腎臟內(nèi)科

長期以來，由于腎病健康知識普及教育的不足，大多數(shù)腎病患者缺乏充分認識和必要的科學(xué)指導(dǎo)與管理，存在不健康、不科學(xué)的生活方式，導(dǎo)致病情難以控制，不斷支付健康、金錢和生活樂趣。為了幫助每一位腎病患者早日走出陰霾，重歸健康人生，我們將最大限度的整合優(yōu)勢資源，把最好康復(fù)方案以最為輕松、有效、直接的方法傳遞給微信關(guān)注成員，以期望腎友們能在快樂而輕松的過程中達到身心康復(fù)的目的。

摘要】 膜增生性腎小球腎炎 （MPGN） 光鏡下的典型特點包括系膜細胞增生、毛細血管內(nèi)增生以及毛細血管壁形成 “雙軌征” ，腎小球呈分葉狀改變。其發(fā)病機制是由于免疫球蛋白、補體因子或者二者共同在腎小球系膜內(nèi)以及沿腎小球毛細血管壁沉積所致。當 MPGN由免疫復(fù)合物介導(dǎo)時，必須評估感染、自身免疫性疾病及單克隆丙種蛋白病。根據(jù)電子顯微鏡下的表現(xiàn)，可將補體介導(dǎo)的 MPGN進一步細分為致密物沉積病與C3腎小球腎炎。當MPGN由補體介導(dǎo)時，必須評估旁路途徑。按照潛在的病理生理學(xué)過程評估MPGN可能有助于選擇適當?shù)闹委煼桨浮?012年改善全球腎臟病預(yù)后 （KDIGO） 指南推薦：建議成人和兒童特發(fā)性MPGN患者，如臨床表現(xiàn)為腎病綜合征和進行性腎功能減退者，需接受口服環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯 （MMF） 聯(lián)合隔日或每日小劑量激素進行初始治療，療程不超過6個月。然而由于缺乏高質(zhì)量的臨床試驗，其證據(jù)水平很低（2D），需要我們在臨床實踐中結(jié)合中國的國情對其進行觀察和驗證?！娟P(guān)鍵詞】 腎小球腎炎， 膜增生性； 循證醫(yī)學(xué)； 治療學(xué)膜增生性腎小球腎炎 （membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN），又名系膜毛細血管性腎小球腎炎 （mesangiocapillary glomerulonephritis），可由多種致病因素導(dǎo)致[1-2]，光鏡下較常見的病理改變?yōu)橄的ぜ毎拖的せ|(zhì)彌漫重度增生，可插入到腎小球基底膜和內(nèi)皮細胞之間，使毛細血管袢呈“雙軌征” 。腎小球可呈分葉狀改變，故又稱為分葉性腎炎。其發(fā)病機制是由于免疫球蛋白、補體因子或者二者共同在腎小球系膜內(nèi)以及沿腎小球毛細血管壁沉積所致。MPGN最常見于兒童，但也可發(fā)生在其他任何年齡的人群中。臨床上患者常常表現(xiàn)為腎病綜合征、高血壓、腎小球源性血尿以及進行性腎功能損害，血清中補體濃度[C3和 （或） C4]常降低。MPGN的臨床表現(xiàn)及病程具有高度的變異性，從良性、緩慢進展到迅速進展表現(xiàn)不一。臨床表現(xiàn)的多樣性是由于疾病發(fā)病機制的不同以及進行腎活檢病理診斷的時機不同所致。腎臟損害的程度也呈多樣性，可伴或不伴高血壓。疾病早期腎活檢顯示為增生性病變的患者，臨床表現(xiàn)多為腎小球腎炎，而腎活檢表現(xiàn)為新月體性MPGN的患者，可能表現(xiàn)為急進性腎小球腎炎[3]。相反，腎活檢標本中同時存在修復(fù)和硬化等進展期病變的患者，更可能表現(xiàn)為腎病綜合征。典型的MPGN患者常常同時具有急性腎炎綜合征與腎病綜合征的特點，即所謂的腎炎性腎病綜合征[3-5]。根據(jù)電子顯微鏡下的所見，在傳統(tǒng)上，將MPGN分類為原發(fā)性 （特發(fā)性） 和繼發(fā)性；原發(fā)性又被進一步分為三種類型：Ⅰ型 MPGN、Ⅱ型MPGN、Ⅲ型MPGN。但這一分類方法正被新的免疫病理學(xué)分類方法所取代[6-7]。Ⅰ型MPGN可見內(nèi)皮下和系膜區(qū)由免疫球蛋白和 （或） C3組成的電子致密物沉積，且常繼發(fā)于慢性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染；Ⅱ型MPGN表現(xiàn)為由多種補體組成的電子致密物在基底膜內(nèi)沉積，因而也被稱作“致密物沉積病” 。遺傳性或獲得性補體調(diào)節(jié)蛋白異常是其獨特的病因[2,9]。