腫瘤內(nèi)科

作者：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 于吉人 陳海病史簡(jiǎn)介及診療經(jīng)過(guò)：病史簡(jiǎn)介：患者女，62歲，體能狀態(tài)（PS）評(píng)分1分?；颊咭颉吧细共刻弁窗閻盒摹I吐、黑便半月余”入院。胃鏡示幽門(mén)增生病灶伴不全性梗阻。病理示幽門(mén)黏膜慢性炎癥伴重度異型增生癌變，免疫組化（IHC）示腫瘤細(xì)胞人表皮生長(zhǎng)因子（HER）2 （+++）。大便常規(guī)隱血（++），血紅蛋白92.8 g/L，癌胚抗原（CEA）14.2 ng/ml，糖抗原199（CA199）>12000 U/ml。CT及胃磁共振成像（MRI）示胃竇幽門(mén)管胃癌浸潤(rùn)十二指腸球部，伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶超過(guò)5個(gè)）、幽門(mén)不全性梗阻，胃周及后腹膜多發(fā)小淋巴結(jié)，未見(jiàn)其他轉(zhuǎn)移病灶。診斷為Ⅳ期胃癌。患者治療前及治療過(guò)程中的CT顯像如圖所示。診療經(jīng)過(guò)：考慮到患者為Ⅳ期胃癌，目前無(wú)法行根治手術(shù)，因有不全性幽門(mén)梗阻伴少量消化道出血，決定先止血置營(yíng)養(yǎng)管，給予FOLFOX[奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶（5-FU）+亞葉酸鈣]（3周方案）治療，2個(gè)周期后，進(jìn)食開(kāi)始正常，無(wú)惡心嘔吐等不良反應(yīng)。拔除營(yíng)養(yǎng)管，大便常規(guī)隱血逐漸從強(qiáng)陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性，血紅蛋白維持在（90～100） g/L，體重有所增加，腫瘤指標(biāo)較前無(wú)改變。3個(gè)周期后CT及MRI示胃病灶及肝轉(zhuǎn)移病灶無(wú)明顯改變。加用曲妥珠單抗聯(lián)合化療，2個(gè)周期后，CT及MRI均提示胃病灶及肝轉(zhuǎn)移灶同時(shí)縮小，CEA及CA199均有所下降。再次進(jìn)行3個(gè)周期的曲妥珠單抗聯(lián)合化療，CT及MRI顯示腫塊和淋巴結(jié)及肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR）， 生活質(zhì)量明顯改善，PS評(píng)分0～1分。繼續(xù)維持化療加靶向治療5個(gè)周期后，影像學(xué)復(fù)查效果良好，原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶繼續(xù)縮小?；颊咦孕腥ネ庠航邮芊暖煟袛嗷熂影邢蛑委?月余，來(lái)院復(fù)查，出現(xiàn)進(jìn)食后惡心嘔吐等不全性幽門(mén)梗阻癥狀。影像學(xué)顯示腫塊及幽門(mén)附近高度水腫，原發(fā)病灶及部分肝轉(zhuǎn)移灶均增大，至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）超過(guò)13個(gè)月。經(jīng)過(guò)全院多學(xué)科專(zhuān)家組（MDT）討論，考慮疾病進(jìn)展和幽門(mén)梗阻，原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶較發(fā)現(xiàn)時(shí)已明顯縮小，有根治可能，遂行剖腹探查。術(shù)中探查見(jiàn)腹腔少量腹水，肝臟呈脂肪肝改變，左肝表面可及2枚腫塊，右肝可及1枚腫塊，質(zhì)地較硬，胃竇部可及1枚腫塊，累及十二指腸及胰腺頭部。行“肝多發(fā)腫瘤切除+右半結(jié)腸切除術(shù)+胰十二指腸切除術(shù)+child重建”。術(shù)后病理示胃竇部腫瘤（5 cm×5 cm×2.5 cm），為潰瘍型中低分化腺癌，HER2（+++） ，侵出漿膜，侵犯十二指腸及胰腺。轉(zhuǎn)移情況：胃小彎淋巴結(jié)0/7枚，胃大彎淋巴結(jié)1/6枚，胰周淋巴結(jié)0/1枚，見(jiàn)（肝）腺癌浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移，有大片壞死。結(jié)合病史及IHC，轉(zhuǎn)移灶腫瘤符合胃腸道來(lái)源，結(jié)腸未見(jiàn)癌浸潤(rùn)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，出院，準(zhǔn)備繼續(xù)化療加靶向治療。思考點(diǎn) 1 晚期胃癌伴幽門(mén)梗阻或消化道出血的治療策略晚期胃癌伴幽門(mén)梗阻非常多見(jiàn)，以往需要外科干預(yù)，行姑息性手術(shù)，往往患者全身情況較差，無(wú)法得到生存獲益。指南推薦的置入支架，臨床應(yīng)用效果不理想。我們通過(guò)胃鏡下置入空腸營(yíng)養(yǎng)管，給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)聯(lián)合化療，減少了姑息手術(shù)可能帶來(lái)的并發(fā)癥，又能使患者改善營(yíng)養(yǎng)情況，耐受化療。如無(wú)法置入空腸營(yíng)養(yǎng)管，也可行空腸造瘺術(shù)。