神經(jīng)內(nèi)科

發(fā)作性睡?。╪arcolepsy, NCP）是一種少見的中樞性睡眠障礙，主要以白天反復(fù)發(fā)作的無法遏制的睡眠、猝倒發(fā)作和夜間睡眠障礙為特征。NCP因引起警覺性與肌張力下降，可顯著損害患者生活質(zhì)量，使患兒學(xué)習(xí)成績下降、成人失業(yè)率增高?；颊咭驗楹ε掳l(fā)生交通事故而不能開車，甚至可能不得不放棄工作,并可能發(fā)展成抑郁癥。NCP患者收入較低但花費較高[1]。本病從發(fā)病到確診通常經(jīng)歷2－10年，需引起高度重視。一、流行病學(xué)NCP的平均患病率約0.03%[2]。國內(nèi)尚無確切統(tǒng)計。香港小范圍問卷調(diào)查顯示患病率為0.02%～0.034%[3]。男女都受累。起病多在5歲之后，典型發(fā)病在10～25歲[4]。也有研究顯示有兩個發(fā)病高峰期，分別是15～25歲和30～35歲[5]，40歲以后發(fā)病罕見[1]。二、病因及病理學(xué)NCP的特征性病理改變是下丘腦外側(cè)區(qū)下丘腦分泌素（hypocretin,Hcrt）神經(jīng)元選擇性喪失[4]。這可導(dǎo)致Hcrt分泌減少或缺乏。90%到95%的伴有猝倒的NCP患者腦脊液Hcrt水平測量不到或很低(﹤110 pg/mL) [4]。雖然多數(shù)NCP為散發(fā)性，但仍有家族性報告。研究表明，患者的一級親屬患病率為1%～2%，是普查人群的10到40倍[5]。同卵雙胞胎同時發(fā)生NCP的幾率達25-32%[5]。伴有猝倒的NCP（1型）與人類白細胞抗原（HLA）亞型DR2/DRB1*15:01和DQB1*06:02密切相關(guān)。大約45%的不伴猝倒NCP患者（2型）和幾乎所有伴猝倒的NCP患者DQB1*06:02陽性，而普通人群的陽性率只有12%到38% [4]。實際上所有腦脊液Hcrt-1水平低的患者DQB1*06:02陽性，約25%的Hcrt-1水平正常者也可以是陽性。其它HLA亞型也有關(guān)聯(lián)。例如，DQB1*03:01陽性可增加NCP的易感性，而HLA-DQB1*06:01、DQB1*05:01、DQA1*01(不是DQA1*01:02)和DQB1*06:03對NCP具有保護作用[6]。NCP還可能與T細胞受體α基因(TCRA)多態(tài)性、腫瘤壞死因子及受體和嘌呤受體P2Y11基因相關(guān)[6]。組織蛋白酶H及腫瘤壞死因子超家族成員4基因也是NCP的易感基因[7]。三、臨床表現(xiàn)NCP以經(jīng)典的四聯(lián)征為特點，即日間過度睡眠伴有不可抗拒的睡意；猝倒；入睡前幻覺；睡眠癱瘓癥。在90%的病例，首發(fā)癥狀是嗜睡和睡眠增加，緊接著是猝倒（第一年內(nèi)是50%，三年內(nèi)是85%）[5]。睡眠中斷也很常見。其它癥狀包括激進行為、周期性腿動、睡眠呼吸暫停和其它精神癥狀[8]。REM睡眠行為障礙出現(xiàn)在36-71%的病人，但通常不在早期[9]。1、白天過度嗜睡是主要癥狀 患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性抑制不住的睡眠需求或陷入睡眠。嗜睡最有可能發(fā)生在單調(diào)及不需要積極參與的情況下，例如，看電視或開車。即使看似清醒，許多患者失去警覺性，有時會合并某些自動行為，如胡亂書寫或用一個完全不同的主題打斷談話。2、猝倒是1型患者最具特征性的特點 猝倒是指反復(fù)多次短暫性發(fā)作(＜2分鐘)的突然肌張力喪失，但意識保留。自發(fā)運動如肌肉抽搐或小抽搐 [4]也很常見。猝倒有突出的面部癥狀，如眼瞼下垂、陣發(fā)性發(fā)作的嘴巴打開和舌頭伸出 (稱為猝倒面容)。許多情緒性活動可能引起猝倒，那些與歡笑有關(guān)的情緒最常見，如哈哈大笑、講笑話。猝倒發(fā)作的頻率可變，從每月少于一次至每天幾十次乃至上百次不等。然而，如果一個特定的刺激持續(xù)存在，連續(xù)發(fā)作可能合并在一起形成一個看似很長的發(fā)作。突然撤出抗猝倒的藥物，特別是某些抗抑郁藥物，會導(dǎo)致“猝倒狀態(tài)”，即持續(xù)發(fā)作 [4]。3、其它特征 33%至80%的患者有入睡前幻覺和/或睡眠癱瘓癥。REM睡眠行為障礙，如夢魘和生動的夢境也常見。肥胖是NCP的常見癥狀。在NCP患者，其它睡眠異常的頻率增加，包括睡眠癱瘓癥、夢囈、周期性腿動、睡眠呼吸障礙?；颊叩囊钟艉徒箲]癥狀的患病率增加[4]。隨著時間推移，40%的患者入睡前幻覺、20%左右患者的猝倒和睡眠癱瘓癥可自發(fā)緩解。經(jīng)過治療，大約80%的患者猝倒可完全停止。四、實驗室檢查1、多次小睡潛伏期試驗（MSLT）和多導(dǎo)睡眠圖：MSLT主要用于測量患者的睡眠潛伏期和睡眠發(fā)生期快速動眼睡眠（sleep-onset REM sleep, SOREMS）的次數(shù)。NCP患者睡眠潛伏期短于8分鐘（平均3.1±2.9分鐘，短于特發(fā)性嗜睡癥患者）?；颊叩腟OREMS≥2次。在檢測前15天患者必須未使用影響睡眠的藥物。睡眠-覺醒節(jié)律必須是常規(guī)的（在行多導(dǎo)睡眠圖前14天，患者每晚至少有7小時在床上）。在行MSLT前一晚，患者必須完成多導(dǎo)睡眠圖檢查，以排除其它睡眠障礙，提高診斷的特異性[10]。2、CSF的Hcrt值：是診斷NCP 1型的高度特異、敏感的檢驗。放射免疫法可檢測到正常腦脊液中的Hcrt，﹤110 pg/mL時對NCP的診斷具有高度特異性。3、HLA分型：伴有猝倒的NCP患者幾乎總是存在HLA DQB1*06:02，但這并不是NCP的診斷標準。在正常人群中，大約25%的白人人口、12%的日本人和38%的黑人DQB1*06:02也陽性。