Ⅲ型MPGN同樣被認為是由于腎小球基底膜異常和電子致密物沉積造成的，免疫病理學(xué)表現(xiàn)為IgG和 （或） 補體C3在腎小球上皮下的沉積。僅有C3沉積的MPGN又被稱為 “C3腎小球腎炎” [2, 6-8]。 MPGN的治療高度依賴于明確其潛在病因，C3腎炎因子作為一種針對C3bBb的自身抗體，可能參與了Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型MPGN以及C3腎小球腎炎的發(fā)病。對于原發(fā)性MPGN，尚無有效治療方法，也缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)研究的證據(jù)。既往研究多集中在兒童患者，對于成人患者的治療經(jīng)驗不多。2012年改善全球腎臟病預(yù)后 （Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）組織正式發(fā)布了腎小球腎炎臨床實踐指南，旨在促進執(zhí)業(yè)醫(yī)師對腎小球腎炎的規(guī)范治療[9]。指南推薦的治療方法是基于系統(tǒng)回顧及相關(guān)的臨床試驗證據(jù)。循證證據(jù)的質(zhì)量與等級的評估采用分級推薦的評估方法[9]。筆者主要介紹KDIGO指南關(guān)于膜增生性腎小球腎炎治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及治療的新進展。一、 MPGN的評估KDIGO指南推薦：病理改變 （光鏡） 為MPGN的患者，在特殊治療前，應(yīng)評估是否存在繼發(fā)性病因 （未分級）[9]。繼發(fā)性MPGN的病因包括：慢性感染 （特別是丙型肝炎病毒）、自身免疫性疾病 （特別是狼瘡性腎炎）、單克隆免疫球蛋白病 （特別是輕鏈沉積病和單克隆IgG病）、補體調(diào)節(jié)異常 （特別是補體H因子缺乏）、慢性的和痊愈的血栓性微血管病等[9]。特發(fā)性MPGN最典型的超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為Ⅰ型MPGN。特發(fā)性Ⅰ型MPGN在發(fā)達國家很罕見，在發(fā)展中國家雖然發(fā)病率逐漸下降，但仍為腎病綜合征的一個相對常見的病理類型，特別是在那些地方性傳染病高發(fā)的地區(qū)[9]。二、特發(fā)性MPGN的治療（一） 特發(fā)性MPGN治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)許多關(guān)于特發(fā)性MPGN治療的早期報道可能無意中包括了繼發(fā)性MPGN的病例。因此，在免疫發(fā)病機制逐漸得到認識的今天，必須極其謹慎地解釋這些研究的結(jié)果[1-2,6-7]。 為數(shù)不多的幾個治療兒童和成人特發(fā)性MPGN的隨機對照研究（randomised controlled trial, RCT） 得到了矛盾的和極不確定的結(jié)果[1-2]。許多已經(jīng)報道的臨床試驗設(shè)計有缺陷或者證明實質(zhì)性差異的效力不足，因此作為 “特發(fā)性” MPGN治療推薦基礎(chǔ)的證據(jù)水平是非常低的[9]。 （二） KDIGO指南的治療推薦：建議成人和兒童特發(fā)性MPGN 患者，如臨床表現(xiàn)為腎病綜合征和進行性腎功能減退者，需接受口服環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯聯(lián)合隔日或每日小劑量激素進行初始治療，療程不超過6個月（2D）[9]。 1. 糖皮質(zhì)激素：多項非對照研究和一項RCT研究表明，對兒童特發(fā)性MPGN長期隔日應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療是有益的[10]。一項在3 ~ 4年內(nèi)隔天使用激素的對照研究結(jié)果，顯示患者10年時腎功能穩(wěn)定率在激素治療組顯著高于非治療組 （61%比12%）[10]，但激素相關(guān)的副作用特別是高血壓也較為明顯。不過，這些研究包括的患兒既有Ⅰ型MPGN、Ⅲ型MPGN，也有致密物沉積病，這限制了所能獲得的結(jié)論。目前對于糖皮質(zhì)激素用于成人特發(fā)性MPGN的治療尚無系統(tǒng)評價。