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董曉榮主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 胸部腫瘤科 為了進(jìn)一步的獲取臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來驗(yàn)證局限期小細(xì)胞肺癌藥物的有效性，目前有相關(guān)臨床試驗(yàn)正在本中心開展。PD-L1單抗SHR-1316或安慰劑聯(lián)合同步放化療一線治療局限期小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心III期臨床研究在協(xié)和腫瘤中心招募局限期小細(xì)胞肺癌的患者，有意向的患者或家屬可以攜帶資料預(yù)約董曉榮教授門診詳細(xì)咨詢、通過網(wǎng)上診室申請(qǐng)圖文問診咨詢。PD-L1單抗SHR-1316或安慰劑聯(lián)合同步放化療一線治療局限期小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心III期臨床研究主要研究者信息單位名稱：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心姓名：董曉榮教授職稱：主任醫(yī)師電話：027-85872116通訊地址：湖北省武漢市江漢區(qū)馬場(chǎng)角109號(hào)協(xié)和腫瘤中心盧曉黎：13871244098要點(diǎn)提示1.年齡為18-75周歲（含兩端值），性別不限；2.經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的，未經(jīng)過系統(tǒng)抗腫瘤治療的局限期小細(xì)胞肺癌（所有病灶能包含在一個(gè)可耐受的放射治療計(jì)劃中）；3.存在至少一個(gè)可測(cè)量病灶；4.能夠提供腫瘤組織標(biāo)本，可以是首劑研究藥物前6個(gè)月內(nèi)存檔的，也可以是新鮮獲取的；5.ECOGPS0~1分。藥物簡(jiǎn)介SHR-1316（阿得貝利單抗注射液）規(guī)格：12ml：0.6g作用機(jī)制：由其公司自主構(gòu)建的單克隆細(xì)胞株表達(dá)獲得的重組人源化單克隆抗體，其宿主細(xì)胞為中國倉鼠卵巢細(xì)胞。其抗體類型為IgG4亞型，抗體分子由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈通過16個(gè)二硫共價(jià)鍵結(jié)合而成，其分子量為145.468KD，共含1328個(gè)氨基酸。董曉榮教授門診時(shí)間：周一上午（8:00-12:00）協(xié)和醫(yī)院金銀湖院區(qū)3樓A區(qū)周二上午（8:00-12:00）協(xié)和腫瘤中心3號(hào)樓1樓周二下午（14:30-17:30）協(xié)和本部門診樓9樓名醫(yī)門診周四上午（8:00-12:00）協(xié)和本部門診樓5樓A區(qū)2022年05月09日
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王朝霞主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科 眾所周知，小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性強(qiáng)、快速倍增、易發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，雖然僅占肺癌患者總數(shù)的13-15%，但惡性程度較高，而且近70%SCLC患者處于廣泛期，多數(shù)患者預(yù)后較差。 雖然依托泊苷聯(lián)合鉑類（EP/EC方案）早就成為廣泛期小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但治療效果并不佳，中位生存期不足一年，近三十年小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展幾乎處于停滯狀態(tài)。 如今，小細(xì)胞肺癌的治療困境終于被打破，小細(xì)胞肺癌治療正式進(jìn)入免疫新時(shí)代！ 1.IMpower133臨床研究 IMpower133研究是三十年來對(duì)廣泛期小細(xì)胞肺癌首個(gè)獲得中位改善的III期臨床研究，是廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的里程碑事件。阿特珠單抗（PD-L1抑制劑）聯(lián)合化療使中位生存期達(dá)到12.3 個(gè)月，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，阿特珠單抗聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的總生存，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。 2.CASPIAN臨床研究 度伐利尤單抗（PD-L1抑制劑）聯(lián)合化療是目前唯一中位生存時(shí)間（mOS）達(dá)到近13個(gè)月的一線免疫治療方案，顯著優(yōu)于對(duì)照組，顯示出度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的生存優(yōu)勢(shì)。 度伐利尤單抗聯(lián)合化療1年無進(jìn)展生存（PFS）率是標(biāo)準(zhǔn)化療組的近4倍(17% vs 4.5%)；近1/4患者2年以上生存；1年P(guān)FS率提升3倍；客觀緩解率（ORR）比標(biāo)準(zhǔn)化療組高出10%。 此外，度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療亞裔SCLC患者OS達(dá)到14.8個(gè)月，絕對(duì)數(shù)值略優(yōu)于整體人群。 不僅如此，無論是否發(fā)生胸部外轉(zhuǎn)移瘤灶，患者均能從度伐利尤單抗聯(lián)合化療方案中獲益。 目前，《NCCN小細(xì)胞肺癌指南（v3.2021）》和《CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南 2021》均推薦阿特珠單抗、度伐利尤單抗聯(lián)合化療作為廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療方案，國內(nèi)也已經(jīng)批準(zhǔn)阿特珠單抗、度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷/卡鉑或順鉑用于廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的適應(yīng)癥。2021年09月19日1688
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匡山 中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心 放療科 為時(shí)3天的2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)議已經(jīng)圓滿結(jié)束。本次會(huì)議上，眾多期待已久的重磅研究公布了結(jié)果，可以說為2020下半年腫瘤內(nèi)科診療進(jìn)展迎來大更新。在盛會(huì)落幕之際，小編給大家匯總了9大癌種的會(huì)議進(jìn)展重點(diǎn)，一起學(xué)習(xí)。北京309醫(yī)院放療科匡山一句道精華非小細(xì)胞肺癌：奧希替尼耐藥有救了，“國藥之光”閃爍胃食管癌：免疫扎堆沖擊一線，驚喜不斷乳腺癌：三陰性乳腺癌迎來兩項(xiàng)重大成果前列腺癌：精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代到來，治療思路革新肝癌：國藥齊發(fā)力，中國癌中國治！尿路上皮癌：PD-1耐藥有新方案婦科腫瘤：“中國方案”來了，新藥有奇效腎癌：靶向+免疫沖擊一線黑色素瘤：免疫治療耐藥？不怕，“王炸組合”來救1、非小細(xì)胞肺癌1. EGFR一線驚現(xiàn)雙靶向口服藥，還能延長(zhǎng)PFS！在ESMO大會(huì)上公布了雙口服酪氨酸酶抑制劑（TKI）聯(lián)合一線治療EGFR突變晚期患者的研究，為EGFR治療帶來嶄新思路。CTONG1706（ACTIVE）研究由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授在今年ESMO大會(huì)上進(jìn)行報(bào)道。在這項(xiàng)III期研究中，納入了EGFR突變初治晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，一線使用一代EGFR抑制劑吉非替尼聯(lián)合多靶點(diǎn)抗血管靶向藥阿帕替尼進(jìn)行治療，對(duì)照組為吉非替尼單藥。結(jié)果顯示，根據(jù)獨(dú)立放射學(xué)評(píng)估委員會(huì)（IRRC），雙靶向藥組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于單藥組，為13.7 vs 10.2個(gè)月（P=0.0189），達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。