原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌合并下腔靜脈癌栓預(yù)后極差，盡管有部分合并下腔靜脈癌栓的病人接受手術(shù)切除，大部分患者術(shù)后常發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或肺轉(zhuǎn)移，長期生存病例較少。近年來，隨著靶向聯(lián)合免疫治療的進展，使得部分初始不可手術(shù)切除的肝癌合并下腔靜脈癌栓的病人獲得轉(zhuǎn)化切除機會，并獲得長期生存。此案例中患者腫瘤巨大（直徑15cm），合并下腔靜脈癌栓及肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，屬于晚期肝癌。經(jīng)過靶免聯(lián)合治療后，腫瘤獲得明顯的緩解，下腔靜脈癌栓退縮，肝門淋巴結(jié)消失，隨后接受的根治性手術(shù)。術(shù)后病理證實腫瘤完全壞死，屬于病理完全緩解。患者術(shù)后恢復(fù)順利，術(shù)后繼續(xù)沿用原方案治療。目前已無瘤生存近兩年半，近期隨訪各項指標(biāo)均正常，預(yù)計患者可獲得長期生存。轉(zhuǎn)化治療是的初始不可手術(shù)切除的晚期肝癌患者獲得手術(shù)切除機會，本案例的轉(zhuǎn)化成功不僅得益于靶向聯(lián)合免疫治療的良好療效，也依賴于外科手術(shù)技術(shù)的精準(zhǔn)把握，特別是對全肝血流阻斷、解剖性切除技術(shù)、精準(zhǔn)斷肝技術(shù)的熟練掌握和靈活應(yīng)用，使得病人化險為夷、轉(zhuǎn)危為安。時間：周三上午、周五上午地點：中山醫(yī)院東院區(qū)16號樓2樓5號診室（上海市徐匯區(qū)斜土路1609號）專長：肝腫瘤腹腔鏡微創(chuàng)治療；肝癌轉(zhuǎn)化治療；復(fù)雜肝癌的外科切除；肝門部膽管癌、肝內(nèi)膽管癌的外科治療及綜合治療。

?原發(fā)性肝癌包括肝細胞癌、膽管細胞癌和混合型肝細胞癌－膽管癌。其中，肝細胞癌的發(fā)病率占比最高（75％～85％）。本文中的“肝癌”僅指肝細胞癌。2019年12月，國家衛(wèi)健委發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［1］，指導(dǎo)我國肝癌的診療規(guī)范和研究方向。近兩年來，肝癌領(lǐng)域的突破性研究成果和高質(zhì)量的臨床試驗結(jié)果層出不窮，在凝結(jié)了最新的循證學(xué)證據(jù)和專家意見后，2022年1月國家衛(wèi)健委再次更新并發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［2］，并將名稱由“規(guī)范”改為“指南”，現(xiàn)就新版指南的更新內(nèi)容進行解讀。1對肝癌的早期篩查和診斷更加精準(zhǔn)全面對于肝癌患者的早期篩查和早期診斷是提高肝癌療效的關(guān)鍵一步。既往規(guī)范中建議對肝癌的高危人群定期開展影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物篩查，而在新版指南中，首次引入了一種適用于多種慢性肝病和各種族人群的肝癌風(fēng)險預(yù)測模型———aMAP評分（age－male－AlBi－plateletsscore）［3］，該模型僅需要年齡、性別、白蛋白、總膽紅素和血小板等5個指標(biāo)即可計算出肝癌的患病風(fēng)險評分（0～100分）。aMAP評分可便捷地將肝病人群分為肝癌低風(fēng)險（0～50分）、中風(fēng)險（50～60分）和高風(fēng)險（60～100分）組，各組肝癌的年發(fā)生率分別為0～0.2％、0.4％～1％和1.6％～4％，有助于快速確定肝癌高風(fēng)險人群。在肝癌早期診斷和療效檢測的過程中，血清甲胎蛋白（AFP）依然是最常用的指標(biāo)。而對于AFP陰性患者，新版指南推薦使用GALAD模型及miRNA檢測試劑盒等進行早期診斷，GALAD模型是基于年齡、性別、AFP、血清AFP異質(zhì)體（AFP－L3）、異常凝血酶原Ⅱ（PIVKAⅡ）構(gòu)建的預(yù)測模型，其在診斷早期肝癌的敏感度和特異度分別為85.6％和93.3％。