徐兵河教授：HER2陽性乳腺癌靶向治療的新策略、新格局
回顧現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，曲妥珠聯(lián)合帕妥珠雙靶方案已經(jīng)貫穿早期新輔助、輔助治療和晚期解救治療；帕妥珠單抗進入中國后，HER2陽性乳腺癌靶向治療格局將發(fā)生新的變化，臨床醫(yī)生的實踐策略將進行新的調(diào)整。在以下采訪中，國家癌癥中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授將為我們治療策略的更新優(yōu)化分享其研究和實踐中積累的真知灼見。 徐兵河教授訪談 《腫瘤瞭望》：隨著帕妥珠單抗在中國上市，APHINITY研究所采取的輔助治療方案也將惠及中國HER2陽性早期乳腺癌患者，您認為這將對這類患者的個體化治療帶來哪些變化？ 徐兵河教授：帕妥珠單抗上市以后，的確是改變了HER2陽性乳腺癌患者的臨床實踐。在過去，晚期HER2陽性乳腺癌的一線治療是曲妥珠單抗，二線治療是T-DM1，三線治療是一些小分子酪氨酸激酶抑制劑。后來帕妥珠單抗上市之后，我們看到帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗的療效要優(yōu)于單獨使用曲妥珠單抗，所以曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的聯(lián)合治療又成為晚期一線治療的標準，二線治療依然是T-DM1，小分子酪氨酸激酶抑制劑還是三線治療。所以，目前國外對于既往接受過曲妥珠單抗治療1年以上的HER2陽性乳腺癌患者，一旦發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的一線治療是曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗聯(lián)合紫衫類化療的方案。 在早期HER2陽性乳腺癌輔助治療中，1年曲妥珠單抗仍是標準的輔助治療方案，延長曲妥珠單抗的治療時間，并不能夠進一步的提高療效，還可能會增加一些心臟的安全性事件。而縮短曲妥珠單抗的治療時間，會使其療效受到一定的影響。雖然今年的ASCO會議上公布的Persephone研究結(jié)果中6個月方案非劣效于1年方案，但是很多專家還是對這個研究的結(jié)果存有質(zhì)疑，比如這個研究非劣效界值的寬泛性。短療程方案也許適用于少部分腫瘤分期非常早或者無法耐受靶向治療毒副作用的患者，而目前這部分患者我們?nèi)晕疵鞔_地篩選出來，所以1年曲妥珠單抗仍應(yīng)是早期患者輔助治療的標準方案。 自從APHINITY研究結(jié)果出來以后，我們可以看到曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的療效要優(yōu)于單用曲妥珠單抗，特別是對激素受體陰性、淋巴結(jié)陽性的病人效果更好。今年SABCS會議上，Dr. Winer也提到在美國的臨床實踐中，如果是淋巴結(jié)陽性的病人，或者是激素受體陰性的病人，應(yīng)該常規(guī)的給予雙靶向治療。所以，我認為至少是對一些高復(fù)發(fā)風(fēng)險的病人，應(yīng)該考慮給予術(shù)后雙靶向治療。術(shù)后雙靶輔助治療的適應(yīng)癥在中國獲得批準，這也給中國病人帶來了除曲妥珠單抗單靶治療以外，聯(lián)合使用帕妥珠單抗的新選擇。在新輔助治療中，我們知道“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療”的療效優(yōu)于“曲妥珠單抗+化療”，pCR率可明顯提高，甚至可以提高一倍。從術(shù)前應(yīng)用到術(shù)后應(yīng)用再到晚期應(yīng)用，都可以看到雙靶比單靶療效更好。所以，在有條件的情況下，早期或晚期的HER2陽性乳腺癌患者選擇雙靶治療都可以增加生存獲益。 《腫瘤瞭望》：您認為應(yīng)該如何更好地制定個體化的晚期HER2陽性乳腺癌的一線靶向治療方案？ 