根據(jù)研究者評(píng)估，雙口服TKI的中位PFS同樣得到延長(zhǎng)（13.8 vs 12.0個(gè)月，P=0.0186）。兩組的客觀緩解率（ORR）相似，但值得注意的是，雙TKI組的療效明顯更持久，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到12.9個(gè)月，而吉非替尼組為9.3個(gè)月（P=0.005）。驚喜的是，亞組分析顯示，雙TKI方案在合并TP53突變的亞組人群中展現(xiàn)了獲益趨勢(shì)，HR 0.56（95%CI 0.31-1.01），而且兩組的T790M突變率也相似，雙TKI在耐藥后也能較好地序貫使用奧希替尼。2. EGFR/MET雙抗聯(lián)合第三代EGFR-TKI猛進(jìn)，攻克奧希替尼耐藥在今年ESMO大會(huì)上，公布了許多針對(duì)第三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥的解決新方案。其中一項(xiàng)研究使用EGFR/MET雙功能抗體amivantamab聯(lián)合另一種三代EGFR抑制劑lazertinib用于治療初治或奧希替尼耐藥的患者。結(jié)果顯示，在奧希替尼耐藥的患者中，該方案的ORR達(dá)到36%，臨床獲益率（CBR）達(dá)到60%，對(duì)于奧希替尼耐藥的患者，已經(jīng)算是可觀的療效。在初治患者中，該方案的ORR達(dá)到100%。將EGFR/MET抑制劑與三代EGFR-TKI，初步研究顯示能克服奧希替尼耐藥，在不化療的情況下達(dá)到了36%的ORR，未來可期。3. 奧希替尼輔助治療早期NSCLC，可預(yù)防腦轉(zhuǎn)移！ADAURA研究再次亮相ADAURA研究可說是今年最火的早期肺癌研究。該研究納入了IB-IIIA期EGFR突變?cè)缙贜SCLC患者，在術(shù)后接受或不接受輔助化療之后，序貫奧希替尼或安慰劑輔助治療持續(xù)3年。既往公布的研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，奧希替尼顯著延長(zhǎng)了II-IIIA期患者的中位無病生存期（DFS），為未達(dá)到 vs 20.4個(gè)月（P＜0.0001），降低了83%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.17），達(dá)到主要研究終點(diǎn)。在本次ESMO大會(huì)上，ADAURA研究進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移相關(guān)數(shù)據(jù)的亞組結(jié)果報(bào)道。經(jīng)過22個(gè)月的中位隨訪時(shí)間，數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼組有更少的腦病灶復(fù)發(fā)率（1% vs 10%）。奧希替尼組的顱內(nèi)中位DFS未達(dá)到，安慰劑組為48.2個(gè)月（HR 0.18，P＜0.0001）。4. AMG510再報(bào)數(shù)據(jù)，疾病控制率達(dá)91.2%，拿下KRAS指日可待AMG510相信大家對(duì)這個(gè)藥并不陌生，它開創(chuàng)了歷史先河，在去年首次公布了對(duì)“不可攻克”靶點(diǎn)KRAS突變治療的驚人療效。今年ESMO大會(huì)更新了AMG510治療KRAS突變晚期NSCLC的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，在59例患者中，確認(rèn)的ORR為32.2%，共有71.2%患者在治療第一周就出現(xiàn)腫瘤縮小！總?cè)巳杭膊】刂坡剩―CR）為88.1%。在960mg劑量組中的ORR為35.3%，DCR為91.2%。根據(jù)基線情況，這些患者的既往治療中位線數(shù)為3，能得出如此結(jié)果，已經(jīng)非常不錯(cuò)。5. 三代ALK-TKI沖擊一線，延長(zhǎng)PFS，提高顱內(nèi)療效ALK-TKI已經(jīng)從一代研發(fā)到三代，并都在國外獲批上市。從適應(yīng)證和指南推薦來看，一代、二代ALK-TKI都可用于一線治療，其中二代藥阿來替尼為優(yōu)選。在ESMO大會(huì)上公布了CROWN研究結(jié)果，三代ALK-TKI也向一線進(jìn)擊，ALK重排一線治療即將呈現(xiàn)“三代同堂”之勢(shì)。這項(xiàng)III期研究納入了296例初治的ALK重排陽性晚期NSCLC患者，一線使用勞拉替尼或克唑替尼進(jìn)行治療。經(jīng)過18.3個(gè)月的中位隨訪時(shí)間，結(jié)果顯示，根據(jù)盲化的獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BIRC）評(píng)估，勞拉替尼顯著性延長(zhǎng)了中位PFS（未達(dá)到 vs 9.3個(gè)月），降低了72%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.28，P＜0.001）。根據(jù)研究者分析，勞拉替尼同樣延長(zhǎng)了中位PFS（未達(dá)到 vs 9.1個(gè)月，HR 0.21），并且顱內(nèi)的ORR達(dá)到83%之高，遠(yuǎn)超過克唑替尼組的23%。其中，有71%（12例）具有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶的患者使用勞拉替尼達(dá)到顱內(nèi)完全緩解（CR），體現(xiàn)出勞拉替尼的驚人入腦能力。6. “中國方案”閃耀ESMO，信迪利單抗+吉西他濱+鉑類取得一線成功同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授在大會(huì)上匯報(bào)了ORIENT-12研究。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、III期對(duì)照臨床研究，納入了357例初治晚期肺鱗癌患者，隨機(jī)分別接受信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱+鉑類（GP）或安慰劑聯(lián)合GP進(jìn)行治療。與既往不同的是，這項(xiàng)研究的化療使用了亞洲肺鱗癌人群更常用的GP方案，避開了紫杉類常引起的脫發(fā)。最新分析顯示，與安慰劑組相比，信迪利單抗組顯著延長(zhǎng)了由IRRC評(píng)估的中位PFS，分別為5.5個(gè)月和4.9個(gè)月（HR 0.536，P< 0.00001），研究者評(píng)估的中位PFS分別為6.7個(gè)月和4.9個(gè)月（HR 0.532，P< 0.00001），達(dá)到預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)。兩組的中位OS未達(dá)到，但信迪利單抗組較安慰劑組OS有獲益趨勢(shì)（HR 0.567，P=0.01701）。兩組出現(xiàn)3級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率相似（86.6% vs 83.1%），未觀察到新的安全性信號(hào)。7. PD-1+貝伐珠單抗+化療一線治療晚期非鱗，NSCLC，顯著延長(zhǎng)PFSTASUKI-52研究納入了EGFR/ALK初治的晚期非鱗NSCLC患者，一線使用納武利尤單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑或貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，在550例患者中，免疫聯(lián)合組顯著延長(zhǎng)了中位PFS，為12.12 vs 8.11個(gè)月（HR 0.56，P＜0.0001），兩組1年的PFS率為50.1%和30.2%，ORR為61.5%和50.5%。2、胃食管癌1. 兩項(xiàng)III期研究重磅登場(chǎng)，納武利尤單抗成功，進(jìn)階胃食管癌一線治療在今年ESMO大會(huì)上，消化道腫瘤的進(jìn)展可說是光彩奪目，成為大會(huì)今年最大亮點(diǎn)之一。其中，納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療胃食管癌的CheckMate 649和ATTRACTION-4研究同時(shí)公布了研究結(jié)果。兩項(xiàng)研究分別是：CheckMate 649研究評(píng)估納武利尤單抗+化療vs化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌/食管腺癌的療效；ATTRACTION-4研究評(píng)估納武利尤單抗+化療vs化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌的療效。CheckMate 649研究結(jié)果顯示，相比化療，納武利尤單抗+化療在PD-L1 CPS5患者中顯著延長(zhǎng)了中位PFS（7.7 vs 6.1個(gè)月，P＜0.0001）和中位OS（14.4 vs 11.7個(gè)月，P＜0.0001），達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。