五、診斷NCP的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、 MSLT 和多導(dǎo)睡眠圖結(jié)果以及腦脊液Hcrt水平做出。具體診斷標準見表1。表1 NCP的診斷標準（ICSD-3）NCP1型必須符合A和BA病人每日有抑制不住的對睡眠的需求或白天陷入睡眠，發(fā)生至少三個月B存在以下一項或兩項1.猝倒且平均睡眠潛伏期≤8分鐘及MSLT顯示SOREMPs≥2個。在之前的夜間多導(dǎo)睡眠圖上有SOREMP(在睡眠開始15分鐘內(nèi))可視為一次MSLT上的SOREMPs2.用免疫反應(yīng)測量的CSFHcrt-1濃度≤110pg/mL或＜正常受試者平均值的1/3注釋1.在幼兒，NCP有時表現(xiàn)為過長的夜晚睡眠或重新出現(xiàn)了之前已經(jīng)停止的白天小睡2.若臨床上強烈懷疑1型NCP，但MSLT表現(xiàn)并不符合B1標準，可重做MSLTNCP2型必須符合A-EA病人發(fā)生抑制不住的白天睡眠需求或白天陷入睡眠至少三個月B平均睡眠潛伏期≤8分鐘，且MSLT顯示SOREMPs≥2個。在之前的夜間多導(dǎo)睡眠圖上有SOREMP(在睡眠開始15分鐘內(nèi))可視為一次MSLT上的SOREMPsC沒有猝倒D沒有檢測CSF的Hcrt-1濃度，或CSF免疫反應(yīng)性測定Hcrt-1濃度＞110pg/mL或＞正常樣本的平均測量值的1/3E這種嗜睡和/或MSLT結(jié)果并不能用其它原因更好解釋，如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠時相延遲或藥物/物質(zhì)濫用或撤藥的效應(yīng)注釋1、如果以后出現(xiàn)猝倒，應(yīng)重新歸入NCP1型。2、在后來若發(fā)現(xiàn)CSFHcrt-1濃度≤110pg/mL或＜正常樣本的平均值的1/3，應(yīng)重新歸入NCP1型。六、鑒別診斷:1、特發(fā)性嗜睡癥：特發(fā)性嗜睡和NCP在白天睡眠程度、發(fā)病年齡和穩(wěn)定的進展過程很相似，但根據(jù)臨床和實驗室特征可區(qū)分。前者表現(xiàn)為典型的夜間睡眠時間長且很少中斷、難以清醒和更持久的白天睡眠發(fā)作（而不是NCP那種散在的“睡眠發(fā)作”）。相對而言，NCP患者有猝倒，且在睡眠和覺醒轉(zhuǎn)換時有REM睡眠元素的入侵。NCP患者MSLT顯示更短的睡眠潛伏期以及REM階段的存在。特發(fā)性嗜睡沒有猝倒且MSLT沒有SOREMPS≥2個。2、其它引起猝倒的疾病：猝倒必須與其它疾病或正常個體中偶爾看到的猝倒樣發(fā)作相鑒別。在真正的猝倒會經(jīng)常發(fā)作，有明顯的頻率,并與肌張力減退有關(guān)。猝倒應(yīng)該與下列疾病相鑒別：如低血壓、短暫性腦缺血發(fā)作、跌倒發(fā)作、癲癇發(fā)作、神經(jīng)肌肉疾病、前庭疾病、心理或精神疾病、睡眠癱瘓。癲癇發(fā)作很少由情感誘發(fā)，即便有，也很少是大笑或開玩笑時。在癲癇發(fā)作，患者倒下時會更多發(fā)生傷害。以孤立的肌張力喪失為特點的癲癇發(fā)作很少發(fā)生，且腦電圖上會有典型特征。在幼小兒童，猝倒可被誤診為舞蹈或與鏈球菌感染相關(guān)的兒科自身免疫神經(jīng)精神疾病，特別是在白喉鏈球菌感染和抗鏈球菌素抗體水平增高的情況下。3、精神分裂癥：精神分裂癥患者可有生動的入睡前幻覺，且認為這些經(jīng)歷是真實的。NCP在興奮劑治療時，可能發(fā)生被害妄想而誤為精神分裂癥。如果猝倒出現(xiàn)，應(yīng)先考慮這是NCP的癥狀，然后再考慮精神分裂癥共病的診斷。4、可繼發(fā)嗜睡的疾?。菏人衫^發(fā)于阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠不足綜合征、輪班工作、藥物或物質(zhì)濫用的影響或其它睡眠障礙。這些原因可能導(dǎo)致早期的快速眼動睡眠發(fā)作。當(dāng)猝倒出現(xiàn)，這些疾病并不排除NCP 1型的診斷。睡眠不足綜合征不會有猝倒，當(dāng)睡眠時間充足時可消除白天嗜睡。慢性疲勞綜合征和抑郁癥可能與NCP類似，但沒有典型的MSLT改變。詐病和物質(zhì)濫用患者應(yīng)考慮為了獲得興奮劑藥物而試圖誤導(dǎo)臨床醫(yī)生。七、治療:改變生活方式：NCP的治療主要是改善患者過度的白天嗜睡和猝倒癥狀。小憩可以幫助患者恢復(fù)精力，應(yīng)該建議患者有計劃地增加白天小憩時間，告知患者應(yīng)避免選擇從事長時間持續(xù)工作的行業(yè)，避免長時間駕駛等等。病人應(yīng)避免碳水化合物迅速消耗和減少午餐后瞌睡。對病人和家庭，心理和教育的支持很重要。藥物治療包括針對過度睡眠和預(yù)防猝倒兩方面。莫達非尼、哌醋甲酯和羥丁酸鈉可以作為日間過度嗜睡的一線治療 [11]。其中，只有莫達非尼和羥丁酸鈉完成了隨機對照研究。莫達非尼因?qū)ο虑鹉X控制的多巴胺能、組胺能及腎上腺素能神經(jīng)元均有刺激作用，以此來促進覺醒狀態(tài)的維持[12]。研究表明，Pitolisant對多種疾病引起的白天過度嗜睡效果良好，可能成為未來第一個上市的組胺H3受體拮抗劑/受體激動劑[13]。猝倒推薦的一線藥物是羥丁酸鈉、文拉法辛、度洛西汀、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、鹽酸阿托西汀（atomoxetine，抗多動癥藥） [11]。研究表明，γ-羥基丁酸鹽與莫達非尼合用療效好于單用莫達非尼[14]。但由于其成癮性強，臨床上應(yīng)慎用。三環(huán)類抗抑郁藥如氯丙米嗪和普羅替林是有效的的抗猝倒藥物，但因其抗膽堿能的不良反應(yīng)，使用受限[11]。瑞波西汀和馬吲哚（mazindol）也有同樣的抗猝倒作用 [15]。免疫療法（血漿置換、免疫抑制治療）對NCP無效[16]。