNeuropsychiatricDiseaseAfterExposuretoInfectionInUtero.JAMApsychiatry.[9]Kim,S.,etal.,Maternalgutbacteriapromoteneurodevelopmentalabnormalitiesinmouseoffspring.Nature,2017.[10]Shin,Y.Y.,etal.,Reversingbehaviouralabnormalitiesinmiceexposedtomaternalinflammation.Nature,2017.

臨床上孕酮低，一般選擇口服黃體酮或者地屈孕酮，但是兩者各有利弊?？诜S體酮需要經(jīng)過(guò)肝臟的代謝，利用度會(huì)受到一定影響，且部分口服黃體酮使用后，患者會(huì)產(chǎn)生明顯的頭暈、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及肝功能損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)。在口服黃體酮中，不良反應(yīng)相對(duì)小的是地屈孕酮，最新指南中也推薦它為黃體支持用藥。但是它也有一個(gè)弊端：口服它并不能改變?cè)醒逶型?，建議口服后不要急于監(jiān)測(cè)孕酮數(shù)值，建議結(jié)合臨床癥狀，若陰道出血增多、腹痛加重、妊娠反應(yīng)突然消失及時(shí)就診

很多寶媽們?cè)趹言衅陂g需要吃強(qiáng)的松和紛樂(lè)進(jìn)行保胎治療，但同時(shí)又對(duì)這兩種藥充滿了擔(dān)心和顧慮，吃了到底安全不安全??？會(huì)不會(huì)對(duì)寶寶造成不好的影響?。颗R床的大數(shù)據(jù)研究顯示紛樂(lè)對(duì)胎兒沒(méi)有不良影響，是安全的。強(qiáng)的松每天口服劑量小于20mg，胎盤中的類固醇脫氫酶可以把它降解掉的，不會(huì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，小劑量的使用對(duì)寶寶也是安全的。但是強(qiáng)的松可以增加妊娠期高血壓、糖尿病、感染、胎兒發(fā)育遲緩、胎膜早破等風(fēng)險(xiǎn)，因此在可以控制病情的基礎(chǔ)上盡量用最小的劑量，每天口服的量不要超過(guò)15mg。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)專病門診：徐匯院區(qū)：1號(hào)樓1樓產(chǎn)科門診內(nèi)，周四上午。奉賢院區(qū)：門診2樓產(chǎn)前診斷門診內(nèi)，周二下午。線上預(yù)約：關(guān)注“國(guó)婦嬰掌上醫(yī)院”公眾號(hào)，選擇“掌上云醫(yī)”--“預(yù)約掛號(hào)”--“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”預(yù)約掛號(hào)