更令人滿意的是，在PD-L1 CPS1和全人群中，納武利尤單抗+化療組同樣做到了OS延長(zhǎng)！ATTRACTION-4研究共納入了724例亞洲患者，結(jié)果顯示，納武利尤單抗+化療組較化療組顯著改善了中位PFS（10.5 vs 8.3個(gè)月，P=0.0007），達(dá)到主要研究終點(diǎn)。這兩項(xiàng)研究的成功為納武利尤單抗+化療組合奠定了一線治療胃食管癌的地位。2. 另一勝利，帕博利珠單抗+化療一線治療，食管癌成功提高OS、PFS和ORRKEYNOTE-590研究評(píng)估了帕博利珠單抗+化療 vs 化療一線治療晚期食管癌（鱗癌或腺癌或Siewert 1型胃食管交界處腺癌）的療效，共納入了749例患者。結(jié)果顯示，在食管鱗癌CPS10的患者中，帕博利珠單抗+化療組較化療組顯著延長(zhǎng)了中位OS（13.9 vs 8.8個(gè)月，P＜0.0001），在食管鱗癌總?cè)巳褐幸惭娱L(zhǎng)了OS（12.6 vs 9.8個(gè)月，P=0.0006），在CPS10人群中延長(zhǎng)了OS（13.5 vs 9.4個(gè)月，P＜0.0001）以及在總?cè)巳褐醒娱L(zhǎng)了OS（12.4 vs 9.8個(gè)月，P＜0.0001）。同時(shí)，在食管鱗癌、CPS10人群和總?cè)巳褐?，PD-1單抗+化療延長(zhǎng)了PFS，分別為6.3 vs 5.8個(gè)月（P＜0.0001）、7.5 vs 5.5個(gè)月（P＜0.0001）和6.3 vs 5.8個(gè)月（P＜0.0001）。以上不同人群的PFS及OS指標(biāo)正是該研究的所有共同主要研究終點(diǎn)，帕博利珠單抗+化療治療都成功達(dá)到。在總?cè)巳褐校琌RR為45.0% vs 29.3%，中位DOR為8.3 vs 6.0個(gè)月。研究數(shù)據(jù)來看，該方案做到了不同人群的全指標(biāo)獲益。3、乳腺癌1. 將中位OS延長(zhǎng)7.5個(gè)月，阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇取代一線化療地位晚期三陰性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治療靶點(diǎn)，只能用傳統(tǒng)化療進(jìn)行治療，但療效欠佳。在2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，IMpassion130公布了PFS結(jié)果，改寫了晚期TNBC的一線用藥格局，隨后迅速獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于PD-L1表達(dá)陽性的晚期TNBC一線治療。在今年ESMO大會(huì)上，該研究OS數(shù)據(jù)的更新再次為TNBC治療帶來震撼消息。這項(xiàng)III期研究納入902例初治的晚期TNBC患者，隨機(jī)分為PD-L1單抗阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇組或安慰劑+白蛋白紫杉醇組。既往研究結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐校庖呗?lián)合組成功延長(zhǎng)了中位PFS（7.2 vs 5.5個(gè)月，HR 0.80，P=0.0025），在PD-L1表達(dá)陽性亞組中更是降低了38%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（中位PFS為7.5 vs 5.0個(gè)月，HR 0.62，P＜0.001）。本次結(jié)果更新顯示，中位隨訪時(shí)間達(dá)到18.8個(gè)月時(shí)，在總?cè)巳褐忻庖呗?lián)合組延長(zhǎng)了中位OS（21 vs 18.7個(gè)月，HR 0.87，P=0.0770），展現(xiàn)出生存獲益的趨勢(shì)。在PD-L1表達(dá)陽性的亞組，阿替利珠單抗組將中位OS延長(zhǎng)了7.5個(gè)月（25.4 vs 17.9個(gè)月），降低了33%死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.67），并將3年的生存率提高了14%（36% vs 22%）。這意味著，使用阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇的晚期TNBC患者，超過三分之一可以活過3年，對(duì)于TNBC而言是個(gè)重大突破。2. TNBC后線不再無藥可治，新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）可將OS延長(zhǎng)近一倍今年ESMO大會(huì)上公布了新型ADC藥物sacituzumab govitecan（SG），出色的療效為TNBC后線治療帶來新希望。SG是一款針對(duì)Trop-2靶點(diǎn)的ADC藥物。在ASCENT III期研究中納入了529例既往接受過二線及以上化療的晚期TNBC患者，隨機(jī)接受SG或單藥化療（卡培他濱、艾立布林、長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱）治療。在納入的患者中，既往中位治療線數(shù)為4。結(jié)果顯示，在既往多線耐藥的難治性TNBC患者中，SG成功將中位PFS延長(zhǎng)了數(shù)倍（5.6 vs 1.7個(gè)月，HR 0.41，P＜0.0001），同時(shí)還延長(zhǎng)了5.4個(gè)月的中位OS（12.1 vs 6.7個(gè)月，HR 0.48，P＜0.0001）。此外，SG組的ORR達(dá)到了35%，相比之下化療組只有5%。在III期臨床研究中，抗Trop-2新型ADC藥物能在TNBC保底治療中取得優(yōu)異的成績(jī)，未來發(fā)展前景值得期待。04前列腺癌1. 奧拉帕利治療前列腺癌取得重大突破，顯著延長(zhǎng)OS2020ESMO大會(huì)上，奧拉帕利治療晚期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床試驗(yàn)（PROfound）結(jié)果公布，達(dá)到了主要終點(diǎn)。研究表明，相比于恩扎盧胺或阿比特龍，奧拉帕利顯著延長(zhǎng)了患者的OS。PROfound研究針對(duì)先前接受過恩扎盧胺或阿比特龍治療的mCRPC患者。這些患者被隨機(jī)2:1分為兩組，接受奧拉帕利或標(biāo)準(zhǔn)治療，當(dāng)對(duì)照組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)也會(huì)接受奧拉帕利治療。結(jié)果顯示，對(duì)于攜帶BRCA1, BRCA2 或ATM突變的mCRPC患者，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，奧拉帕利顯著延長(zhǎng)了患者的中位OS（14.7 vs 19.1個(gè)月）。同樣地，對(duì)于所有患者來說，奧拉帕利同樣延長(zhǎng)了患者的中位OS（14.0 vs 17.3個(gè)月）?？偟膩碚f，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，奧拉帕利顯著了延長(zhǎng)了mCRPC患者的OS，尤其對(duì)于攜帶BRCA1、BRCA2或ATM突變的mCRPC患者來說，效果更明顯。2. Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍延長(zhǎng)PTEN丟失，mCRPC患者的PFSIPATential150是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲的III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)ipatasertib聯(lián)合阿比特龍一線治療mCRPC的療效。1101名患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受ipatasertib+阿比特龍+潑尼松，另一組接受安慰劑+阿比特龍+潑尼松治療。結(jié)果顯示，在PTEN丟失的患者中，ipatasertib+阿比特龍+潑尼松組患者的中位影像學(xué)PFS（rPFS）為18.5個(gè)月，明顯優(yōu)于安慰劑+阿比特龍+潑尼松組的16.5個(gè)月。這一研究表明，對(duì)于PTEN丟失的mCRPC患者，ipatasertib+阿比特龍+潑尼松可以有效延長(zhǎng)患者的PFS。5、肝癌1. 國產(chǎn)靶向藥物多納非尼數(shù)據(jù)更新，一線治療晚期肝癌療效可觀索拉非尼是可以有效延長(zhǎng)晚期肝癌患者的靶向藥物。而在本次ESMO大會(huì)上，國產(chǎn)靶向藥多納非尼與索拉非尼相比治療晚期肝癌，效果良好。