最初靜脈注射免疫球蛋白治療是有療效的[17]，但也有研究顯示對癥狀及Hcrt濃度沒有影響[18]。參考文獻[1] Jennum P, Ibsen R, Petersen ER, et al. 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一、定義特發(fā)性嗜睡癥（Idiopathic Hypersomnia，IH）是指夜間睡眠結(jié)構(gòu)正常而白天睡眠時間過多，并可能伴夜間睡眠持續(xù)時間過長的狀態(tài)[1]。它是一種中樞性嗜睡障礙[1]，又名特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度睡眠[2]。自20世紀60年代首次報道以來，曾被命名為“原發(fā)性發(fā)作性睡病”、“非快速動眼發(fā)作性睡病”、“功能性過度睡病”等[3]。二、臨床表現(xiàn)本病多發(fā)生在青少年期，平均發(fā)病年齡是16～21歲，男女發(fā)生率大致相當(dāng)[3]。盡管有報道14%的IH可自發(fā)緩解，但這種睡眠障礙在嚴重性和持久性上大體穩(wěn)定[2]。IH的特征是睡眠過多。表現(xiàn)為：①過度日間瞌睡?；颊呖稍谥饕X醒期內(nèi)在坐著或枯燥無味的情況下睡著，且無猝倒發(fā)作，至多伴隨一個睡眠發(fā)生性REM睡眠期[2]。小睡一般都很長，經(jīng)常大于60分鐘，但46%～78%的病人認為醒后精力沒有恢復(fù)[4]。②夜間睡眠時間過長。通常晚上睡眠持續(xù)時間超過9.5小時，極端病例一次可睡眠20小時[4]?；颊呷胨芸?，睡眠效率高（平均90～94%）[2]。清晨覺醒困難，被喚醒時常表現(xiàn)煩躁。③長而嚴重的睡眠惰性。睡眠惰性是指睡眠-覺醒轉(zhuǎn)換時，清醒維持困難，表現(xiàn)為動作不協(xié)調(diào)，行為不恰當(dāng)，記憶力減退，定向力障礙，精神混亂及感覺站立不穩(wěn)。IH患者的睡眠惰性長而嚴重，表現(xiàn)為難以喚醒，伴醒后重復(fù)再睡、易怒、自動行為和意識模糊，可持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)小時[2]。它也可發(fā)生在白天小睡后醒來時[5]。睡眠惰性可見于36～66% IH患者[2]，具有很高的特異性。少數(shù)IH患者可伴有自主神經(jīng)癥狀，包括直立性低血壓、血管性頭痛、溫度調(diào)節(jié)感覺異常、外周血管主訴（雷諾現(xiàn)象）和暈厥。睡眠癱瘓癥和入睡前幻覺也有報道，但頻度不確定（4%～40%）[5]。三、診斷目前對IH的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和診斷性睡眠測試，包括多次小睡睡眠潛伏期試驗（MSLT）、多導(dǎo)睡眠圖（PSG）和手腕體動儀檢查[1,2]。MSLT主要用于測量患者的睡眠潛伏期和睡眠發(fā)生性快速動眼睡眠（sleep-onset REM sleep, SOREMS）的次數(shù)。其具體測試方法是在日間每隔2小時安排患者20分鐘的睡眠，共4－5次。睡眠潛伏期越短，說明患者的困倦程度越高。IH患者由MSLT測定的睡眠潛伏期為8分鐘左右（7.8～8.3分鐘），通常長于發(fā)作性睡病患者。IH患者一般無SOREMS，而發(fā)作性睡病患者的SOREMS≥2次。對于平均MSLT睡眠潛伏期超過8分鐘的患者，需完成延長的睡眠監(jiān)測，如24小時PSG或連續(xù)7天不限制睡眠的手腕體動儀監(jiān)測，以排除其他睡眠障礙造成的過度睡眠，排除失眠等因素造成的MSLT結(jié)果的誤差。在慢性睡眠剝奪糾正之后，IH患者24小時PSG或7天手腕體動儀監(jiān)測總的睡眠時間≥660分鐘（典型的是12～14小時），睡眠效率一般都很高（90～94%）。ICSD-3關(guān)于IH的診斷標準如下[2]：A. 患者每日有周期性對睡眠抑制不住的需求或者白天陷入睡眠并至少持續(xù)三個月；B. 不伴猝倒；C. 如果之前的多導(dǎo)睡眠圖顯示REM潛伏期≤15分鐘，則標準MSLT顯示少于兩個或者沒有SOREMS周期； D. 至少有以下一條存在：1. MSLT顯示平均睡眠潛伏期≤8分鐘；2. 24小時多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（在慢性睡眠剝奪糾正之后執(zhí)行）或者手腕體動儀記錄的總睡眠時間≥660分鐘（典型的是12～14小時）；E. 排除睡眠不足綜合征；F. 過度睡眠和／或MSLT結(jié)果不能用其它睡眠障礙、內(nèi)科或精神障礙、毒品及藥物濫用來更好解釋。注釋：1. 長而重的睡眠惰性是指長時喚醒困難（伴重復(fù)再睡著、易怒、自動行為和迷糊）和/或大于>1小時。小睡后沒有恢復(fù)精神支持診斷。2. 之前的PSG顯示睡眠效率高（≥90%）有支持診斷價值。3. 24小時總睡眠時間需要考慮正常發(fā)育相關(guān)性睡眠時間改變和各年齡層次的文化差異。4. 少數(shù)患者滿足其它標準但MSLT平均睡眠潛伏期大于8分鐘、24小時總睡眠時間不足660分鐘，需要結(jié)合臨床去判斷這些患者是否是IH。這時需要排除其它貌似的障礙。若臨床懷疑IH可能性大，需重復(fù)進行MSLT。四、鑒別診斷診斷時除需排除睡眠不足綜合征[2]，還需排除其它原因引起的嗜睡障礙，包括發(fā)作性睡病（見表1）、睡眠-覺醒時相延遲障礙、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、其它引起睡眠片段化的情況，如精神疾病、藥物的使用等[6]。此外，不寧腿綜合征、Kleine-Levin綜合征和帕金森病等也都可以出現(xiàn)入睡時間縮短及SOREMS出現(xiàn)[7]，需要加以排除。