miRNA試劑盒通過檢測血清中7種miRNA的含量，實現(xiàn)了對早期AFP陰性肝癌患者的診斷，敏感度和特異度分別達77.7％和84.5％［4］，使對早期肝癌的篩查和診斷更加精準(zhǔn)全面。在影像學(xué)方面，近年來在臨床上廣泛應(yīng)用的釓塞酸二鈉（gadoliniumethoxybenzyldiethylenetriaminepentaaceticacid，Gd－EOB－DTPA）增強MRI的意義同樣得到肯定。肝癌在Gd－EOB－DTPAMRI中肝膽期低信號、動脈期強化和擴散受限等特征明顯提高了直徑＜1cm的小肝癌的診斷敏感度，尤其適用于有肝硬化背景的患者，同時亦有助于鑒別高度異型增生結(jié)節(jié)等癌前病變。此外，作為金標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病理診斷內(nèi)容也有更新。新版指南規(guī)范了膽管細胞癌的命名，并新增了CD10、CD34、熱休克蛋白70等肝癌的免疫組化蛋白標(biāo)志物，以從病理上達到對肝癌的精準(zhǔn)診斷。2外科治療仍是肝癌各種治療方法中的基石在肝癌眾多治療方法中，外科治療仍然是使患者獲得長期生存的最重要的方法。在肝功能儲備良好的Ⅰa～Ⅱa期早期肝癌患者中，手術(shù)切除仍然是首選治療手段。即使對于復(fù)發(fā)性肝癌，手術(shù)切除的預(yù)后同樣優(yōu)于射頻消融等其他治療方式［5］。具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢的腹腔鏡和機器人手術(shù)技術(shù)的發(fā)展迅速，研究證實在選擇合適的患者中其與開腹手術(shù)的療效相當(dāng)。在手術(shù)技術(shù)上，新版指南指出寬切緣（≥1cm）的效果優(yōu)于窄切緣，解剖性切除的局部復(fù)發(fā)率低于非解剖型肝切除，尤其是對于伴有微血管浸潤的患者［6］。而對于Ⅱb期以上的中晚期肝癌患者，手術(shù)切除雖不作為首選推薦，但仍然占據(jù)一席之地。新版指南首次提出“轉(zhuǎn)化治療”的概念，并使用很大篇幅進行闡述，即將原本不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌，使中晚期患者有機會獲得根治性切除和長期生存。新版指南建議，對于潛在可切除的肝癌，可采用多模式、高強度的抗腫瘤策略促其轉(zhuǎn)化，同時兼顧治療的安全性和生活質(zhì)量。根據(jù)目的不同，轉(zhuǎn)化治療的方法可分為兩大類，一是針對腫瘤本身的轉(zhuǎn)化治療，二是針對殘肝體積不足的轉(zhuǎn)化治療。前者包括系統(tǒng)治療、局部治療等抗腫瘤策略，系統(tǒng)治療與局部治療聯(lián)用有望獲得更高的腫瘤緩解和腫瘤根治性切除率。而針對殘肝體積不足的轉(zhuǎn)化治療手段包括經(jīng)門靜脈栓塞和聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)等，可以誘導(dǎo)殘7201李照，等.《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》解讀余肝臟的增生。其中，門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)快速誘導(dǎo)余肝增生的能力強于經(jīng)門靜脈栓塞［7］。轉(zhuǎn)化治療理念的提出以及多種轉(zhuǎn)化手段的發(fā)展，使得越來越多中晚期肝癌患者獲得了根治性手術(shù)切除的機會。而對于肝癌的肝移植治療，新版指南沿用USCF標(biāo)準(zhǔn)，但對肝癌肝移植的等待者作了特別說明，即受體可以申請早期肝癌特例評分，申請成功可以獲得MELD評分22分（≥12歲肝移植等待者），每3個月進行特例評分續(xù)期。