小兒腎病綜合征

兒童腎病腎病綜合征是常見的腎小球疾病，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿，低蛋白血癥、水腫和高膽固醇血癥。兒童腎病綜合征在發(fā)病和病情復(fù)發(fā)過程中，會出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，醫(yī)生也會改變治療方案，如何選擇合理的治療藥物和實施兒童腎病綜合征的精準(zhǔn)治療，一直都是東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院兒童腎臟病診療中心的專業(yè)特長。家長在日常護(hù)理過程中，也會遇到各種問題和疑惑。本次科普活動，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院張沛副主任醫(yī)師將帶領(lǐng)家長朋友了解兒童腎病綜合征的簡單知識，并對家長經(jīng)常提到的問題做出詳細(xì)解答。

腎病綜合征???腎病綜合征是兒童常見的腎小球疾病，盡管糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）可以使90%以上的腎病綜合征患兒病情得到緩解，但其中還是會有60%以上的患兒表現(xiàn)為頻繁復(fù)發(fā)。此外，還有10%-20%的腎病綜合征兒童還可能表現(xiàn)為激素耐藥，這都將導(dǎo)致激素治療時間明顯延長，激素相關(guān)不良反應(yīng)也將嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量、加重家庭負(fù)擔(dān)。減少激素的使用、降低疾病的反復(fù)也一直是我們的目標(biāo)，那有沒有更好的治療方案呢？小辰的故事???近日，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腎臟科徐虹教授團(tuán)隊門診來了這么一位腎病綜合征的患兒小辰和他的父親，在交流的過程中小辰父親開心地說“我家孩子利妥昔單抗治療效果很好，能快速停用激素，尿蛋白都很穩(wěn)定、小孩子身心都很快恢復(fù)到病前狀態(tài)、正常上學(xué)啦！”。這背后又有什么故事呢？小辰在1年多前被診斷為腎病綜合征，當(dāng)時盡管經(jīng)過8周的足量激素治療，但孩子對治療的反應(yīng)并不盡人意——尿蛋白仍沒有完全轉(zhuǎn)陰，而激素的副作用如肥胖、高眼壓卻凸顯了出來，也沒見長個子。雖然后面加用了他克莫司可以使得尿蛋白轉(zhuǎn)陰，但激素和他克莫司仍無法順利減量，蛋白尿又出現(xiàn)了反跳……如此病情反復(fù)以及往返醫(yī)院，讓孩子和家庭都疲憊不堪。在病程8個月的時候，經(jīng)醫(yī)生的一系列評估，決定給小辰使用新型生物制劑——利妥昔單抗。之后，小辰的生活和學(xué)習(xí)變得順利了起來，在利妥昔單抗治療4個月內(nèi)先后順利地停用了他克莫司和激素，在隨訪過程中尿蛋白持續(xù)陰性，身高也有了明顯的追趕，長高了7厘米，孩子和家長的生活都變得陽光了。新型利器——利妥昔單抗???對于腎病綜合征的患兒來說，由B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫失衡是導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，而利妥昔單抗可有效阻斷該免疫途徑，并且對其他免疫功能無明顯影響，也不會產(chǎn)生如環(huán)孢素、他克莫司等免疫抑制劑造成的腎臟損害。2010年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腎臟科在國內(nèi)較早開始將利妥昔單抗應(yīng)用于兒童難治性腎病綜合征，至今已積累十余年臨床使用經(jīng)驗，已先后在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表了多篇相關(guān)報道（Efficacyofrituximabtherapyinchildrenwithrefractorynephroticsyndrome:aprospectiveobservationalstudyinShanghai,WorldJournalofPediatrics2014；利妥昔單抗治療兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征療效及其影響因素的自身前后對照研究，中國循證兒科雜志2018等），近期還參與了覆蓋亞洲、歐洲、北美洲等全球多中心的關(guān)于利妥昔單抗多療程治療兒童頻復(fù)發(fā)/激素依賴腎病綜合征長期療效和安全性的研究（JournaloftheAmericanSocietyofNephrology2022），證實了利妥昔單抗在治療兒童腎病綜合征中的有效性和安全性。???