如果伴隨其它睡眠障礙（如呼吸相關(guān)睡眠障礙）可加重嗜睡的嚴重程度[2]。表1 發(fā)作性睡病和IH的臨床特征8特征發(fā)作性睡病1型發(fā)作性睡病2型IH日間過度瞌睡有有有猝倒有無無睡癱69％的患者有35％的患者有20％的患者有睡眠幻覺77％的患者有42％的患者有25％的患者有4聯(lián)癥（上述4癥狀）42％的患者有無無夜間睡眠破碎睡眠效率顯著低于2型發(fā)作性睡病和IH可能常見不典型REM睡眠行為障礙45%－61%的患者有，PSG測定的無失張力性REM睡眠顯著多于IHPSG測定的無失張力性REM睡眠顯著多于IH發(fā)生率尚無研究長而重的睡眠惰性少見可能常見常見長的夜間睡眠兩型患者中總發(fā)生率為18％常見打盹的效應(yīng)和持續(xù)時間恢復(fù)精力，持續(xù)時間短不恢復(fù)精力，持續(xù)時間長五、治療目前尚無藥物獲得IH治療適應(yīng)癥的批準。有推薦使用莫達非尼、安非他明（苯丙胺）、甲基苯丙胺、右旋安非他明、哌甲酯（利他林）、pitolisant（選擇性組胺H3受體激動劑）、克拉霉素、左旋甲狀腺素（長睡眠時間者）來治療[8,9,10]。參考文獻[1] Filardi M, Pizza F, Martoni M, et al. Actigraphic assessment of sleep/wake behavior in central disorders of hypersomnolence. Sleep Med 2015, 16: 126-130.[2] American Academy of Sleep Medicine . The International Classification of Sleep Disorder, Diagnostic and Coding Manual. 3nd ed. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2014. [3] Anderson KN, Pilsworth S, Sharples LD, et al. Idiopathic hypersomnia: a study of 77 cases. Sleep, 2007, 30:1274-1281.[4] American Psychiatric Association. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5. American Psychiatric Association: Washington, DC. 2013.[5] Olejniczak PW, Fish BJ. Sleep disorders. Med Clin North Am, 2003, 87: 803- 833. [6] Billiard M, Dauvilliers Y. Idiopathic hypersomnia. Sleep Med Rev, 2001, 5:349- 358.[7] Singh M, Drake CL, Roth T. The prevalence of multiple sleep onset REM periods in a population-based sample. Sleep, 2006, 29: 890-895.[8] Khan Z, Trotti LM. Central Disorders of Hypersomnolence: Focus on the Narcolepsies and Idiopathic Hypersomnia. Chest, 2015, 148:262-273.[9] Mayer G, Benes H, Young P, et al. Modafinil in the treatment of idiopathic hypersomnia without long sleep time—a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Sleep Res, 2015, 24: 74-81.[10] Leu-Semenescu S, Nittur N, Golmard JL, et al. Effects of pitolisant, a histamine H3 inverse agonist, in drug-resistant idiopathic and symptomatic hypersomnia: a chart review. Sleep Med, 2014, 15: 681–687.

陳貴海，瞿萍（1. 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，合肥238000；2. 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，合肥 230601）本文已發(fā)表于《世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志》2014年第四期失眠是指盡管有適當(dāng)?shù)臋C會和環(huán)境睡眠，依然有睡眠起始、持續(xù)時間、鞏固或質(zhì)量的持續(xù)困難產(chǎn)生，并導(dǎo)致某種形式的日間損害[1]。失眠具有反復(fù)發(fā)作性和慢性持續(xù)的強烈傾向。人群中慢性失眠患者為6-10%[2]。雖然短期輕度失眠對人體危害較小，一般不需要治療，但長期而嚴重的失眠會產(chǎn)生明顯的日間后果。患者可表現(xiàn)為注意難以集中，煩躁不安，甚至?xí)疖|體的不適，如頭痛。雖然現(xiàn)在有很多治療失眠的藥物，但一般只能改善癥狀而很難將失眠徹底治愈。而長期服用藥物所帶來的副反應(yīng)又讓很多患者懼怕服藥從而陷入一個兩難的境地。