在這項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)中，對(duì)于之前沒有接受過系統(tǒng)治療的、Child-Pugh評(píng)分7的患者的、不可切除或轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌（HCC）患者，隨機(jī)按1:1分為兩組，一組接受多納非尼，一組接受索拉非尼治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受多納非尼和索拉非尼治療的患者，6、9、12以及18個(gè)月的生存率分別為73.5% vs 72.5%、62.2% vs 57.7%、50.6% vs 45.0%、35.4% vs 28.1%。同時(shí)，亞組分析也顯示，多納非尼顯著延長(zhǎng)了晚期HCC患者的OS。這一結(jié)果表明，相比于索拉非尼，多納非尼用于晚期HCC患者的一線治療可以帶來更好的生存獲益。2. 卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌2年結(jié)果公布，患者持續(xù)緩解，生存獲益此前，一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的II期臨床研究顯示，對(duì)于此前接受過治療的晚期肝癌患者，卡瑞利珠單抗顯示出潛在的抗腫瘤活性（ORR 14.7%，6個(gè)月生存率74.4%）以及良好的安全性。而現(xiàn)在，該研究2年的隨訪結(jié)果也在此次ESMO大會(huì)上公布。結(jié)果顯示，患者DoR率在12、18、24個(gè)月時(shí)，分別為68.3% (95%CI 47.782.2)、59.8% (95%CI 38.875.6)以及53.1% (95%CI 31.071.0)?；颊叩闹形簧鏁r(shí)間為14.2個(gè)月(95%CI 11.516.3)。18個(gè)月和24個(gè)月的生存率分別為41.3% (95%CI 34.647.9) 、33.7% (95%CI 27.340.2)。這一結(jié)果表明，在之后的隨訪過程中，接受過卡瑞利珠單抗治療的晚期患者，展現(xiàn)出持續(xù)緩解、長(zhǎng)期生存的潛力。6、尿路上皮癌1. 對(duì)于化療和PD-1單抗無效的mUC患者，sacituzumab govitecan效果良好Sacituzumab govitecan是一種抗體偶聯(lián)藥物。TROPHY-U-01是一項(xiàng)全球、開放標(biāo)簽、多隊(duì)列的II期臨床研究，旨在評(píng)估sacituzumab govitecan治療晚期尿路上皮癌（mUC）的療效。而本次研究的結(jié)果主要針對(duì)其中的隊(duì)列1，即此前接受過鉑類化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療的患者。在113例接受治療的患者中，6例出現(xiàn)完全緩解（CR），25例部分緩解（PR），同時(shí)在肝轉(zhuǎn)移的患者中，ORR也達(dá)到了25%。中位緩解持續(xù)時(shí)間5.9個(gè)月(95%CI 4.78.6)，臨床獲益率37%，中位PFS和OS分別為5.4個(gè)月(95%CI 3.5-6.9)和10.5個(gè)月(95%CI 8.212.3)。不良反應(yīng)耐受良好。這一研究結(jié)果表明，sacituzumab govitecan治療晚期mUC患者安全、有效，或許是mUC患者可能的選擇，不過下一步還需要III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持。7、婦科腫瘤1.尼拉帕利治療中國鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，中位PFS達(dá)18.3個(gè)NORA研究由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳小華教授牽頭，在全國30家醫(yī)療中心開展，共納入265例以高級(jí)別漿液性復(fù)發(fā)性卵巢癌為主的鉑敏感患者，隨機(jī)接受尼拉帕利或安慰劑治療。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，尼拉帕利組顯著延長(zhǎng)了中位PFS：18.3 vs 5.4個(gè)月（HR 0.32，P2020年11月10日3303
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黃德波副主任醫(yī)師 泰安市腫瘤醫(yī)院 放療科 對(duì)于小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移，目前指南推薦全腦放療為主要治療模式，那么單純立體定向放射外科治療是否可行呢？在一項(xiàng)對(duì)710例接受一線立體定向放射外科治療的小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，中位總生存期為8.5個(gè)月，中位中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展時(shí)間為8.1個(gè)月。在控制多種預(yù)后因素后，全腦放射治療與立體定向放射外科治療相比，延長(zhǎng)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的時(shí)間，但不能提供總體生存優(yōu)勢(shì)。這意味著這項(xiàng)研究為立體定向放射外科治療結(jié)果提供了一個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)，并表明這種單純SRS治療是經(jīng)篩選的小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的一個(gè)潛在選擇。盡管立體定向放射外科(SRS)是大多數(shù)局限性腦轉(zhuǎn)移的首選，但全腦放射治療(WBRT)仍然是小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。關(guān)于SRS治療的數(shù)據(jù)還是很有限的。FIRE-SCLC研究(小細(xì)胞肺癌一線放射外科)是一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究，分析了28個(gè)中心和一項(xiàng)單臂試驗(yàn)的SRS結(jié)果，并將這些數(shù)據(jù)與一線WBRT隊(duì)列的結(jié)果進(jìn)行了比較。數(shù)據(jù)采集時(shí)間為2017年10月26日至2019年8月15日，分析時(shí)間為2019年8月16日至2019年11月6日。在多變量和傾向得分匹配分析中，評(píng)估了SRS后的總生存率、中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展時(shí)間(TTCP)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)無進(jìn)展存活率(PFS)，并與WBRT的結(jié)果進(jìn)行了比較，調(diào)整了表現(xiàn)狀況、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量、同步性、年齡、性別和治療年份。該研究總共分析了1994年至2018年間接受SRS的710名患者，中位年齡68.5[62-74]歲；531名男性(74.8%))。中位總生存期為8.5個(gè)月，中位TTCP為8.1個(gè)月，中位CNS PFS為5.0個(gè)月。按治療數(shù)目分層，1個(gè)病灶的中位總生存期為11.0個(gè)月(95%CI，8.9~13.4)，2~4個(gè)病灶的中位總生存期為8.7個(gè)月(95%CI，7.7~10.4)，5~10個(gè)病灶的中位生存期為8.0個(gè)月(95%CI，6.4~9.6)，11個(gè)以上病灶的中位生存期為5.5個(gè)月(95%CI，4.3~7.6)。在傾向得分匹配分析中，將SRS與WBRT進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)WBRT改善TTCP(風(fēng)險(xiǎn)比，0.38；95%CI，0.26-0.55；P<.001)，總體生存期中樞神經(jīng)系統(tǒng)PFS沒有改善，比較SRS和WBRT的多變量分析，包括控制顱外轉(zhuǎn)移能力和顱外轉(zhuǎn)移控制狀態(tài)的亞組分析，顯示了相似的結(jié)果。這項(xiàng)研究的結(jié)論和相關(guān)性結(jié)果表明，單純SRS雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制時(shí)間縮短，但不會(huì)降低總體生存率，進(jìn)一步確立了SRS的可行性。因此下一步有必要進(jìn)行開展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)。那么臨床上有哪些患者可以忽略全腦放療，而單純進(jìn)行立體定向放療呢，我想至少有兩個(gè)必要條件：有限的腦轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移數(shù)目比較少）和精確的腦轉(zhuǎn)移（增強(qiáng)核磁證實(shí)）。單純CT或平掃檢查很多情況下會(huì)漏掉一些小的轉(zhuǎn)移灶。