消化道出血分為腫瘤所致的出血和相關(guān)癥狀或治療引起的出血，胃癌患者急性出血往往需要內(nèi)鏡下止血或手術(shù)介入，少量或慢性出血可在保守治療的同時(shí)進(jìn)行放化療。本例患者有黑便，量不多，血紅蛋白基本無(wú)動(dòng)態(tài)下降，因此，我們?cè)诿芮杏^察下行靜脈化療，患者大便隱血轉(zhuǎn)陰，病情逐步穩(wěn)定。這例患者置營(yíng)養(yǎng)管支持到聯(lián)合化療加靶向治療，概念上可以理解為從姑息化療到轉(zhuǎn)化化療，為手術(shù)根治提供了機(jī)會(huì)。我們將進(jìn)一步觀察后續(xù)療效。思考點(diǎn) 2 晚期胃癌患者化療方案的選擇我國(guó)胃癌早期診斷率不高，患者就診時(shí)往往已轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，只能采取化療為主的綜合治療。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）最新指南推薦鉑類(lèi)和氟尿嘧啶兩藥聯(lián)合方案。三種細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用適于PS評(píng)分較高的患者，其循證依據(jù)來(lái)源于V325和REAL-2這兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究。V325中3周方案的DCF（多西他賽+順鉑+5-FU）組TTP較CF（順鉑+5-FU）組明顯延長(zhǎng)（5.6個(gè)月對(duì)3.7個(gè)月，P＜0.001），中位總生存期（OS）較CF組明顯延長(zhǎng)（9.2個(gè)月對(duì)8.6個(gè)月，P＝0.02）。REAL-2研究提示奧沙利鉑用于晚期胃癌一線治療的療效并不劣于順鉑，因此，ECF（表柔比星+順鉑+5-FU）及其衍生方案及DCF方案作為晚期胃癌化療的一類(lèi)證據(jù)推薦。有越來(lái)越多的臨床研究表明，三藥聯(lián)合方案不優(yōu)于兩藥聯(lián)合，且毒性加大。本例患者因初始發(fā)病有幽門(mén)梗阻無(wú)法口服藥物， 又考慮到可應(yīng)用曲妥珠單抗及有高血壓病史，因而放棄了含蒽環(huán)類(lèi)藥物，以免加重心臟毒性，最終確定兩藥聯(lián)合的FOLFOX方案。思考點(diǎn) 3 胃癌個(gè)體化靶向藥物的應(yīng)用本例患者經(jīng)過(guò)3個(gè)周期的化療，效果不理想，加用曲妥珠單抗2個(gè)周期后影像學(xué)提示腫瘤明顯縮小，腫瘤標(biāo)志物也同步下降，提示靶向藥物的加入所起到的作用非?？隙?，這和ToGA研究的結(jié)果很相符。ToGA研究顯示，與單純化療（卡培他濱/5-FU+順鉑）相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善HER2陽(yáng)性[IHC（+++）或（++）/熒光原位雜交（FISH）（+）]晚期胃癌患者中位OS（16個(gè)月對(duì)11.8個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%。本例患者曲妥珠單抗療效顯著。此外，在ToGA研究中，治療組在6個(gè)周期化療加靶向治療結(jié)束后單用曲妥珠單抗維持治療，對(duì)延長(zhǎng)患者的OS起到一定的作用。2012年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上報(bào)道的德國(guó)的HERMES研究也顯示，化療加靶向治療6個(gè)周期后大于20%的患者曲妥珠單抗單藥維持治療，10個(gè)周期后大于40%的患者采用曲妥珠單抗單藥維持治療。本例患者化療聯(lián)合靶向治療效果理想，不良反應(yīng)較少，定期觀察左室射血分?jǐn)?shù)無(wú)明顯變化，無(wú)進(jìn)展生存（PFS）超過(guò)13個(gè)月。對(duì)于后續(xù)治療，ToGA及HERMES研究提示單藥曲妥珠靶向藥物的維持應(yīng)可行，維持治療的時(shí)間和不良反應(yīng)仍需要更多的實(shí)踐和研究數(shù)據(jù)。思考點(diǎn) 4 曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案的選擇ToGA研究中采用的是曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱或5-FU加順鉑方案（XP/FP）。實(shí)際臨床中使用的化療方案眾多，那么曲妥珠單抗聯(lián)合其他的化療方案是否也可以獲得與ToGA研究相似的療效呢？ HERMES研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合鉑類(lèi)或氟尿嘧啶類(lèi)或紫杉類(lèi)化療方案的中位PFS達(dá)6.8個(gè)月，同ToGA研究結(jié)果相似，且安全性良好。此外，2013年ASCO年會(huì)上報(bào)道的一項(xiàng)JFMC45-1102研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療既往接受一種或以上化療但未接受曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性胃癌患者，客觀有效率（ORR）達(dá)37.2%，且耐受性良好。由此可見(jiàn)，曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案用于HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者均可獲得較好的療效及安全性。關(guān)鍵詞：胃癌肝轉(zhuǎn)移幽門(mén)梗阻HER2陽(yáng)性