一、失眠治療的現(xiàn)狀1、非藥物治療由于擔(dān)心藥物的副反應(yīng)而優(yōu)先選擇非藥物治療的患者不在少數(shù)。失眠非藥物治療方法分為兩類，一類是心理和行為治療，目前普遍被大家接受并且在臨床上也獲得肯定療效的治療主要是認知行為療法。另一類屬于補充和替代醫(yī)學(xué)范疇。（1）認知行為療法認知行為療法是指通過改變思維和行為的方法來改變不良的認知和不適當(dāng)?shù)乃季S方式，建立正確的思維方式以達到消除不良情緒的目的，并尋求正確的解決問題的方法。這類治療包括認知治療、行為治療和放松治療三個基本成分?？梢越M合成不同的具體療法。此類治療方法沒有副作用，有效率較高[3]，是老年人、小孩、孕期和哺乳期婦女首選的治療方法。從理論上說，這是一種較為理想的治療方法，但實際上此項治療需要專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)，較費時，療效偏慢。此外，因具有治療資質(zhì)的專業(yè)醫(yī)生較少，患者也難以長時間堅持治療，因此這種治療方法在國內(nèi)并沒有得到普及，受到認知行為治療的患者很少。實際上，在世界范圍內(nèi)，接受認知行為療法治療的慢性失眠患者也不足1%［4］。（2）補充和替代治療補充和替代醫(yī)學(xué)是指正統(tǒng)的西方現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之外的醫(yī)學(xué)門類。從正統(tǒng)西醫(yī)的角度，目前的補充和替代醫(yī)學(xué)形式包括五類［5］，即整體醫(yī)學(xué)系統(tǒng)（針灸、中醫(yī)藥、印度草藥醫(yī)學(xué)、順勢療法、自然療法）、生物學(xué)治療（芳香療法、螯合療法、膳食基礎(chǔ)的治療、民俗醫(yī)學(xué)、虹膜學(xué)、超劑量維生素療法、神經(jīng)療法、藥草療法/藥草醫(yī)學(xué)）、能量醫(yī)學(xué)（復(fù)原術(shù)、光療、磁療、毫米波治療、氣功、靈氣、聲能治療）、操作和身體基礎(chǔ)的治療（穴位按摩、亞歷山大技巧、Bowen技術(shù)、脊椎推拿療法、費爾登魁斯法、按摩、整骨推拿、反射療法、羅夫按摩、Trager bodywork、推拿）和心身治療（人智醫(yī)學(xué)、自律訓(xùn)練、生物負反饋、生物共振、深呼吸練習(xí)、團體支持、催眠療法、想象、冥想、祈禱、放松、氣功、太極、瑜伽、指壓按摩療法、他人精神治療）。這類療法在英國、美國、德國、澳大利亞等國家得到廣泛使用，但用于治療失眠的研究尚少，且缺乏高質(zhì)量的研究結(jié)果［6］。我國常用于治療失眠的所謂補充和替代醫(yī)學(xué)方法包括針灸、按摩、太極、瑜伽和氣功等。一些研究發(fā)現(xiàn)這些可以縮短睡眠發(fā)生潛伏期、增加睡眠時間、提高睡眠效率和睡眠質(zhì)量[7,8]，但是還需要一些高質(zhì)量的研究證據(jù)來支持。2、藥物治療口服促眠藥物起效較快，服用方便，仍是目前國內(nèi)外治療失眠的主要方法[9]。國內(nèi)目前用于治療失眠的藥物仍以γ-氨基丁酸（GABA）能藥物為主[10]，它們都是GABAA受體協(xié)同激動劑（包括苯二氮卓類和非苯二氮卓類GABAA受體激動劑）。對于一些慢性失眠患者，可能會非適應(yīng)癥選擇鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥和抗精神病藥，詳見表1。(1) GABAA受體激動劑苯二氮卓類：該類藥物傳統(tǒng)的促眠藥物，于上世紀60年代陸續(xù)上市。因?qū)ABAA受體的a1-3和5亞基均可結(jié)合，故除催眠作用外，還有遺忘、肌松、抗驚厥和抗焦慮作用。目前國內(nèi)常用于治療失眠的有艾司唑侖、地西泮、阿普唑侖、氯硝西泮、三唑侖和咪達唑侖。與老的催眠藥苯巴比妥類和醛類相比副作用大大降低，一度成為睡眠治療的“理想”藥品。臨床上似乎不區(qū)別品種地將這類藥視為“同一個”藥。但實際上獲得失眠治療適應(yīng)癥的只有艾司唑侖和三唑侖，其它苯二氮卓類藥都是作為其它疾病的治療藥而批準上市的（表1）。這類藥中大多是中-長效藥物（半衰期超過8小時，三唑侖和咪達唑侖除外），故許多有宿醉效應(yīng)，甚至終日疲軟、腹脹、嗜睡。在臨床的使用過程中，還發(fā)現(xiàn)有很多其它副作用，包括呼吸抑制、遺忘、跌倒、耐藥、成癮及撤藥后的戒斷癥狀等[2,9]，現(xiàn)已不作為治療失眠的一線藥物，尤其在老年人和特殊內(nèi)科疾病患者，如慢性肺病疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、肝腎功能不全、共濟失調(diào)、肌肉疾病。三唑侖因遺忘發(fā)生率高和成癮潛能大在很多國家已撤市，我國已歸入一類精神藥品管制。在發(fā)達國家，該類藥近十幾年用于失眠的處方量直線下降[4]，但在我國失眠治療的處方量仍較大，尤其在市縣級醫(yī)院和社區(qū)級醫(yī)院。非苯二氮卓類這類GABAA受體激動劑包括唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆和右佐匹克隆，于上世紀80年代后在國外陸續(xù)上市。這類藥物選擇性作用于GABAA受體的a1亞基，因此副作用相對于苯二氮卓類較小。唑吡坦于1988年首先在法國上市。其起效快，半衰期1.5－4.5小時，更適合用于入睡困難的患者，對有些睡眠維持困難的患者也有效。國內(nèi)使用的普通速釋片推薦劑量為成人睡前即刻10mg，女性和老年人使用劑量減半。因起效特快，必須強調(diào)服藥后立刻就寢，否則在幾分鐘內(nèi)會發(fā)生迷糊狀態(tài)而引起家屬慌亂。在美國，唑吡坦還有緩釋劑型、口霧劑和舌下含片。