間苯三酚???間苯三酚是直接作用于胃腸道和泌尿生殖道的平滑肌，是親肌性非阿托品非罌粟堿類純平滑肌解痙藥。與其它平滑肌解痙藥相比，間苯三酚具有高度選擇性，只作用于痙攣平滑肌，對(duì)正常平滑肌影響極小。??間苯三酚的特點(diǎn)是不具有抗膽堿作用，在解除平滑肌痙攣的同時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生一系列抗膽堿樣副作用。間苯三酚不會(huì)引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀，對(duì)心血管功能沒(méi)有影響，是一種非常安全的平滑肌解痙藥物。????臨床上用于治療機(jī)體功能障礙引起的急性痙攣性疼痛。懷孕前三個(gè)月使用間苯三酚無(wú)致畸作用，用藥不需要監(jiān)測(cè)孕婦和胎兒的心率，母體副作用少。間苯三酚屬于FDA，B類。藥代動(dòng)力學(xué)???靜脈注射間苯三酚，血藥濃度半衰期約為15分鐘，給藥后4小時(shí)內(nèi)血藥濃度很快降低，之后緩慢降低。給藥15分鐘后，在肝、腎和小腸組織分布濃度最高，腦組織內(nèi)極低，48小時(shí)后體內(nèi)僅有少量的藥物殘留，故對(duì)孕婦及胎兒是安全的。間苯三酚在孕期保胎中的應(yīng)用用于先兆流產(chǎn)????對(duì)于孕期出現(xiàn)的陰道出血、下腹脹痛等先兆流產(chǎn)的患者，使用間苯三酚已作為治療先兆流產(chǎn)的首選藥物，其療效確切、安全性好，是一種很好的保胎藥。????間苯三酚可以調(diào)節(jié)孕期子宮收縮，能調(diào)控胚胎移植或?qū)m內(nèi)授精引起的子宮收縮，且對(duì)早孕期子宮收縮、出血有很好的調(diào)節(jié)作用。?????目前國(guó)內(nèi)的宮縮抑制劑主要有硫酸鎂、間苯三酚、鹽酸利托君、阿托西班等藥物。???FDA認(rèn)為，應(yīng)用硫酸鎂超過(guò)7天，易引起新生兒低血鈣和骨骼改變，因此將硫酸鎂注射液的妊娠用藥等級(jí)由A級(jí)變?yōu)镈級(jí)，所以其在臨床中的應(yīng)用指征和時(shí)機(jī)受到了一定限制。???鹽酸利托君在保胎中的應(yīng)用，對(duì)心臟功能也有一定的要求。阿托西班由于價(jià)格昂貴，對(duì)于大眾人群來(lái)講也不是長(zhǎng)久之計(jì)。???間苯三酚在解除子宮平滑肌痙攣的同時(shí)，不會(huì)引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀，故在用藥安全性、方便性及藥物不良反應(yīng)方面，均優(yōu)于其他幾款。用法：間苯三酚200mg（5支）加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液500ml，靜脈滴注，4小時(shí)滴注完畢。視宮縮嚴(yán)重程度可再用一次，連續(xù)用藥5-7天或用藥至癥狀消失后維持2天。用于胚胎移植????體外受精-胚胎移植成功的關(guān)鍵在于胚胎的質(zhì)量和子宮內(nèi)膜的容受性，經(jīng)陰道超聲觀察子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波是評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的重要指標(biāo)之一。子宮內(nèi)膜負(fù)向蠕動(dòng)波與胚胎移植妊娠率呈負(fù)相關(guān)。???臨床研究結(jié)果表明，間苯三酚能調(diào)控胚胎移植或?qū)m內(nèi)授精引起的子宮收縮，對(duì)子宮內(nèi)膜負(fù)向蠕動(dòng)波也有一定的抑制作用，故移植前30分鐘肌注宮縮抑制劑間苯三酚可有效抑制子宮收縮，利于胚胎著床，提高妊娠率。同時(shí)，減少子宮內(nèi)膜的蠕動(dòng)，減少異位妊娠的發(fā)生。特殊毒性實(shí)驗(yàn)研究表明，間苯三酚沒(méi)有致畸、致突變及致癌性。臨床上可以預(yù)防早產(chǎn)，對(duì)高危妊娠孕婦可長(zhǎng)期用藥至妊娠足月。用法移植前:：移植前30分鐘，間苯三酚40-80mg，肌肉注射。移植后：間苯三酚80-200mg加入5%葡萄糖注射液250-500ml靜脈滴注，1次/日。根據(jù)宮縮調(diào)整用量和滴速，用至癥狀消失。用于緩解妊娠劇吐????妊娠劇吐一般發(fā)生在妊娠早期至妊娠16周之間，孕婦出現(xiàn)嚴(yán)重持續(xù)的惡心、嘔吐引起脫水及電解質(zhì)紊亂，甚至引起代謝性酸中毒。間苯三酚治療妊娠劇吐的主要機(jī)制是通過(guò)解除平滑肌痙攣所致的惡心、嘔吐和痙攣性疼痛，緩解臨床癥狀，減少水電解質(zhì)失衡的發(fā)生，縮短內(nèi)環(huán)境恢復(fù)正常的時(shí)間。間苯三酚的止吐、止痛效果明顯，是治療妊娠劇吐的有效藥物。用法間苯三酚80mg（2支）加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250ml，靜脈滴注，2次/日。參考文獻(xiàn)間苯三酚在婦產(chǎn)科中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，曾婕，《中國(guó)醫(yī)藥指南》，2014，4（12）子宮內(nèi)膜容受性治療方法的新進(jìn)展，李華、李蓉、王麗娜、喬杰，《生殖醫(yī)學(xué)科雜志》，2015.24（3）間苯三酚在婦產(chǎn)科的應(yīng)用及評(píng)價(jià)，黎梅，《臨床合理用藥》，2014.5（5）間苯三酚的藥理作用與臨床應(yīng)用，李健和，易利丹，彭六保，《中國(guó)新藥與臨床雜志》，2011（07）間苯三酚藥物說(shuō)明書