徐兵河教授：對于個體化的HER2陽性晚期乳腺癌的一線靶向治療方案，如果病人在之前的術(shù)后輔助治療沒有使用過曲妥珠單抗，一線靶向治療方案可以是曲妥珠單抗，也可以是曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療；如果病人在之前的術(shù)后輔助治療使用過曲妥珠單抗，但停藥時間超過1年，一線靶向治療方案還可以是曲妥珠單抗或者雙靶聯(lián)合紫杉類的治療；如果病人用過曲妥珠單抗很快就出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移了，比如停靶向藥治療半年內(nèi)就出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這種情況下患者對曲妥珠單抗可能是耐藥的，所以不建議再聯(lián)合帕妥珠單抗，而可以考慮用T-DM1或小分子酪氨酸激酶抑制劑。雖然T-DM1在中國還沒有上市，但我相信T-DM1不久也會進入中國，因為在中國T-DM1的注冊臨床試驗正在進行，批準上市后也會用于這類病人的治療。 《腫瘤瞭望》：對于臨床很多既往接受過曲妥珠單抗治療后進展的晚期HER2陽性乳腺癌患者，您認為哪些患者可以考慮在二線及以后選擇加入帕妥珠單抗強化治療？此時雙靶向治療的化療聯(lián)合方案該如何考慮？未來還有哪些靶向治療聯(lián)合方案值得進一步研究？ 徐兵河教授：如果曲妥珠單抗治療后很短時間內(nèi)就出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移了，就不太主張曲妥珠單抗與帕妥珠單抗再繼續(xù)聯(lián)合使用，但對于停藥時間大于1年出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，我們還是可以繼續(xù)使用曲妥珠單抗或者曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗，這一點在我們先前開展的LUX-Breast 1臨床試驗中也得到了證實。這是一項國際多中心的臨床試驗，研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在Lancet Oncology上。該研究比較了HER2陽性乳腺癌患者在輔助或一線曲妥珠單抗治療進展后“阿法替尼+長春瑞濱”與“曲妥珠單抗+長春瑞濱”的效果。我們當時期望的是換藥方案的效果會更好一些，但實際上最后的結(jié)果是繼續(xù)使用曲妥珠單抗組的效果更好一些，所以我們認為這部分人群還是對曲妥珠單抗敏感的。對于這部分停用曲妥珠單抗大于1年的敏感人群，可以繼續(xù)單用曲妥珠單抗治療；不考慮經(jīng)濟因素的情況下，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的效果當然會更好一些，可以使患者PFS從12個月延長到18個月。 關(guān)于在后線治療中能不能用帕妥珠單抗，這個問題是大家非常關(guān)心的，目前的很多臨床研究都是將帕妥珠單抗作為一線治療，談到其后線有沒有治療機會，我們知道后續(xù)治療帕妥珠單抗單獨使用的效果是比較差的，而必須和曲妥珠單抗聯(lián)合使用。所以這個問題還是要取決于我們對患者抗HER2治療敏感性的評估，即患者之前有沒有使用過曲妥珠單抗及使用后停藥的時間。如果患者既往停用曲妥珠單抗時間很長，不是因為疾病進展停藥，而是因為經(jīng)濟因素或個人意愿而停藥，那么在后線治療中曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗也是可以使用的。但患者如果在使用曲妥珠單抗的過程中馬上就進展了，而且間隔時間又短，這時在后線治療中加入帕妥珠單抗可能就不是特別合適。 關(guān)于帕妥珠單抗能不能用于晚期患者維持治療，目前還沒有這方面的研究和實踐經(jīng)驗，所以后線的治療還需要進一步探索。我們可以看到帕妥珠單抗應(yīng)用于后線治療的研究并不多，一方面是由于目前有很多新靶向藥物用于晚期后線治療。這些藥物都是從后線做起，然后后線證實有效的藥物往往都會往前推。另一方面，帕妥珠單抗也是一步步由后線往前推的，目前已經(jīng)推到一線，推到術(shù)后輔助治療，推到新輔助治療了，所以再去探索其在后線治療的應(yīng)用價值也就比較少了。關(guān)于到后線有沒有使用帕妥珠單抗的機會，要根據(jù)病人的具體情況而定。
王文斌 武漢市第六醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科