2005年被FDA批準用于失眠的唑吡坦緩釋劑型，劑量12.5mg，半衰期同普通劑型，可治療入睡困難、睡眠維持困難或兩者兼有的情況。唑吡坦口霧劑比標準片起效更快，2008年獲準治療入睡困難。2011年唑吡坦舌下含片獲準治療失眠。此種劑型劑量較小，有2種規(guī)格，男性3.5mg，女性1.75mg，適用于半夜醒來后難以再次入睡的患者[11]。但注意要在起床前4小時以上使用以避免對次日功能的損害，尤其是駕駛風(fēng)險。佐匹克隆和右佐匹克隆對a亞基的作用選擇性不強。它們的鎮(zhèn)靜催眠作用與苯二氮卓類相近，有一定的抗焦慮或肌松作用，但治療劑量內(nèi)不易產(chǎn)生失眠反彈和戒斷綜合征。右佐匹克隆的濫用和發(fā)生記憶損害的風(fēng)險小。在慢性阻塞性肺病的臨床實驗表明右佐匹克隆的安全性高于苯二氮卓類。半衰期較長，為6-7小時，因此對入睡困難和睡眠維持困難的患者均有效，但需注意次日宿醉。扎來普隆1999年被FDA批準可短期治療失眠。起效快，半衰期較短，只有1小時，因此對次日的日間功能沒有明顯的損害。臨床試驗顯示扎來普隆對頻繁夜間覺醒的患者也有效。目前此藥在國內(nèi)應(yīng)用相對較少。一項對非苯二氮卓類藥物治療成年患者失眠有效性的meta分析顯示，相較于安慰劑，此類藥物可縮短睡眠發(fā)生潛伏期，促進睡眠，增加總睡眠時間，但改善幅度不大［12］，而且不能改善甚至損傷日間功能。雖然此類藥物相較于苯二氮卓類藥物安全性高，但仍然存在耐受、依賴、跌倒、認知損害、療效下降等問題。此類藥物還可能引起異態(tài)睡眠，如睡行、睡吃、夢魘和夜驚等等[9]。引起頭痛的比率也較高，為15%－18%。老年人的風(fēng)險-效益分析結(jié)果顯示老人服藥跌倒致骨折、頭外傷和死亡的風(fēng)險較高，還會導(dǎo)致車禍增加[13]。臺灣一項大樣本關(guān)于使用唑吡坦和發(fā)生癌癥風(fēng)險的研究顯示，唑吡坦增加癌癥發(fā)生風(fēng)險，尤其是大劑量（>300mg/年）使用時，發(fā)生癌癥的風(fēng)險更高，其中口腔癌發(fā)生的風(fēng)險最高，其次是腎癌、食道癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和膀胱癌[14]。因此對于此類藥物建議盡量小劑量使用，且不建議長期服用（右佐匹克隆除外）。（2）鎮(zhèn)靜類抗抑郁藥阿米替林：三環(huán)類抗抑郁藥，可以縮短睡眠潛伏期，延長睡眠時間，減少睡眠中覺醒，提高睡眠效率。但是這些作用常常隨著用藥時間的延長而減弱，而且阿米替林的不良反應(yīng)較多，如頭昏、口干、直立性低血壓、心動過速、排尿困難等，尤其對一些年老和心臟功能不全的患者安全性差。曲唑酮：四環(huán)類抗抑郁藥。小劑量（25-150mg）有鎮(zhèn)靜催眠作用，可縮短睡眠潛伏期，改善睡眠連續(xù)性，延長REM睡眠潛伏期，增加睡眠時間和深睡眠，有利于消除惡夢，因其半衰期短，次日宿醉效應(yīng)的發(fā)生率低。但是曲唑酮的副作用較多，尤其需要注意的是其直立性低血壓的不良反應(yīng)，其它不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、視物模糊、痛性陰莖勃起和心律失常等，其引起跌倒和骨折的風(fēng)險和短效的苯二氮卓類幾乎相同，因此在老年人群中應(yīng)用需慎重。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑：主要適用于抑郁共病性失眠，通過改善焦慮和抑郁癥狀來改善睡眠。除了右旋西酞普蘭外，此類藥物會延長睡眠潛伏期，減少睡眠時間，降低睡眠效率，抑制REM睡眠，增加覺醒。因此在服用時有可能會加重失眠癥狀，一般不建議晚間服用?？傊壳暗淖C據(jù)提示鎮(zhèn)靜性催眠藥治療失眠的益處不能抵消它們對老年人造成的風(fēng)險。在給予任何鎮(zhèn)靜性催眠藥之前，應(yīng)當(dāng)評價失眠的病因。若需要使用此類藥物，應(yīng)確保在正確的時間接受正確的劑量，密切監(jiān)測不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)立即停藥。（3）鎮(zhèn)靜類抗精神病藥盡管沒有治療失眠適應(yīng)癥，抗精神病藥目前仍被處方治療失眠。喹硫平：可通過對H1受體起作用而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜促眠效果，但是研究發(fā)現(xiàn)喹硫平治療失眠與安慰劑無差異。奧氮平和利培酮：也非適應(yīng)癥性用于治療失眠。自我報告的后果和少量PSG研究提示了療效，但有潛在的嚴重副作用，包括體重增加和心肌代謝效應(yīng)。支持使用非典型抗精神病藥治療失眠的證據(jù)強度低。除非患者有嚴重精神障礙，否則不建議使用此類藥物促眠。（5）抗癲癇藥加巴噴丁和普瑞巴林：不是常規(guī)治療失眠的藥物，可用于治療慢性疼痛伴共病性失眠。（5）抗組胺藥非處方藥苯海拉明雖然并沒有被批準用于治療失眠，但也常被用來治療失眠。其通過作用于H1受體起到鎮(zhèn)靜效應(yīng)，可使患者較快入睡，但不能延長睡眠時間。療效很容易衰減。最大的副反應(yīng)是抗膽堿能作用導(dǎo)致的口干、便秘、尿潴留、認知功能障礙、精神混亂、白日困倦等。老年人和服用其它協(xié)同抗膽堿能效應(yīng)藥物時使用這些藥應(yīng)當(dāng)很謹慎，有閉角型青光眼的患者也應(yīng)盡量避免使用。（6）中藥國內(nèi)現(xiàn)在常用的一些治療失眠的中成藥中，大多包含酸棗仁、刺五加、五味子等成分，有養(yǎng)心安神的功效，對部分輕癥患者也有一定的療效，但對于長時間失眠和失眠程度較重的患者難以取得滿意的療效。綜上所述，目前并沒有一種能滿足簡便、安全、療效滿意這三方面的治療失眠方法，我們還需要不斷探索來解決這個問題。