那么滿足了這兩個(gè)基本條件下，有哪些患者可以不行全腦放療呢？1：年齡較大2:有神經(jīng)系統(tǒng)合并癥，全腦放療后認(rèn)知功能下降風(fēng)險(xiǎn)比較大3：顱外控制不佳。4:腦轉(zhuǎn)移灶體積相對(duì)較大，控制該病灶尚且困難，全腦放療又有何意義。5:患者能接受后續(xù)的MRI動(dòng)態(tài)隨訪。6:患者不能接受全腦放療所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。期待最終的研究結(jié)果來驗(yàn)證這一觀點(diǎn)，指南將會(huì)改寫。另外基于SRS技術(shù)的進(jìn)步及增強(qiáng)MRI的普及，理論上也支持了這一 觀點(diǎn)的可行性。另外，從腦預(yù)防照射在小細(xì)胞肺癌的地位日趨下降，似乎也在映射這一觀點(diǎn)。參考文獻(xiàn)：Rusthoven CG, Yamamoto M, Bernhardt D, et al. Evaluation of First-line Radiosurgery vs Whole-Brain Radiotherapy for Small Cell Lung Cancer Brain Metastases: The FIRE-SCLC Cohort Study. JAMA Oncol. Published online June 04, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.12712020年06月19日3402
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武寧副主任醫(yī)師 上海長(zhǎng)海醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 肺癌作為發(fā)病率最高的惡性腫瘤，已成為人類因癌癥死亡的主要原因。肺癌按照組織病理學(xué)類型的差異，分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）兩大類，以非小細(xì)胞肺癌更為常見。盡管小細(xì)胞肺癌在肺癌中所占的比例僅約15%，但是，由于小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞體積小、分化程度差、生長(zhǎng)增殖速度快，非常容易侵犯血管和淋巴管而發(fā)生其它部位的轉(zhuǎn)移，是一種極具侵略性的肺癌，大約2/3的小細(xì)胞肺癌患者，確診的時(shí)候已是廣泛期，無法進(jìn)行根治性的手術(shù)切除。 近些年來，在肺癌治療領(lǐng)域，新的治療藥物和方法層出不窮，尤其是針對(duì)不同驅(qū)動(dòng)基因突變的多種靶向藥物的問世，使得很多非小細(xì)胞肺癌患者無論是生活質(zhì)量，還是生存時(shí)間，都有了顯著改善，但是，對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療卻一直沒有重大突破。近30年來，對(duì)于占小細(xì)胞肺癌75%的廣泛期患者，首選治療方案始終是化療。盡管多數(shù)小細(xì)胞肺癌對(duì)化療藥物的初始反應(yīng)較好，但療效維持時(shí)間短，在治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的概率很高，且一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)，小細(xì)胞肺癌常常會(huì)快速惡化，后續(xù)治療的效果較差。因此，小細(xì)胞肺癌的預(yù)后很差，患者的平均壽命僅有10個(gè)月左右，5年生存率只有6%。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)成功為多種癌癥患者帶來了曙光，其兩位發(fā)明者也因此獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的代表性藥物——PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)被廣泛應(yīng)用到不同類型的非小細(xì)胞肺癌的治療中，并顯示出了非常好的治療效果，使很多非小細(xì)胞肺癌患者，尤其是驅(qū)動(dòng)基因陰性、不適合使用靶向藥物的患者從中受益。然而，在前期的一些臨床研究中，多種免疫藥物對(duì)于小細(xì)胞肺癌的治療效果卻仍然不太理想，直到CASPIAN研究結(jié)果的出現(xiàn)。其最新臨床數(shù)據(jù)證實(shí)PD-L1免疫療法Durvalumab （中文譯名“度伐利尤單抗”）聯(lián)合一線化療可提供持續(xù)的療效獲益，相比單獨(dú)化療組降低25%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，廣泛期小細(xì)胞肺癌的中位生存期已可以用“年”來計(jì)算，達(dá)到了12.9個(gè)月。 CASPIAN研究的主要目的是探索度伐利尤單抗在廣泛期小細(xì)胞肺癌治療中的作用。度伐利尤單抗是一種人源性的PD-L1抗體。CASPIAN研究在全球包括美國、歐洲、南美、亞洲和中東在內(nèi)的23個(gè)國家的200多個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行，一共入組了805例剛剛確診的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者。入組的患者按照隨機(jī)的方式被分入三個(gè)治療組，接受不同的治療，治療方案分別是：度伐利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（依托泊苷+順鉑或卡鉑）、度伐利尤單抗+tremelimumab（一種抗CTL4抗體）+化療組，以及單獨(dú)化療。研究的目的就是比較廣泛期小細(xì)胞肺癌患者對(duì)這三種不同治療方案的反應(yīng)如何，哪種方案能夠使病人最后獲得更長(zhǎng)的壽命。 2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布的 CASPIAN研究最新臨床數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過兩年多的中位隨訪時(shí)間，接受度伐利尤單抗聯(lián)合化療這一方案的小細(xì)胞肺癌患者，中位生存期達(dá)到了12.9個(gè)月，而單獨(dú)化療組患者的生存期為10.5個(gè)月。將這一數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后，結(jié)論認(rèn)為，加用度伐利尤單抗后，相比單獨(dú)化療組，可以將廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%。數(shù)據(jù)分析還顯示，度伐利尤單抗+化療組與化療組患者的2年生存率分別為22.2%和14.4%。度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的患者中，有11％的患者在接受治療24個(gè)月時(shí)仍然生存且沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而單純化療組患者的這一占比僅2.9％。在研究進(jìn)行了24個(gè)月時(shí)，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組中有12％的患者仍在接受度伐利尤單抗治療，這意味著，這些患者將會(huì)有更長(zhǎng)的生存期。另根據(jù)2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）公布的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，接受度伐利尤單抗聯(lián)合化療的東亞人群中位總生存期更是達(dá)到了接近15個(gè)月。 抗癌藥物的副作用是很多癌癥患者的心中之痛，即使效果很好，如果不良反應(yīng)難以承受，很多藥物也難以真正的造?；颊摺Ｋ?，CASPIAN研究過程中，患者出現(xiàn)的藥物不良作用相關(guān)數(shù)據(jù)分析顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組發(fā)生明顯不良事件的患者比例是62.3％，而化療組患者比例為62.8％，這提示，在化療基礎(chǔ)上加用度伐利尤單抗后，并沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生幾率，證實(shí)了這種治療方案的安全性和患者可承受性。 盡管上面這些數(shù)據(jù)很枯燥，對(duì)于肺癌患者和家屬來說似乎仍不夠令人滿意，但是，這是廣泛期小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域近30年來的重要突破，終于有了新的藥物被證實(shí)可以延長(zhǎng)這些病人的壽命了！ CASPIAN臨床試驗(yàn)的全球主要研究者——西班牙馬德里Universitario Doce de Octubre醫(yī)院腫瘤科主任Luis Paz-Ares教授講到：“廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的治療非常具有挑戰(zhàn)，很少有患者可以活過五年。