利妥昔單抗在兒童腎病綜合征治療中成功的臨床實踐，不僅改變了患兒的預(yù)后，也改變了我們的治療理念。它可以幫助我們明顯減少病情的反復(fù)，盡快停用激素，讓家長不再談“激”色變，不必再擔(dān)憂激素的相關(guān)副作用。???我們建議對于經(jīng)醫(yī)生評估符合相關(guān)用藥指征的腎病綜合征患兒，可以盡快推薦使用利妥昔單抗，讓相關(guān)藥物的副作用——少點、再少點，讓孩子的病情——好的快點、再快點！

臨床上我經(jīng)常會遇到這樣的情況，當(dāng)腎病綜合征的孩子激素減到小劑量時（小于0.5mg/kg.天），往往容易出現(xiàn)尿蛋白反復(fù)，這個時候家長問得最多的問題就是，我的孩子是不是激素依賴？這里我跟大家科普一下這個問題。激素依賴是一個西醫(yī)的診斷，它是指腎病綜合征的孩子，單純用激素治療并逐漸減量，當(dāng)激素減量到某一個劑量水平或者停藥后2周內(nèi)，出現(xiàn)尿蛋白反復(fù)，并且這種現(xiàn)象重復(fù)2次以上，就判斷為激素依賴。注意，尿蛋白反復(fù)的原因很多，除了激素減量外，還有感染、過敏、疲勞、出牙、驚嚇等多種因素，如果能排除這些因素的干擾，就可以判斷為激素依賴。那么孩子為什么會依賴某一個激素劑量呢，這跟腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，其中免疫紊亂是最主要的發(fā)病原因，所以臨床用激素去抑制免疫來治療。當(dāng)激素減量到一定程度后，就不能抑制免疫紊亂了，就會出現(xiàn)尿蛋白反復(fù)，那么這個剛好能抑制免疫紊亂的最小劑量就謂之激素依賴水平。大概有15%的孩子激素能夠順利減停，不存在激素依賴，還有10%激素沒有療效，其余75%的孩子應(yīng)該都屬于激素依賴，所以激素依賴的比例是相當(dāng)大的。激素依賴其實并不可怕。目前針對激素依賴有三種治療方法，一種是在激素依賴的水平，用這個劑量長時間拖尾，可以用上1到2年，甚至更長時間。適合小劑量激素依賴。第二種方法是，加用其他免疫抑制劑，比如大家熟悉的他克莫司，霉酚酸酯，或者美羅華，實質(zhì)上是用另外一種免疫抑制劑來代替激素，適合于中大劑量激素依賴，第三種方法是用中藥，中藥可以調(diào)節(jié)免疫。這三種方法中，中藥應(yīng)該是最好的。理由是中藥副作用相對比較小，其次是中藥可以治本，從根本上改善孩子的體質(zhì)，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。

2022年6月，JASN發(fā)表了一項利妥昔單抗治療兒童原發(fā)性腎病綜合征（NS）的國際多中心合作研究結(jié)果，探討了利妥昔單抗多次應(yīng)用的有效性和安全性問題～研究方法：回顧性研究來自10個國家的16個兒童腎臟病中心參加此項研究研究對象為起病年齡1～18歲頻復(fù)發(fā)、或激素耐藥或多藥依賴的原發(fā)性NS患者每療程利妥昔單抗劑量375～1500mg/m2若2次輸注間隔4周以上被認(rèn)為是2個療程在第2療程利妥昔單抗治療后至少隨訪24個月無復(fù)發(fā)時間≥2年定義為長期緩解B細(xì)胞清除定義為CD19+B細(xì)胞＜1%主要研究結(jié)局：無復(fù)發(fā)生存（治療后至下次復(fù)發(fā)的時間）、不良事件研究結(jié)果：346例接受1149療程利妥昔單抗治療80%為多藥依賴型，21%有激素耐藥史其中，145（42%）、83（24%）、50（15%）、28（8%）、22（6%）和18（5%）例患兒分別接受2、3、4、5、6、≥7療程利妥昔單抗治療中位隨訪時間5.9（4.3-7.7）年整體中位無復(fù)發(fā)時間12.5個月第1療程結(jié)束后無復(fù)發(fā)時間最短（10個月）隨療程增加無復(fù)發(fā)生存時間（12-16個月）顯著延長，復(fù)發(fā)風(fēng)險降低第4療程后無復(fù)發(fā)時間延長至16個月年長兒和病情較輕者復(fù)發(fā)風(fēng)險低1149療程中，203療程后NS達(dá)長期緩解，50%最終復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時間29.1個月達(dá)長期緩解所接受的平均療程2.4個，8%，28%，22%的患兒分別在1、2、3個療程后達(dá)長期緩解56例（16%）的患兒經(jīng)平均1.8個