二、未來治療失眠的方向1、簡化認知行為治療程序，實行階梯式治療模型保留認知行為治療的核心模塊，簡化治療程序。充分利用網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)勢，使得部分病人可以先通過網(wǎng)絡(luò)指導(dǎo)自己在家治療。經(jīng)過一段時間的治療后，如患者覺得需要進一步治療，則由職業(yè)心理醫(yī)生對患者進行團體的認知行為治療。最后是由有行為睡眠醫(yī)學(xué)專長的職業(yè)心理醫(yī)生進行個體治療［15］。對于一些輕癥的患者，可能第一階段的治療就已經(jīng)足夠。這樣極大地節(jié)約了醫(yī)療資源，也節(jié)省了患者的就醫(yī)時間，使更多的患者能接受這項治療。2、繼續(xù)探索和優(yōu)化補充和替代治療多利用目前所使用的補充和替代治療方法中，進行高質(zhì)量隨機對照研究，盡量完成多中心隨機雙盲對照的大樣本研究，觀察長期治療效應(yīng)，注重隨訪研究，探索出一些適合不同人群的補充和替代醫(yī)學(xué)方法，以期讓更多患者獲得痊愈。3、尋找更適合的失眠治療藥物由于失眠產(chǎn)生的原因和病理生理機制尚不明確，因此目前治療失眠的藥物并不能徹底治愈失眠，甚至只能針對睡眠困難，而不能改善由失眠帶來的后果，比如記憶下降、疲勞感。在不要求治愈的前提下，所謂的治療失眠的理想藥物應(yīng)該有明確的作用機制，能快速起效，誘導(dǎo)出正常的睡眠模式，作用能維持整夜，即使過量也不會產(chǎn)生嚴重的副作用，無依賴、耐受和殘留效應(yīng)，不會對呼吸功能、運動功能和記憶造成損害，與其它藥物或酒精沒有相互作用，不會引起失眠反跳，國內(nèi)目前使用的失眠治療藥中個別藥和有些已獲得國外失眠治療適應(yīng)癥的藥物可能接近這些要求。（1）右佐匹克?。喝缜八?，右佐匹克隆屬于非苯二氮卓類GABAA受體激動劑。一項關(guān)于右佐匹克隆的研究顯示長時間使用此藥物（6個月）未發(fā)現(xiàn)明顯的副反應(yīng)和依賴性。對完成該試驗的對象再進行為期6個月的開放性觀察，發(fā)現(xiàn)療效依然可維持[16]。此藥吸收快，半衰期6-7小時，長于其它同類藥，可縮短睡眠發(fā)生潛伏期，延長總睡眠時間，減少覺醒次數(shù)，改善睡眠質(zhì)量，對呼吸系統(tǒng)抑制作用小，可謹慎用于有呼吸系統(tǒng)疾病的患者。到目前為止，有關(guān)右佐匹克隆副反應(yīng)報道較少，但尚需更長時間的臨床檢驗。（2）多塞平：在分類上屬于三環(huán)類抗抑郁藥，但多塞平對H1組胺受體的親和力高，在低劑量下可以選擇性地拮抗H1受體，產(chǎn)生促進睡眠效應(yīng)。美國FDA已批準3和6mg劑量的多塞平治療睡眠維持困難型失眠的適應(yīng)癥。在這些劑量下可能既起到了促眠作用又沒有較高劑量時的典型抗膽堿能副作用（如口干、視物模糊、便秘）。臨床試驗證明其能增加睡眠效率和總睡眠時間，對睡眠潛伏期的作用小[17,18]。國內(nèi)多塞平劑型為25mg/片，也就是說最多只能用到不到1/4片的劑量來促眠，這個劑量在國內(nèi)并沒有得到廣泛接受。（3）褪黑素緩釋劑：對于老年人來說，改善睡眠不僅要改善睡眠的質(zhì)量，還要關(guān)注白天的生活質(zhì)量和功能。緩釋型褪黑素模仿了內(nèi)源性褪黑素的作用模式，2007年獲歐盟醫(yī)學(xué)局批準用于55歲以上的失眠患者，后來獲得其它國家批準［10］。研究顯示它可改善睡眠潛伏期和睡眠質(zhì)量，連續(xù)每天口服2mg三個月均能很好耐受，沒有反跳、撤藥反應(yīng)和宿醉效應(yīng)，不會對同時服用的降壓藥、降糖藥、降脂藥和抗炎藥物產(chǎn)生不良影響，也沒有鎮(zhèn)靜藥物所導(dǎo)致的認知、記憶和睡眠等方面的問題[19]。（4）雷美爾通：選擇性褪黑素1型和2型受體（MT1、MT2）激動劑，具有內(nèi)源性褪黑素類似的特征。它吸收快，半衰期1.2小時，所以在美國獲得了睡眠發(fā)生困難型失眠的適應(yīng)癥，但在歐盟獲得失眠治療適應(yīng)癥后又遭撤銷［9］。臨床試驗證明它可顯著改善睡眠潛伏期，甚至睡眠持續(xù)性，對慢性失眠安全有效[20],但對早醒型失眠無效。像褪黑素一樣，雷美爾通也可以調(diào)定晝夜節(jié)律的時間。雷美爾通的規(guī)格是8 mg/片, 處方指南建議就寢前約30 min服用。它適用于所有失眠人群，但有嚴重肝臟疾病或同時服用氟伏沙明（細胞色素P450酶1A2同工酶強抑制劑）的患者不能服用雷美爾通。其耐受性好，副作用少，發(fā)生濫用的風(fēng)險小。嗜睡、疲憊和頭暈是最常見的副作用。研究已證明雷美爾通對輕度肝臟疾病、中重度慢性阻塞性肺病和輕重度OSA患者安全，屬非管控藥品。（5）食欲素（Orexin）受體阻斷劑：Orexin是在下丘腦中與食欲有關(guān)的神經(jīng)肽，可高度刺激與覺醒有關(guān)的腦區(qū)神經(jīng)核和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，有促覺醒的作用。而orexin受體拮抗劑可阻斷來自外側(cè)下丘腦和聯(lián)系維持喚醒/警覺的低位腦干核的orexin能活動從而可以改善失眠癥狀。Orexin受體拮抗劑與GABAA受體激動劑的機制完全不同。后者作用的GABAA受體在腦中彌漫分布，通過抑制腦部神經(jīng)元的活性來促進睡眠，因此易導(dǎo)致一些副作用如次日鎮(zhèn)靜、記憶紊亂、幻覺、反跳性失眠、軀體和心理性依賴。而orexin受體拮抗劑由于只選擇性作用于介導(dǎo)喚醒和睡眠間轉(zhuǎn)換的神經(jīng)元，更注重處理失眠中的過度覺醒問題，可能比目前可利用的鎮(zhèn)靜性催眠藥有臨床優(yōu)勢[21]。