此外，新版指南首次提出了符合肝移植適應(yīng)證的肝癌患者在等待供肝期間可接受橋接治療，推薦通常用于肝癌姑息治療的手段均可應(yīng)用于橋接治療中，包括經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）、消融、立體定向放療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等，以控制腫瘤進展，防止患者失去肝移植機會。對于部分腫瘤負荷超適應(yīng)證患者，可以通過降期治療將腫瘤負荷縮小，從而控制在適應(yīng)證以內(nèi)。有證據(jù)［8］表明，降期治療成功后的肝癌患者，肝移植術(shù)后療效預(yù)后優(yōu)于非肝移植患者。3系統(tǒng)抗腫瘤治療的突飛猛進帶來肝癌治療理念更新新版指南在系統(tǒng)抗腫瘤治療方面有了較大的更新，主要得益于近年來免疫治療、靶向治療等創(chuàng)新藥物的飛速發(fā)展，涌現(xiàn)出大量高質(zhì)量的臨床循證學(xué)證據(jù)。首先，在藥物的選擇上，一二線抗腫瘤治療方案均有所擴展。一線治療藥物在原有的侖伐替尼、索拉非尼、FOLFOX4方案系統(tǒng)化療外，新增阿替麗珠單抗聯(lián)合貝伐單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐單抗類似物及多納非尼等方案。三者均在大規(guī)模的隨機對照臨床試驗中取得了優(yōu)于老牌一線藥物索拉非尼的臨床效果。二線治療藥物則在瑞戈非尼的基礎(chǔ)上新增了阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等。新入選藥物的靶點包括程序性死亡受體1及其配體的免疫抑制劑（阿替麗珠單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗）、抗血管內(nèi)皮生長因子的抗血管生成藥物（貝伐單抗、阿帕替尼）以及多靶點的酪氨酸激酶抑制劑（多納非尼）。值得一提的是，新增藥物除阿替麗珠單抗和貝伐單抗外均為國產(chǎn)藥物，彰顯了國產(chǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥近年來的蓬勃發(fā)展。正是由于系統(tǒng)抗腫瘤治療發(fā)展突飛猛進，帶來了肝癌治療理念上的更新。新版指南推薦對Ⅲa期肝癌，絕大多數(shù)患者不宜首選手術(shù)切除，而應(yīng)以系統(tǒng)抗腫瘤治療為主的非手術(shù)治療為首選，通過系統(tǒng)抗腫瘤治療聯(lián)合其他局部治療的方式可以實施轉(zhuǎn)化后再行手術(shù)切除，并進一步延展到可手術(shù)切除患者圍術(shù)期新輔助治療領(lǐng)域中。新版指南指出，免疫治療聯(lián)合靶向藥物、免疫治療的單藥或聯(lián)合治療等策略用于可以手術(shù)切除肝癌的新輔助治療，有望進一步提高手術(shù)療效［9］；術(shù)后利用免疫治療、靶向藥物、免疫調(diào)節(jié)劑等策略也正在積極探索中［10］；而系統(tǒng)治療的單獨或聯(lián)合應(yīng)用亦是轉(zhuǎn)化治療的主要方式之一，不同的藥物組合對肝臟組織和后續(xù)手術(shù)安全性的影響，需要更多的探索［11］。4局部治療在肝癌圍手術(shù)期治療中扮演重要角色作為肝癌治療中不可或缺的一種方法，局部治療在肝癌的綜合治療中扮演了越來越重要的角色。首先，TACE的應(yīng)用場景進一步拓寬，相比2019版規(guī)范，新版指南推薦將其用于具有高危復(fù)發(fā)因素（包括腫瘤多發(fā)、合并肉眼或鏡下癌栓、姑息性手術(shù)、術(shù)后AFP未降至正常等）的肝癌切除術(shù)后患者的輔助治療，初始不可切除肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療，肝移植等候期患者的橋接治療和肝癌自發(fā)破裂患者的Ⅰ期治療，是肝癌圍手術(shù)期治療中的重要一環(huán)［12］。在TACE的技術(shù)上，新版指南提出了“精細TACE”的理念，其內(nèi)涵包括使用微導(dǎo)管超選擇性插管，術(shù)中使用錐形束CT技術(shù)作為輔助，個體化的選擇栓塞材料和栓塞治療終點等。