CASPIAN試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)顯示，22％的患者生存時(shí)間超過了24個(gè)月，這是非常引人注目的，也證實(shí)了度伐利尤單抗聯(lián)合化療是一種有效的治療手段，可以為廣泛期小細(xì)胞肺癌患者帶來持續(xù)的獲益?！? 在美國和新加坡，度伐利尤單抗聯(lián)合化療已經(jīng)被批準(zhǔn)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的初始治療。2020年中國最具權(quán)威性的腫瘤學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)——中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）也更新了關(guān)于小細(xì)胞肺癌的診療指南，推薦可以將度伐利尤單抗聯(lián)合化療作為廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療方案。對(duì)于小細(xì)胞肺癌的治療，盡管根據(jù)目前的結(jié)果，生存期還有待進(jìn)一步的改善，值得期待的是，隨著后續(xù)研究的持續(xù)開展，新的藥物，新的治療方案將不斷出現(xiàn)，為患者創(chuàng)造生機(jī)。2020年06月19日4621
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 肺癌已成為男性和女性因癌癥死亡的主要原因，約占所有癌癥死亡人數(shù)的五分之一。通常，肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中小細(xì)胞肺癌（SCLC）的比例為15%左右。小細(xì)胞肺癌與吸煙關(guān)系密切，在所有小細(xì)胞肺癌病例中超過90%現(xiàn)在或曾經(jīng)都經(jīng)常吸煙。上海市肺科醫(yī)院呼吸科胡洋與吸煙密切相關(guān)的小細(xì)胞肺癌，對(duì)于醫(yī)生來說，屬于最難啃的骨頭。它是肺癌中侵襲性最強(qiáng)的分型，其發(fā)病率雖然不是最高的，但是惡性程度高，細(xì)胞增殖快，病情進(jìn)展迅速，早期就會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，尤其是腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。大約2/3的小細(xì)胞肺癌患者，確診的時(shí)候已是廣泛期，癌細(xì)胞已在肺部擴(kuò)散或者轉(zhuǎn)移到身體其它組織或者器官。小細(xì)胞肺癌患者短期內(nèi)對(duì)化療敏感，但持續(xù)時(shí)間短，大部分患者往往很快出現(xiàn)耐藥并快速惡化，生存期不足1年，患者往往預(yù)后很差，僅6%的患者診斷后能存活超過5年?？梢哉f，小細(xì)胞肺癌治療需求仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)未被滿足。全球的科學(xué)家一直在努力開展針對(duì)小細(xì)胞肺癌的各種創(chuàng)新藥物研究，但絕大多數(shù)的試驗(yàn)都以失敗告終，值得高興的是，PD-L1免疫療法終于在油鹽不進(jìn)的小細(xì)胞肺癌的治療中展現(xiàn)出了前所未有的療效。截至目前，已有4款PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲得美國FDA批準(zhǔn)治療小細(xì)胞肺癌，其中，K藥獲批三線或三線以上治療、O藥獲批二線治療，T藥獲批一線治療。就在2020年3月，美國FDA已正式批準(zhǔn)度伐利尤單抗（I藥）聯(lián)合化療用于未經(jīng)系統(tǒng)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療。度伐利尤單抗Durvalumab ，商品名：英飛凡，是阿斯利康研發(fā)的人源的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1跟PD-1和CD80的結(jié)合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并釋放被抑制的免疫反應(yīng)。度伐利尤單抗之所以能斬獲一線治療，是因?yàn)镃ASPIAN研究。這是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、全球多中心的III期臨床研究，在23個(gè)國家的200多個(gè)中心開展，在805例ES-SCLC患者中探索一線療法。在近期的一場(chǎng)大型國際醫(yī)學(xué)會(huì)議上，CASPIAN研究更新結(jié)果顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組中位總生存期（OS）突破性地達(dá)到史上最長(zhǎng)12.9個(gè)月，降低了25%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而化療單藥組中位OS僅為10.5個(gè)月。度伐利尤單抗聯(lián)合化療顯示了較高的客觀緩解率（68％對(duì)比58％）。事后分析顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組緩解的患者在用藥24個(gè)月之后，仍然有13.5％的患者持續(xù)緩解，而化療組僅為3.9％。不良反應(yīng)方面，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的嚴(yán)重不良事件率也較化療單藥組低。該研究結(jié)果顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組中，有62.3％的患者發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)不良事件，而化療組患者比例為62.8％。 度伐利尤單抗聯(lián)合化療組中有10.2%的患者因?yàn)楦鞣N原因終止治療，而化療組患者為9.4％。與我們關(guān)系更近的是在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲峰會(huì)（ESMO Asia）上CASPIAN研究公布的亞裔亞組的結(jié)果。其中度伐利尤單抗聯(lián)合化療組納入35例亞裔患者，化療組納入41例亞裔患者，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組中位OS達(dá)到了14.8個(gè)月，而化療單藥組為11.9個(gè)月，同樣獲得與總體人群一致的趨勢(shì)。同時(shí)另一項(xiàng)與度伐利尤單抗相關(guān)的大型III期臨床試驗(yàn)PACIFIC研究同樣值得我們關(guān)注，基于PACIFIC臨床試驗(yàn)結(jié)果，度伐利尤單抗（英飛凡）已經(jīng)在全球多個(gè)國家獲批用于三期不可切除非小細(xì)胞肺癌化療之后的治療，包括美國、中國、日本、歐美和其它國家。在美國和新加坡，英非凡聯(lián)合化療被批準(zhǔn)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療。此外，度伐利尤單抗已經(jīng)在美國在內(nèi)的全球10個(gè)國家被批準(zhǔn)用于經(jīng)治晚期膀胱癌患者的治療。作為新藥研發(fā)項(xiàng)目的一部分，度伐利尤單抗目前正以單獨(dú)用藥或者聯(lián)合CTLA-4抗體tremelimumab以及其它新的藥物的形式，探索在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、頭頸癌、肝癌、宮頸癌、膽管癌和其它實(shí)體腫瘤等方向的治療前景。2020年06月11日4676