目前已進入或完成臨床研究的是雙拮抗劑秀弗熱欣（Suvorexant）和almorexant(ACT-078573)。美國默沙東公司研發(fā)的秀弗熱欣已報批，并于2013年6月收到了FDA的完全回應(yīng)函。專家委員會認可了該藥的療效，但關(guān)注較大劑量（成年人 40mg、老年人30 mg）時的次日嗜睡效應(yīng)，建議廠家補充10mg以下的試驗資料[22]。一旦獲得批準，秀弗熱欣將成為第一個用于治療失眠的Orexin受體拮抗劑。一項治療原發(fā)性失眠的隨機雙盲對照研究顯示，秀弗熱欣不破壞睡眠結(jié)構(gòu)，可減少主動覺醒時間，增加REM持續(xù)期和慢波活性，利于睡眠的誘導(dǎo)和維持。秀弗熱欣總體耐受性好。不良事件呈劑量相關(guān)性增加，以嗜睡最多。4周治療后提示沒有反跳性失眠或撤藥效應(yīng)。盡管有些患者報告有次日思睡，但客觀評估沒有次日殘留效應(yīng)。（6）選擇性5-HT2A反向激動劑5-HT2A是有基礎(chǔ)活性的受體，即在沒有配體存在情況下也有受體小下游信號活動。5-HT2A反向激動劑通過結(jié)合基礎(chǔ)活性受體，穩(wěn)定它們，并降低下游信號，可選擇性抑制網(wǎng)狀激活系統(tǒng)喚醒環(huán)路內(nèi)的5-HT能通路，促進睡眠鞏固和增加慢波睡眠，但不影響睡眠發(fā)生潛伏期和總睡眠時間。動物學(xué)、志愿者或小樣本失眠患者的研究也顯示5-HT2A拮抗劑和反向激動劑的突出特征是增加慢波睡眠。由于此藥并不是通過鎮(zhèn)靜和催眠來達到改善睡眠的目的，所以它可以避免苯二氮卓類藥物的記憶和精神運動損害[9]。目前5-HT2A反向激動劑尚沒有被批準用于治療失眠。已進入臨床試驗的5-HT2A反向激動劑有eplivanserin、volinanserin、pruvanserin和nelotanserin這幾種。三、進一步展望總之，失眠雖然看起來不算是危重癥，但長時間的失眠會導(dǎo)致患者情緒及軀體上的多種障礙，影響生活質(zhì)量，嚴重時甚至?xí)＜吧?。想要安全有效地治療失眠并不是一件容易的事，還需要不斷地研究探索。認知行為治療因部分涉及失眠的病理生理學(xué)變化，因而具有療效持續(xù)較長的優(yōu)點。但是，目前和即將出現(xiàn)的失眠治療藥物因目標是通過調(diào)節(jié)睡眠-覺醒系統(tǒng)的暫時平衡而具有對癥治療的性質(zhì)，它們幾乎不涉及對失眠病理生理學(xué)的糾正，故療效持續(xù)時間短暫，盡管起效迅速。目前失眠病因?qū)W上的過度喚醒（軀體、大腦皮質(zhì)、認知、情緒四個維度的過度喚醒）理論已獲得較多證據(jù)支持[23,24]。應(yīng)激系統(tǒng)（下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)）功能亢進是失眠患者軀體過度喚醒的客觀表現(xiàn)[25]。有關(guān)降低應(yīng)激系統(tǒng)功能的治療措施都可能具有治愈失眠的潛能。目前獲得證明的具有這種效應(yīng)的方法有認知行為療法、部分補充和替代治療方法（如鍛煉、氣功、瑜伽、針灸）、抗抑郁藥治療。下丘腦分泌的促腎上腺素釋放激素既是內(nèi)分泌激素又是神經(jīng)地質(zhì)或調(diào)制，其在失眠中的地位日益獲得重視。對其在腦內(nèi)受體的阻斷將是開發(fā)新型失眠治療藥物的靶點。參考文獻（略）表1. 我國目前臨床常用于治療失眠的藥物基本信息藥名作用靶點半衰期（h）失眠用量（mg）獲批適應(yīng)癥常見副作用苯二氮卓類艾司唑侖GABAA10-241-2早醒、夜間易醒。短期使用（7-10天）宿醉、口干、虛弱。高劑量可致老年和肝臟疾病患者呼吸抑制地西泮GABAA20-505-10焦慮癥嗜睡、頭痛、乏力、共濟失調(diào)三唑侖GABAA1.5-5.50.125-0.25，最大0.5入睡難，短期使用（7-10天）遺忘、欣快、胃不適、頭痛頭暈、皮膚刺痛氯硝西泮GABAA20-400.5-3癲癇嗜睡、共濟失調(diào)、頭昏、乏力、言語不清勞拉西泮GABAA10-201-4焦慮癥疲勞、嗜睡、眩暈、共濟失調(diào)阿普唑侖GABAA6-200.4-0.8 焦慮癥撤藥反應(yīng)、呼吸抑制、頭痛、抑郁、精神障礙咪達唑侖GABAA1.5-2.57.5-15 麻醉前用藥嗜睡、頭痛、幻覺、共濟失調(diào)、呃逆、喉痙攣非苯二氮卓類扎來普隆GABAA a115-20入睡難?？墒褂?-10天頭暈、眼痛、協(xié)調(diào)障礙、食欲不振佐匹克隆GABAA a1-3,55.33.75-7.5入睡難和睡眠維持難，可使用7-10天次日殘留效應(yīng)，可能有撤藥副反應(yīng)。在嚴重呼吸損害時禁忌，肝病和抑郁時慎用；老人對這些副作用敏感右佐匹克隆GABAA a1-3,56-7老人1－2，成人2-3入睡難和睡眠維持難苦味、影響呼吸、頭暈、頭痛、胃部不適、協(xié)調(diào)障礙唑吡坦GABAA a11.5-4.55-20入睡難和睡眠維持難,短期使用（7-10天）頭暈、頭痛、遺忘、言語含糊鎮(zhèn)靜類抗抑郁藥阿米替林拮抗5-HT2、α1和M130(5-45)10-100抑郁癥直立性低血壓、抗膽堿能作用、心臟損害曲唑酮拮抗5-HT2C、α1和M19（7-15）25-150抑郁癥直立性低血壓、頭暈、陰莖異常勃起米氮平拮抗5-HT2-3、α1、M1和H130(20-40)3.75-15抑郁癥過度鎮(zhèn)靜、食欲/體重增加、抗膽堿能作用抗精神病藥奧氮平拮抗5-HT2、α1、H1和M120-542.5-20精神分裂癥、雙相障礙低血壓、體重增加、靜坐不能、頭暈喹硫平拮抗5-HT1-2、α1和H1625-50精神分裂癥、雙相障礙口干、便秘、體重增加、無力、頭痛抗組胺藥苯海拉明拮抗H1和M14-825-50過敏反應(yīng)、暈動病抗膽堿能作用