通過精細化操作以減少腫瘤異質(zhì)性所引起的療效差異［13］，提出藥物洗脫微球TACE（drug－elutingbeads－TACE，dTACE），并與常規(guī)TACE（conventional－TACE，cTACE）區(qū)分開來。dTACE是指采用加載化療藥物的藥物洗脫微球為主的栓塞治療，其優(yōu)勢在于既可以栓塞肝癌供血動脈使腫瘤缺血壞死，又可以作為化療藥物的載體，持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，使腫瘤局部達到較高血藥濃度。有證據(jù)表明，dTACE的客觀有效率高于cTACE。在治療理念上，新版指南指出TACE聯(lián)合手術(shù)治療、消融治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等手段時或能取得更好的療效。除TACE外，肝動脈灌注化療、放療等其他局部治療的效果同樣值得期待，其中放療被推薦可用于Ⅲa期合并門靜脈癌栓患者圍手術(shù)期的新輔助治療和輔助治療，以及不可切除肝癌患者的姑息治療。5結(jié)語近年來，肝癌領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究取得了許多突破性的進展，預(yù)測模型、液體活檢等方法的開發(fā)助力了肝癌的早期診斷，而免疫治療、靶向治療等系統(tǒng)抗腫瘤方案的日新月異則使中晚期肝癌患者的治療有了更多選擇，部分中晚期患者甚至可以達到轉(zhuǎn)化切除的根治性療效。然而，仍然有許多新的挑戰(zhàn)擺在面前，例如目前以靶向、免疫為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療療效已遭遇瓶頸期，肝癌患者的生存獲益邊際效應(yīng)減弱，迫切需要有突破性的全新治療方法的出現(xiàn)。這需要各個學(xué)科和多中心的通力合作，在新版肝癌診療指南的指導(dǎo)下，努力開展有創(chuàng)新意義的基礎(chǔ)研究和大規(guī)模高質(zhì)量的多中心臨床研究，進一步提高我國肝癌的診治水平。

治療前肝臟腫瘤13厘米，AFP大于400，肝功能異常，伴有尿黃，乏力，腹痛。治療中發(fā)現(xiàn)時予以中醫(yī)藥治療，三月后腫瘤縮小，指標(biāo)正常。治療后治療后11年肝癌復(fù)發(fā)，予以介入和侖伐替尼治療，控制良好，三月前停藥。治療后1年停藥后出現(xiàn)消化道出血，肝癌進展，予以住院治療，止血和糾正貧血后予以出院。

治療前巨塊型肝癌有其自身的臨床特點，雖然體積巨大，但是在合理規(guī)劃并能進行手術(shù)的條件下，預(yù)后往往較好，在肝癌的巴塞羅那（BCLC）及中國(CNLC)分期中，均體現(xiàn)出單個巨大體積的肝癌，分期靠前(A期及Ib期)，其預(yù)后遠遠好于多發(fā)性及有脈管侵犯的肝癌。巨塊型肝癌的手術(shù)難點在于術(shù)前合理規(guī)劃手術(shù)切除范圍并評估殘肝體積及肝功能。目前增加殘肝體積的方法很多，主要包括PVE、ALPPS等，各有優(yōu)缺點。齊魯醫(yī)院肝膽外科在國內(nèi)率先引進三維影像重建系統(tǒng)，并合理的應(yīng)用于術(shù)前殘肝體積的評估中，經(jīng)過精細化評估，對于以往認為無法一期手術(shù)切除的肝癌患者，進行一期手術(shù)治療，取得很好的效果，減少病人術(shù)前等待時間及手術(shù)次數(shù)的創(chuàng)傷。本例病人在當(dāng)?shù)亟?jīng)術(shù)前評估無法手術(shù)切除，先后行4次TACE治療，因為出現(xiàn)黃疸來我院治療。我們經(jīng)過精準(zhǔn)的術(shù)前評估，認為有一期手術(shù)切除的機會，與家屬積極溝通后行手術(shù)切除，術(shù)后恢復(fù)良好，預(yù)后好！近幾年，通過綜合治療及精細化的手術(shù)評估及規(guī)劃，類似患者獲得了手術(shù)切除的機會并獲益。治療中2016.7.27在全麻下行擴大的右半肝切除術(shù)（IVb、V、VI、VII、VIII段）治療后治療后365天術(shù)前長期隨訪，目前術(shù)后5年，未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。