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侯廣杰主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 胸外科 小細(xì)胞肺癌比例占所有肺癌的15%－20%，它是惡性程度最高的肺癌類型，生長(zhǎng)快，侵襲力強(qiáng)，轉(zhuǎn)移發(fā)生早，因此也是預(yù)后最差的肺癌病理類型。就診的小細(xì)胞肺癌患者絕大多數(shù)已是肺癌晚期（廣泛期），他們的中位生存時(shí)間（50%的患者）<10個(gè)月。生存時(shí)間超過兩年的約 4%。只有小部分早期發(fā)現(xiàn)的小細(xì)胞肺癌經(jīng)過聯(lián)合手術(shù)、化放療甚至預(yù)防性腦照射可以獲得較長(zhǎng)時(shí)間生存。 小細(xì)胞癌與吸煙明顯相關(guān)，且患者多為青中年。筆者曾經(jīng)做過一組青年患者的臨床回顧性研究，發(fā)現(xiàn)小于30歲的青年患者中，小細(xì)胞癌的發(fā)生比例達(dá)30%以上。他們本來年富力強(qiáng)，家庭和美，但災(zāi)難突降，生命難以挽回，為他們治療的一幕幕也深刻在筆者心頭。 近年來，非小細(xì)胞肺癌如腺癌、鱗癌隨著靶向治療、免疫治療、以及微創(chuàng)手術(shù)的快速進(jìn)展，療效得到了巨大的提升，而小細(xì)胞肺癌的治療猶如堅(jiān)冰，始終難有突破。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，已經(jīng)有40項(xiàng)關(guān)于小細(xì)胞癌的大型三期臨床研究失敗，超過60種藥物被證明不能使小細(xì)胞癌患者獲益。于是小細(xì)胞癌的治療仍只有化放療，及局限期時(shí)聯(lián)合手術(shù)的綜合治療。 2018年世界肺癌大會(huì)，一項(xiàng)研究結(jié)果的公布掀開了小細(xì)胞肺癌治療的新篇章。IMpower133研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿替利珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療依托泊苷／卡鉑對(duì)比單純化療使得患者1年生存率明顯提高（51.7%對(duì)比 38.2%）。12個(gè)月PFS即無病生存率為12.6%（化療為5.4%）。持續(xù)緩解比例（隨訪13.9個(gè)月）為15%（對(duì)比化療5%）。而兩組發(fā)生不良反應(yīng)率基本相當(dāng)。阿替利珠單抗也因此獲2019年美國FDA、2020年中國NMPA等批準(zhǔn)一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，國內(nèi)商品名泰圣奇。 從以上結(jié)果來看，免疫治療藥物阿替利珠單抗聯(lián)合化療使得小細(xì)胞肺癌的療效有了不小的進(jìn)步。但顯然，進(jìn)步幅度仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能達(dá)到患者的期待。小細(xì)胞癌患者的預(yù)后仍然是肺癌各類型中最差的。但，這項(xiàng)研究無疑是30年來小細(xì)胞肺癌治療的一個(gè)重要突破，小細(xì)胞癌治療的堅(jiān)冰，已經(jīng)開始松動(dòng)。2020年05月25日9578
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黃德波副主任醫(yī)師 泰安市腫瘤醫(yī)院 放療科 腦預(yù)防照射（PCI）在廣泛期小細(xì)胞肺癌患者即將退出歷史舞臺(tái)，下面的研究顯示局限期患者也不獲益，PCI這是要徹底涼涼了嗎？？既往研究數(shù)據(jù)表明，在小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者中，預(yù)防性顱骨照射(PCI)對(duì)總體生存有益。然而，隨著腦部磁共振成像(MRI)逼真度的不斷提升，這一實(shí)踐策略正逐漸遭受到質(zhì)疑，最近的研究表明，PCI在廣泛期SCLC中沒有生存益處；然而，PCI在局限性SCLC(LS-SCLC)患者中的作用尚不清楚。泰安市腫瘤防治院腫瘤內(nèi)科黃德波美國一家大型癌癥中心研究納入297名局限期SCLC患者?；颊呓邮苄夭糠派渲委?；205人同時(shí)接受PCI治療，92人沒有接受PCI治療。所有患者都接受了基線MRI檢查，并進(jìn)行了腦MRI和/或計(jì)算機(jī)斷層掃描；患者在接受胸部放射治療后沒有疾病進(jìn)展。為了調(diào)整潛在的偏倚，進(jìn)行了傾向得分匹配分析。在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的297名患者中，根據(jù)患者、腫瘤和治療特征計(jì)算了295名患者的傾向評(píng)分。2019年10月對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。在297名患者中，162名(54.5%)為男性。接受PCI的患者的中位年齡為62.2歲(27.0-85.0歲)，未接受PCI的患者的中位年齡為68.6歲(范圍40.0-86.0歲)。非PCI組的3年腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率高于PCI組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20.40%[95%CI，12.45%-29.67%]vs 11.20%[95%CI，5.40%-19.20%]；P=.10)。PCI組與非PCI組之間的總存活率無明顯差異(風(fēng)險(xiǎn)比，0.844；95%CI，0.604-1.180；P=.32)。此發(fā)現(xiàn)表明，與沒有接受PCI治療的患者相比，接受胸部放射治療后接受PCI治療的LS-SCLC患者發(fā)生新的腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)并不降低。PCI的使用與此類患者的總體生存益處無關(guān)。注：仍需要進(jìn)一步大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究及薈萃分析來證實(shí)，另外個(gè)人意見不具備核磁隨訪條件的患者仍不能完全放棄PCI。JAMA Netw Open. 2020 Apr 1;3(4):e201929. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.1929.Rates of Overall Survival and Intracranial Control in the Magnetic Resonance Imaging Era for Patients With Limited-Stage Small Cell Lung Cancer With and Without Prophylactic Cranial Irradiation. PMID: 32236532 PMCID: PMC7113726 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.19292020年05月07日1453
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 肺癌大致可分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)，約15%為SCLC。小細(xì)胞肺癌常見于主支氣管和葉支氣管，中心型占90％-95％。典型表現(xiàn)為大的中心型原發(fā)病灶，伴肺門、縱隔淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移。約2/3的SCLC患者診斷時(shí)即為廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC），這些患者已廣泛擴(kuò)散至整個(gè)肺部或身體其他部位。 小細(xì)胞肺癌與其他類型肺癌，有著完全不同的特性。小細(xì)胞肺癌腫瘤惡性程度高，生長(zhǎng)迅速，早期就容易發(fā)生遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差。雖然對(duì)放療及化療敏感，但初始治療效果維持時(shí)間很短，短期內(nèi)就出現(xiàn)復(fù)發(fā)或新發(fā)的轉(zhuǎn)移。僅6%的SCLC患者在診斷后5年仍可存活。而廣泛期的小細(xì)胞肺癌5年生存率低于1%。 小細(xì)胞肺癌還可釋放一些神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)，這些物質(zhì)可引起抗利尿激素分泌異常綜合征、庫欣綜合征以及重癥肌無力綜合征等副腫瘤綜合征。對(duì)于小細(xì)胞肺癌的治療2020年04月26日3216
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周曉主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 胸外科 肺癌是全球發(fā)病率和致死率都是最高的癌癥之一，與占肺癌人群 85% 的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在過去的 10 多年里取得的突出研發(fā)進(jìn)展相比，免疫和靶向藥物才剛開始在小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療開疆辟土之路。 占肺癌人群 15% 左右的小細(xì)胞（SCLC），惡性程度和復(fù)發(fā)率更高，常會(huì)轉(zhuǎn)移到腦、骨和胃腸道等難以手術(shù)切除的器官。SCLC 與 NSCLC 最大的不同是 SCLC 細(xì)胞為神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，即腫瘤細(xì)胞能接收到神經(jīng)元的信號(hào)并釋放激素至血中。SCLC 分為限制期（LS，即無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），和廣泛期（ES，即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），其中 ES-SCLC 占 2/3，5 年生存期低于 2%，遠(yuǎn)低于 LS-SCLC 的 31% 的 5 年生存率。 