療程治療后反應(yīng)差，治療后無復(fù)發(fā)生存時間＜3個月，46例繼續(xù)接受利妥昔單抗治療，其中40例治療反應(yīng)改善，中位無復(fù)發(fā)生存時間達(dá)11.4個月隨訪期間內(nèi)，96%的患兒腎功能正常重復(fù)應(yīng)用利妥昔單抗后B細(xì)胞清除持續(xù)時間相似（中位時間6.1月）B淋巴細(xì)胞重建后，70%的患兒復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)發(fā)生在B細(xì)胞重建后2.6個月30%患兒在B淋巴細(xì)胞重建后未復(fù)發(fā)常見不良反應(yīng)主要包括低丙種球蛋白血癥（50.9%），感染（4.5%），中性粒細(xì)胞減少（3.7%）起病年齡小，應(yīng)用第1劑治療年齡小和激素耐藥與治療后低丙種球蛋白血癥發(fā)生有關(guān)嚴(yán)重輸注反應(yīng)9例，神經(jīng)系統(tǒng)合并癥3例，心血管合并癥1例，腫瘤1例英文原文作者討論或觀點：1、有效性利妥昔單抗治療反應(yīng)隨療程增多改善，無復(fù)發(fā)生存時間延長本研究顯示反復(fù)輸注利妥昔單抗后無復(fù)發(fā)生存時間顯著延長，該效應(yīng)似乎與單次劑量無關(guān)而與重復(fù)用藥有關(guān)，該效應(yīng)在4療程治療后達(dá)平臺期2、再次輸注利妥昔單抗指征目前臨床應(yīng)用的對頻復(fù)發(fā)激素依賴型NS再次輸注利妥昔單抗指征有3種：1）、NS復(fù)發(fā)；2）、B淋巴細(xì)胞重建；3）、定期預(yù)防性應(yīng)用，臨床上87%的患兒采用第一種指征30%的患兒即使B淋巴細(xì)胞重建仍無復(fù)發(fā)重復(fù)應(yīng)用指征最好基于NS復(fù)發(fā)不建議常規(guī)根據(jù)B淋巴細(xì)胞重建作為再次輸注指征對嚴(yán)重復(fù)發(fā)或存在嚴(yán)重激素不良反應(yīng)者可考慮根據(jù)B淋巴細(xì)胞重建用藥或定期輸注，對定期輸注達(dá)2～3個療程后建議仔細(xì)評估后決定后續(xù)治療，因為一些患兒在2～3個療程后可達(dá)長期緩解3、療效影響因素東亞人療效不如白種人多藥依賴、激素耐藥、既往多種免疫抑制劑治療以及年幼兒治療后易復(fù)發(fā)治療后用免疫抑制劑有助于延長無復(fù)發(fā)生存時間，需權(quán)衡利弊4、不良反應(yīng)及預(yù)防利妥昔單抗整體安全，但可發(fā)生嚴(yán)重合并癥，如致命性肝炎反應(yīng)、爆發(fā)性心肌炎、卡氏肺囊蟲肺炎篩查乙肝攜帶者必要時抗病毒治療非常重要考慮預(yù)防性磺胺治療3～6個月建議接種疫苗預(yù)防COVID-19以保護(hù)易感者低丙種球蛋白血癥可持續(xù)至B細(xì)胞重建后1年，年幼兒和激素耐藥者發(fā)生風(fēng)險高5、小結(jié)盡管本項研究顯示利妥昔單抗整體安全性似乎可接受，但隨重復(fù)應(yīng)用次數(shù)增多，不良風(fēng)險增高。中性粒細(xì)胞減少和低丙種球蛋白血癥副作用不容忽視，確實會發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其對年幼兒童建議在其他藥物無效或不能耐受時考慮利妥昔單抗，在年幼兒童應(yīng)用時尤其需謹(jǐn)慎單次375mg/m2是可接受的再次輸注方案本研究存在局限性，為回顧性研究，存在選擇偏倚和報告偏倚，有待前瞻性研究進(jìn)一步驗證本內(nèi)容編譯自如下文獻(xiàn)，可能存在理解不當(dāng)，僅供專業(yè)人士參考，詳細(xì)內(nèi)容請您閱讀原文獻(xiàn)～原文獻(xiàn)：ChanEY,YuELM,AngelettiA,ArslanZ,BasuB,BoyerO,ChanCY,ColucciM,DorvalG,DossierC,DrovandiS,GhiggeriGM,GipsonDS,HamadaR,HoganJ,IshikuraK,KameiK,KemperMJ,MaAL,ParekhRS,RadhakrishnanS,SainiP,ShenQ,SinhaR,SubunC,TeoS,VivarelliM,WebbH,XuH,YapHK,TullusK.Long-TermEfficacyandSafetyofRepeatedRituximabtoMaintainRemissioninIdiopathicChildhoodNephroticSyndrome:AnInternationalStudy.JAmSocNephrol.2022Jun;33(6):1193-1207.