回顧性研究表明，糖皮質(zhì)激素治療對于成人特發(fā)性MPGN無明確獲益，當然其療程也不如兒童患者長。在病情呈急速進展、腎活檢顯示新月體形成的患者，幾項小的非對照研究表明，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療是有益的，無論是單用糖皮質(zhì)激素[11]，還是與硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯聯(lián)合應(yīng)用[12-14]。2. 細胞毒藥物及其他免疫抑制劑：免疫抑制療法經(jīng)常與大劑量靜脈或口服激素合用，但其益處從未被RCT研究證實過。然而，短期隨訪的小的觀察性研究提示其有效，主要是對那些病情急速進展多伴有廣泛新月體形成的患者，或那些呈持續(xù)性嚴重腎病綜合征的進展期腎病的患者[12,14-15]。一項針對5例成人MPGN患者治療的研究顯示：使用嗎替麥考酚酯 （起始最大劑量為2 g/d，維持劑量平均為1.1 g/d， 共應(yīng)用18個月） 聯(lián)合激素治療后， 12個月后尿蛋白由5 g/d降至2 g/d，18個月后為2.6 g/d，但在未治療組尿蛋白水平無變化[15]。此外有限的非對照數(shù)據(jù)表明，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可能會減少某些MPGN病人的蛋白尿[16-17]。近年來一種雷公藤多苷的提取物triptolide因為有降低補體合成的功能，已開始試用于治療Ⅱ型MPGN[18]， 但尚無定論。3. 抗血小板和抗凝治療：對于成人MPGN，早期有證據(jù)提示抗血小板治療可延緩病變進展。一項研究結(jié)果表明聯(lián)合使用阿司匹林 （975 mg/d） 和雙嘧達莫 （225 mg/d） 1年，較對照組延緩了腎小球濾過率的下降[1.3 ml/(min1.73 m2)比19.6 ml/(min1.73 m2)]，減少了3 ~ 5年內(nèi)進入終末期腎臟病的比例 （14%比47%） [19]。但在10年時，以上的差異并不顯著，提示一旦臨床有效，為持續(xù)獲益，可能需要延長治療時間[20]。目前尚不能確定 “抗血小板療法” 是否對 “特發(fā)性” MPGN有益。早期有研究提示經(jīng)與糖皮質(zhì)激素及細胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用的抗凝藥 （如肝素、華法林） 對 “特發(fā)性” MPGN有益，但一項前瞻性研究并未證實其有效性[15]。4. 保守治療方法：由于腎功能正常、沒有活動性尿沉渣以及沒有腎病范圍蛋白尿的患者的長期轉(zhuǎn)歸相對良好，對這些患者可以采取保守治療，應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑以控制血壓和減少蛋白尿。但必須密切隨訪，以早期發(fā)現(xiàn)腎功能的惡化。5. 抗補體治療：對于補體介導(dǎo)的MPGN的病因和發(fā)病機制更多的了解，使新的藥物 （包括抗補體藥物） 的治療理論上成為可行。不過目前的推薦主要是依據(jù)理論，而不是研究結(jié)果。例如，由于抗補體調(diào)節(jié)蛋白自身抗體引起的MPGN患者，可能會從免疫抑制治療 （糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗） 中獲益。而由補體調(diào)節(jié)蛋白基因突變引起的MPGN患者，可能受益于抑制膜攻擊復(fù)合物形成的藥物（依庫珠單抗）。依庫珠單抗，是一種抑制C5 激活的抗C5單克隆抗體，已經(jīng)成功應(yīng)用于由于補體旁路途徑異常引起的非典型溶血性尿毒癥綜合征的患者[21-23]。這類抗補體制劑在MPGN患者的作用尚未被闡述，但為未來的治療帶來了令人興奮的前景?？梢酝茰y血清中膜攻擊復(fù)合物水平升高的患者可能比水平正常的患者對依庫珠單抗有更好的反應(yīng)性。由于H因子缺乏引起的MPGN患者，輸注血漿或者輸注H因子可能獲益。由于C3腎炎因子可能參與了Ⅱ型MPGN的發(fā)病，因此近年來有作者認為可以將血漿置換試用于Ⅱ型MPGN的治療，并且有治療有效的報道，但僅限于個例[24]。而進展期腎功能不全的患者以及腎活檢表現(xiàn)為嚴重小管間質(zhì)纖維化的患者不太可能從免疫抑制療法中受益。