圖 1 SCLC 分類 PD-L1 抑制劑成為 ES-SCLC 一線療法 在過去的 40 年中 SCLC 的治療選擇有限，對(duì)于 LS-SCLC 患者，胸腔和縱膈放化療后若能產(chǎn)生應(yīng)答，可以進(jìn)行預(yù)防性頭顱照射，以防止腦部轉(zhuǎn)移。對(duì)于 ES-SCLC 患者，順鉑或卡鉑+依托泊苷作為一線療法的地位難以取代，直至 PD-L1 抑制劑的出現(xiàn)。 圖 2 SCLC 療法進(jìn)展 Nivolumab（納武利尤單抗）成為第一個(gè)進(jìn)入 SCLC 市場(chǎng)的 PD-1 抑制劑。基于針對(duì) SCLC 患者的 I/II 期 CheckMate-032 試驗(yàn)，比較 Nivo 單藥和 Nivo+Ipi 用于包括 SCLC 在內(nèi)的其他晚期鉑類化療經(jīng)治的實(shí)體瘤；在 Nivo 單藥治療組，109 名 SCLC 患者 ORR 為 12%，中位 DOR 為 17.9 個(gè)月；2018 年 8 月 Nivo 單藥獲批用于 SCLC 三線及以上療法，Nivo+Ipi 的治療方案被列入美國 NCCN 的 SCLC 治療指南，但未獲上市批準(zhǔn)。 Nivo+Ipi 雙免疫療法在一線鉑類化療后 ES-SCLC 患者維持治療也不順利，在 CheckMate-451 結(jié)果顯示主要終點(diǎn) OS 在 Nivo+Ipi 聯(lián)合組合安慰劑組分別為 9.6 和 9.2 個(gè)月，無顯著差別，但 6 個(gè)月 PFS 率顯著優(yōu)于安慰劑，分別為 21% 和 10%。 Pembrolizumab（帕博利珠單抗）是第二個(gè)獲批用于 SCLC 的 PD-1 抗體?；?KEYNOTE-158 和 028 試驗(yàn)中鉑類經(jīng)治 SCLC 患者亞組數(shù)據(jù)，ORR 為 19%，DOR 能達(dá)到 6 個(gè)月、12 個(gè)月或 18 個(gè)月以上患者比例分別為 94%、63% 和 56%。與 Nivo 類似的是，Pembro 與依托泊苷+順鉑/卡鉑聯(lián)用在 ES-SCLC 的 III 期試驗(yàn) KEYNOTE-604 中未到達(dá)主要終點(diǎn)之一 OS，與化療相比 HR=0.8，僅達(dá)到另一主要終點(diǎn) PFS，HR=0.75。 使 SCLC 一線治療真正迎來生存改善的是Atezolizumab（阿替利珠單抗），成為首個(gè)進(jìn)入 SCLC 市場(chǎng)的抗 PD-L1 抗體藥物，在 IMpower133 試驗(yàn)中，Atezolizumab+依托泊苷+卡鉑對(duì)比化療組，OS 和 PFS 都有顯著改善，分別為 12.3 個(gè)月和 10.3 個(gè)月，5.2 個(gè)月和 4.3 個(gè)月。 值得高興的是，Atezolizumab 聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期的小細(xì)胞肺癌（SCLC）已于 2020 年 2 月在國內(nèi)獲批，為國內(nèi)小細(xì)胞肺癌患者帶來新的治療選擇。 在 Atezolizumab 獲得 FDA 批準(zhǔn)的一年后，阿斯利康的Durvalumab（度伐利尤單抗），另一個(gè)抗 PD-L1 抗體藥物強(qiáng)勢(shì)入局，在 CASPIAN 試驗(yàn)中，Durvalumab+依托泊苷+卡鉑/順鉑對(duì)比化療組，OS 顯著改善，分別為 13 和 10.3 個(gè)月。Durvalumab 還選擇了 Atezolizumab 聯(lián)用漏掉的順鉑方案，使得適用人群會(huì)稍有擴(kuò)大。 SCLC 其他臨床在研新療法 除 PD-(L)1 抑制劑外，還有其他多種類型的抗腫瘤新藥也正在改變 SCLC 的治療格局。 Lurbinectedin 是一種海鞘素衍生物，為 RNA 聚合酶 II 的抑制劑 ，是由 PharmaMar 公司研發(fā)的腫瘤創(chuàng)新藥，將有可能成為下一個(gè)用于 SCLC 二線治療的新藥，從在 2019ASCO 上公布的數(shù)據(jù)看，相比 Nivo 和 Pembro 單藥二線治療 ORR 約為 12-19%，Lurbinectedin 的 ORR 幾乎翻倍。 目前，F(xiàn)DA 已經(jīng)受理了 Lurbinectedin 的新藥上市申請(qǐng)（NDA）并授予了優(yōu)先審查。國內(nèi)綠葉制藥擁有該藥物在中國開發(fā)及商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利，包括小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的所有適應(yīng)癥。 Trilaciclib 是一種依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制劑，嚴(yán)格上來說并不是 SCLC 治療的藥物，而是意在加入標(biāo)準(zhǔn)治療中以減少骨髓抑制不良反應(yīng)。 表 1 目前處于 SCLC 臨床開發(fā)的主要藥物 在找尋下一個(gè)能與 PD-(L)1 抑制劑聯(lián)用的雙免疫療法的路上，TIGIT 抑制劑已經(jīng)成為熱門，羅氏的 Tiragolumab 是目前進(jìn)展最快的 TIGIT 抑制劑，目前已經(jīng)開展了與 Atezolizimab 聯(lián)用的 III 期試驗(yàn)，包括代號(hào)為 Skyscraper-01，聯(lián)用于 PD-L1 陽性 NSCLC 一線治療，和 Skyscraper-02，聯(lián)用于 ES-SCLC 一線治療。 目前處于臨床開發(fā)階段的 TIGIT 抑制劑還有：百時(shí)美施貴寶的 BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals 公司的 OMP-313M32、基因泰克的 MTIG7192A、默沙東（MSD）旗下的 MK-7684、以及 Arcus Biosciences 的 AB154，國內(nèi)藥企有信達(dá)的 IBI939、百濟(jì)神州的 BGB-A1217。 對(duì)于 VEGFR、FGFR、PDGFR 多靶點(diǎn)抑制劑，目前有 Lucitanib 處于 II 期試驗(yàn)，同類靶點(diǎn)的正大天晴的安羅替尼 2019 年 8 月獲 NMPA 批準(zhǔn)作為單藥用于三線及以上 SCLC。根據(jù)公布的 II 期試驗(yàn)結(jié)果，與安慰劑相比，ORR 與無顯著性改善，但 PFS 比安慰劑的 0.7mos，顯著延長(zhǎng)至 4.1mos,HR=0.19。 與正常的肺上皮細(xì)胞和肺癌的其他組織學(xué)亞型相比，研究發(fā)現(xiàn) PARP 酶在 SCLC 中高度表達(dá)，PARP 抑制劑也已經(jīng)進(jìn)入 SCLC 臨床開發(fā)，已經(jīng)結(jié)束的 veliparib 與化療聯(lián)用作為 SCLC 一線治療，與安慰劑相比未顯示生存獲益。目前發(fā)現(xiàn)口服的烷基化劑 Temozolomide（TMZ）可引發(fā) SCLC 細(xì)胞 DNA 產(chǎn)生細(xì)胞毒性進(jìn)而引起凋亡，但根據(jù) veliparib 與 TMZ 聯(lián)用與安慰劑組對(duì)比，mPFS 和 OS 均無顯著改善，另一個(gè) veliparib 與依托泊苷+順鉑聯(lián)用與安慰劑組對(duì)比，mOS 顯示出適度改善，分別為 10.3 和 8.9 個(gè)月。 Delta 樣蛋白 3（DLL3）在 SCLC 腫瘤細(xì)胞表面上特異性高表達(dá)，應(yīng)當(dāng)是針對(duì) SCLC 理想的靶標(biāo)，但 DLL3-ADC 藥物 Rova-T 在與拓?fù)涮婵祵?duì)比用于二線 SCLC 治療的試驗(yàn)中未顯示生存獲益，且偶聯(lián)的細(xì)胞毒藥物 PBD 造成 40% 的患者有 3 級(jí)以上的不良反應(yīng)，進(jìn)而最終被艾伯維停止開發(fā)。目前正處于一期臨床的 AMG 757 是 DLL3 x CD3 雙抗。 4 家國產(chǎn) PD-(L)1 抑制劑同場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng) SCLC 一線 目前在 4 家國產(chǎn) PD-(L)1 抑制劑同場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng) ES-SCLC 一線治療，分別是君實(shí)、復(fù)宏漢霖、百濟(jì)神州和恒瑞。同為 PARP 抑制劑，再鼎的 Niraparib 選擇單藥作為 ED-SCLC 一線治療后維持療法，目前無藥物批準(zhǔn)這一適應(yīng)癥，而氟唑帕利則選擇探索與 PD-L1 抑制劑聯(lián)用作為二線療法。安羅替尼單藥獲批三線 SCLC 治療后，正大天晴也在探索其 PD-L1 抑制劑+安羅替尼+化療的「三聯(lián)療法」作為 ES-SCLC 一線治療。 表 2 中國正在進(jìn)行的 SCLC 臨床試驗(yàn)2020年04月19日1922
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