感染是腎病綜合征反復(fù)或復(fù)發(fā)的重要誘因之一，包括各種感染如呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、腸胃道感染等。腎病綜合征患者由于體內(nèi)蛋白流失和激素、免疫抑制劑的使用，體內(nèi)免疫細(xì)胞比正常的人少，人體免疫功能比較弱，有病菌侵入時，免疫細(xì)胞不但沒有吞噬病菌，而是暫時把病菌包容起來，身體中的病菌抗體與病菌本身結(jié)合成一種免疫復(fù)合物，隨著血液循環(huán)到了腎臟時，會沉積到腎小球的基底膜，從而損害腎臟，使大量蛋白流失，最終將引起腎病綜合征復(fù)發(fā)或使病情加重。對腎病患者來說，感冒是血尿、蛋白尿反復(fù)出現(xiàn)與加重的重要誘因。所以腎病綜合征患者治療期間以及治愈后一定要注意保暖與預(yù)防感染，以免引起感冒導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。就診建議：目前國內(nèi)有很多專業(yè)的兒童腎臟專科與專家，有不清楚的我們中心的醫(yī)護(hù)人員也會為各位患兒與家長提供與推薦專業(yè)醫(yī)院、專業(yè)的專家，建議先在當(dāng)?shù)貙I(yè)的兒童腎臟病?？凭驮\與診療，如確實解決不了，需要尋求幫助時，可以預(yù)約我中心的專家號或預(yù)約住院調(diào)整治療。我們中心地址：南京市中山東路305號我們中心預(yù)約掛號與預(yù)約住院二維碼：圖片描述預(yù)約住院電話：02580863052敬請關(guān)注：每周一期相關(guān)兒童腎病系列的科普內(nèi)容，一般每周日發(fā)布?？梢赞D(zhuǎn)發(fā)給需要的患兒與家長，共同學(xué)習(xí)、共同提高、共同成長、共同幫助孩子恢復(fù)健康！

孩子對激素耐藥并不等于對所有的藥物都耐藥。孩子將來是否會出現(xiàn)腎功能異常，關(guān)鍵要看他的腎臟病理是什么、有沒有基因突變、對激素和免疫抑制劑的治療效果如何。如果孩子對激素治療不敏感，但是聯(lián)合其他免疫抑制劑或者生物制劑之后，尿蛋白能夠轉(zhuǎn)為陰性，那孩子的預(yù)后應(yīng)該是相對好的，未來出現(xiàn)腎功能惡化、需要透析移植的幾率非常小。只有當(dāng)孩子對激素和其他藥物的治療效果都不好，表現(xiàn)為持續(xù)的中到大量蛋白尿，才有可能逐漸進(jìn)展至腎功能異常、終末期腎臟病，甚至需要透析移植治療。另外對于長期應(yīng)用環(huán)孢素、他克莫司或中藥治療的患兒，還要注意藥物的腎毒性，避免出現(xiàn)藥物導(dǎo)致腎功能異常。

（1）感染：各種細(xì)菌感染、病毒感染、支原體感染等，均有可能誘發(fā)腎病綜合征。例如：好發(fā)于青少年的急性腎炎，又稱急性感染后腎小球腎炎，其典型病例于咽峽部、皮膚等處鏈球菌感染后發(fā)生水腫、血尿、蛋白尿等癥狀，部分患兒臨床可表現(xiàn)為腎炎型腎病綜合征；我國屬于乙型肝炎高流行區(qū)，在乙型肝炎疫苗納入兒童免疫規(guī)劃后，我國的HBV感染率逐年下降，但有些不幸感染乙肝病毒的青少年患者，不僅可以表現(xiàn)為乙型病毒性肝炎，也可累及腎臟引起乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎，如出現(xiàn)大量蛋白尿，臨床也可表現(xiàn)為腎炎型腎病綜合征。