三、繼發(fā)性MPGN的治療由于缺乏隨機對照研究，以及目前導(dǎo)致MPGN的多種致病過程尚未完全明確，因此不能提供給此類患者強有力的治療推薦。符合實際的考慮是建議由慢性感染引起的MPGN患者要針對感染治療，由自身免疫性疾病引起的MPGN要針對自身免疫性疾病進行治療，同樣由單克隆丙種球蛋白病引起的MPGN應(yīng)致力于緩解血液系統(tǒng)惡性疾病。一項最近研究納入了與單克隆免疫球蛋白沉積有關(guān)而沒有明顯的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的MPGN病人，結(jié)果表明此類病人對利妥昔單抗治療有很好的反應(yīng)[24]。四、小結(jié)兩種主要的病理生理因素-腎小球系膜區(qū)與毛細血管壁中免疫球蛋白和補體的沉積，可能導(dǎo)致MPGN的發(fā)生[3]。當MPGN由免疫復(fù)合物介導(dǎo)時，必須評估感染、自身免疫性疾病以及單克隆丙種球蛋白病。根據(jù)電子顯微鏡下的表現(xiàn)，可將補體介導(dǎo)的MPGN進一步細分為致密物沉積病與C3腎小球腎炎。當MPGN由補體介導(dǎo)時，必須評估旁路途徑。按照潛在的病理生理學(xué)過程評估MPGN可能有助于選擇適當?shù)闹委煼桨浮?012年KDIGO指南的治療推薦：建議成人和兒童特發(fā)性MPGN患者，如臨床表現(xiàn)為腎病綜合征和進行性腎功能減退者，需接受口服環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯聯(lián)合隔日或每日小劑量激素進行初始治療， 療程不超過6個月。然而由于缺乏高質(zhì)量的臨床實驗，其證據(jù)水平很低（2D），需要我們在臨床實踐中結(jié)合中國的國情對其進行觀察和驗證。參考文獻（略）

一、腎衰的危害因病人的腎功能差，身體內(nèi)代謝的廢物如尿素氮、肌酐等有害物質(zhì)，沒有辦法通過腎臟排到體外。這些廢物可隨血液周游四方，如果進入消化道，胃腸黏膜受到刺激后會引起惡心、腹瀉、嘔吐等癥狀，口腔黏膜也會發(fā)生潰爛，患者嘴中會有尿臊味。廢物如果經(jīng)呼吸道排出，可造成尿毒性支氣管炎、胸膜炎、肺炎等。心包膜受到尿素刺激后會引起尿毒性心包炎。廢物如果經(jīng)皮膚汗腺排出，患者的皮膚上會出現(xiàn)尿毒霜。特別嚴重的是，毒性物質(zhì)侵害神經(jīng)系統(tǒng)，可以使患者出現(xiàn)精神萎靡、疲倦無力、四肢麻木、頭暈頭疼等癥狀，重者會出現(xiàn)嗜睡或者煩躁不安、抽搐、昏迷，如不及早救治可有生命危險。二、腎衰患者不宜輸血腎衰患者的貧血與其它貧血不同，主要是因病人長時間慢性腎功能不全，腎臟產(chǎn)生的促紅細胞生成素減少，在此同時，潴留在身體內(nèi)的毒物不但抑制紅細胞的生成，并且破壞紅細胞膜，加速紅細胞的死亡。另外，血液里還存在紅細胞生成抑制因子等毒性物質(zhì)，使本來就少的促紅細胞生成素又受到抑制，難以發(fā)揮作用。加上患者多有長期的厭食、腹瀉等，易引起身體內(nèi)鐵、葉酸、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)元素缺少而造成嚴重貧血。對這類貧血單靠輸血是無濟于事的。假如患者輸?shù)牟皇切迈r的血，而是在電冰箱內(nèi)保存的血，里邊死亡的紅細胞分解后可加重氮類代謝產(chǎn)物的累積，給本來就已無力工作的腎臟又增添了負擔。三、腎衰貧血怎樣辦雖說對腎衰貧血患者不宜輸血，但是臨床上也不可以生搬硬套。慢性腎衰患者當血紅蛋白≥6克時不需要輸血，假如血紅蛋白＜6克，已引起各器官嚴重缺氧時，可給患者輸少許的濃縮紅細胞或小量多次輸血，以改善細胞缺氧情況。如果發(fā)現(xiàn)患者有明顯出血傾向時，則需要輸入血小板懸液或者新鮮血。如無以上情況，在治療上可給予紅細胞生成素、鐵劑、葉酸等藥物，同時可從飲食上調(diào)理患者胃口，補充缺少的營養(yǎng)元素。四、腎衰輸血的利弊慢性腎功能衰竭患者常伴貧血，并且對貧血的耐受能力一般比正常人強，不少患者雖然貧血嚴重，卻無明顯氣促、胸悶，脈搏亦不如其他貧血患者增快顯著。輸血僅能暫時改善貧血，緩解低氧血癥，但在短期內(nèi)紅細胞又可下降至原有低水平。過多輸血可引起血尿素氮升高和血鉀升高，加重病情。同時也增加了輸入肝炎病毒的機會。所以，對于慢性腎衰患者合并嚴重感染、急性大出血、嚴重鋁中毒及需手術(shù)時，必要的輸血是可取的，但應(yīng)輸新鮮血液或少量紅細胞。