肝癌是臨床上比較常見的惡性腫瘤，肝癌的治療依分期不同而不同，針對中期或者部分早期和晚期的患者，肝動脈化療栓塞是一種主要且常見的治療方式。肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的原理：肝細胞癌是富血供腫瘤，也就是說肝癌細胞需要持續(xù)吸收肝動脈的營養(yǎng)才能維持腫瘤的生長，如果把肝動脈堵塞，肝癌細胞不能繼續(xù)吸收營養(yǎng)，因此大量的肝癌細胞因為缺血而死亡，進而腫瘤失去活性得到控制和治療。在栓塞的同時，如果栓塞材料混有化療藥物，將會達到更好的效果，這就是肝動脈化療栓塞術(shù)。肝動脈化療栓塞術(shù)的過程：無手術(shù)刀口，不需全身麻醉，僅在身體表淺血管通過扎針的方式進行，之后在機器的監(jiān)視下，向體內(nèi)送入一根直徑約2mm的軟管，將軟管送到肝動脈里面，注入顯像劑顯示肝癌病灶后，向病灶注入栓塞劑和化療藥物。之后拔掉體內(nèi)的導(dǎo)管，穿刺血管處壓迫止血。手術(shù)結(jié)束。肝動脈化療栓塞術(shù)的反應(yīng)：術(shù)中術(shù)后少部分患者可合并胃部不舒服，還有部分患者會惡心嘔吐。通常2-3天會緩解。術(shù)后會有輔助性的藥物減輕這類的反應(yīng)。此類手術(shù)最常見的反應(yīng)是發(fā)熱，一般第三天開始發(fā)熱、下午重、最高可超過39℃、維持三到五天，待體溫逐漸下降可出院回家。肝動脈化療栓塞術(shù)后復(fù)查：TACE治療的原理的通過控制腫瘤營養(yǎng)來抑制腫瘤生長，但腫瘤邊緣的癌細胞還是可以吸收正常肝臟的營養(yǎng)得以存活，隨著時間的進展，腫瘤內(nèi)的栓塞劑也會逐漸被人體清除掉，這也就是為什么還需要復(fù)查，如果復(fù)查過程中發(fā)現(xiàn)栓塞物質(zhì)丟失，還需要做二次栓塞治療。TACE治療的頻率是依據(jù)病變是否有強化而定，不是依據(jù)時間而定。大多數(shù)的治療前兩次間隔1-2個月，之后的治療需要依據(jù)肝臟增強CT或增強磁共振來確定。

原發(fā)性肝癌如果確定，就涉及分期，不同的分期對應(yīng)不同的生存時間。現(xiàn)有的分期標(biāo)準(zhǔn)有兩版比較常用，針對我們的情況，習(xí)慣使用衛(wèi)計委頒發(fā)的中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2022。肝癌的分期先看全身狀態(tài)，如果全身狀態(tài)不好，不能起床活動，或者腹水很多，肝功很不好，直接歸類于晚期，也就是4期，不論腫瘤的大小和數(shù)量。在不治療的情況下，生存期預(yù)計三個月。如果肝功很好，身體狀態(tài)也好。需要看腫瘤的大小和數(shù)量，如果有肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，是3b期，生存期預(yù)計半年。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉(zhuǎn)移，但腫瘤累及血管，是3a期，生存期預(yù)計6-9個月。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉(zhuǎn)移，也沒有累及血管，但多于等于4個，是2b期。生存期約1年左右。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉(zhuǎn)移，也沒有累及血管，腫瘤2-3個，單個大于3cm，是2a期。生存期超過1年。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉(zhuǎn)移，也沒有累及血管，腫瘤2-3個小于3cm，或者只有1個腫瘤但大于5cm，是1b期。若只有一個腫瘤，直徑小于5cm，是1a期。1期腫瘤是早期。關(guān)于治療方面：1-2期可手術(shù)切除，介入消融，2-3期可介入栓塞治療，3期建議靶向藥物及免疫治療，4期建議支持治療。具體情況需看腫瘤的位置，患者的狀態(tài)及治療對身體的影響。