（2）過敏：大多數(shù)人出現(xiàn)過敏可僅表現(xiàn)為蕁麻疹，但由于各人體質(zhì)不同，有些患兒接觸過敏原，如花粉、螨蟲、海鮮、疫苗后，可引發(fā)過敏性紫癜，累及皮膚、黏膜、內(nèi)臟器官等多部位病變，從而導(dǎo)致紫癜性腎炎，部分患者可表現(xiàn)為肉眼血尿及大量蛋白尿。（3）全身性系統(tǒng)性疾?。喊ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、混合性結(jié)締組織病等。其中以系統(tǒng)性紅斑狼瘡較多見，由于體內(nèi)有大量致病性自身抗體和免疫復(fù)合物而造成組織損傷，其中包括狼瘡性腎炎，臨床可表現(xiàn)為腎病綜合征。（4）藥物、中毒等：藥物有青霉胺、海洛因、抗蛇毒素造影劑等有腎毒性的藥物，故需規(guī)范合理用藥；中毒則有重金屬、有機(jī)溶劑等，許多家庭新裝修以后，室內(nèi)存在大量甲醛、甲苯等有毒氣體，如長期接觸，也可導(dǎo)致腎臟損害。就診建議：目前國內(nèi)有很多專業(yè)的兒童腎臟?？婆c專家，有不清楚的我們中心的醫(yī)護(hù)人員也會為各位患兒與家長提供與推薦專業(yè)醫(yī)院、專業(yè)的專家，建議先在當(dāng)?shù)貙I(yè)的兒童腎臟病?？凭驮\與診療，如確實解決不了，需要尋求幫助時，可以預(yù)約我中心的專家號或預(yù)約住院調(diào)整治療。我們中心地址：南京市中山東路305號我們中心預(yù)約掛號與預(yù)約住院二維碼：圖片描述預(yù)約住院電話：02580863052敬請關(guān)注：每周一期相關(guān)兒童腎病系列的科普內(nèi)容，一般每周日發(fā)布?？梢赞D(zhuǎn)發(fā)給需要的患兒與家長，共同學(xué)習(xí)、共同提高、共同成長、共同幫助孩子恢復(fù)健康！

引發(fā)兒童腎病綜合征的因素一般有以下幾個方面：（1）原發(fā)性腎病綜合征：盡管腎病綜合征的病因目前尚未完全清楚，但目前的研究已證明，免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，尤其是T細(xì)胞及其亞群的調(diào)節(jié)功能紊亂，在腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制中，起著極其重要的作用，主要表現(xiàn)為抑制性細(xì)胞數(shù)值增加和功能下降。（2）先天性腎?。哼@種情況比較少見，一般起于嬰兒期。先天性腎病綜合征芬蘭型和非芬蘭型均為常染色體隱性遺傳病，其基因定位于19號染色體長臂，故近親婚配者其子代發(fā)病率高。（3）繼發(fā)性腎病綜合征：很多因素會導(dǎo)致繼發(fā)性腎病綜合征，兒童多繼發(fā)于紅斑性狼瘡、過敏性紫癜、蚊咬傷、感染、金屬或藥物中毒等。就診建議：目前國內(nèi)有很多專業(yè)的兒童腎臟?？婆c專家，有不清楚的我們中心的醫(yī)護(hù)人員也會為各位患兒與家長提供與推薦專業(yè)醫(yī)院、專業(yè)的專家，建議先在當(dāng)?shù)貙I(yè)的兒童腎臟病?？凭驮\與診療，如確實解決不了，需要尋求幫助時，可以預(yù)約我中心的專家號或預(yù)約住院調(diào)整治療。我們中心地址：南京市中山東路305號我們中心預(yù)約掛號與預(yù)約住院二維碼：片描述預(yù)約住院電話：02580863052敬請關(guān)注：每周一期相關(guān)兒童腎病系列的科普內(nèi)容，一般每周日發(fā)布?？梢赞D(zhuǎn)發(fā)給需要的患兒與家長，共同學(xué)習(xí)、共同提高、共同成長、共同幫助孩子恢復(fù)健康！