作者：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院 徐建明隨著紫杉類(lèi)、三代鉑、蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)方案的臨床應(yīng)用，晚期胃癌患者的生存期有了一定的延長(zhǎng)。但是，這種延長(zhǎng)也很有限，即使是三藥聯(lián)合化療，與兩藥聯(lián)合化療相比較，對(duì)生存期的延長(zhǎng)一般都只有1~2個(gè)月，而且三藥聯(lián)合方案帶來(lái)的毒性更大。所以，化療方案的選擇除了需要考慮患者的身體狀況、經(jīng)濟(jì)狀況之外，還要在用藥前評(píng)估方案本身可能帶來(lái)的毒性和并發(fā)癥。Bernards等報(bào)道了荷蘭南部十幾家醫(yī)院在1990~2010 年間收治的4797例非賁門(mén)胃癌患者的治療情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性患者的發(fā)病率從1990年的24%提高到2011年的44%。接受姑息化療比例從5%提髙到36%，但是中位生存期仍停留在15~17個(gè)月(P=0.1)。所以與其他類(lèi)型的腫瘤一樣，胃癌也存在原發(fā)耐藥。姑息化療僅能使部分患者獲益。究其原因，主要是：①癌細(xì)胞的分子異質(zhì)性大，導(dǎo)致原發(fā)耐藥的胃癌較多；②即使臨床獲益的患者，因?yàn)樵谥委煹倪^(guò)程中，繼發(fā)耐藥產(chǎn)生較快，生存期的延長(zhǎng)也很有限，所以，臨床實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)繼發(fā)耐藥的出現(xiàn)很重要。隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和功能分析技術(shù)的應(yīng)用，使我們有條件對(duì)胃癌的特點(diǎn)、治療效果進(jìn)行基因指紋的分析，探索胃癌耐藥的分子機(jī)制和治療前的分子分型。一、耐藥機(jī)制1、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝首先是藥物的外排作用。我們已知的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，例如多藥耐藥蛋白（MDR1)、多藥耐藥相關(guān)蛋白1(MRP1)、乳腺癌耐藥蛋白（RCRH)等。這些耐藥蛋白與多數(shù)化療藥物如紫杉類(lèi)、抗代謝類(lèi)和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等藥物的外排清除有關(guān)。但是，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和耐藥中可能起很大的作用。有對(duì)一組NCI60細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究發(fā)現(xiàn)，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中半數(shù)以上的成員與耐藥有關(guān)。其次是藥物的激活和失活。這個(gè)過(guò)程可能因藥物的類(lèi)型不同而不同，如鉑類(lèi)藥物的失活與含硫基的谷胱甘肽有關(guān)；細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)酶缺乏時(shí)，5-FU和甲氨蝶呤不能代謝成活性成分；口服的卡培他濱只有通過(guò)胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)代謝成5-FU才能起作用，但是，編碼此酶的基因如果發(fā)生甲基化，就會(huì)導(dǎo)致卡培他濱耐藥；伊立替康能被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGTIA1)失活，而UGTIA1受啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化的負(fù)調(diào)控。2、藥靶的改變耐藥與藥靶基因的突變、表達(dá)水平的變化有關(guān)。如TS酶抑制劑5FU，在抑制TS后，因?yàn)樨?fù)反饋的調(diào)節(jié)，使TS酶表達(dá)升高。腫瘤是高度依賴(lài)于癌基因的激酶突變，對(duì)靶向藥物的耐藥常常是因?yàn)槠銲E點(diǎn)——看門(mén)基因的繼發(fā)突變引起。3、DNA的損傷修復(fù)許多化療藥物能直接或間接誘導(dǎo)DNA的損傷，而細(xì)胞對(duì)DNA損傷的反應(yīng)是修復(fù)或死亡。其中，DNA的損傷能誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，從而使細(xì)胞獲得修復(fù)損傷的時(shí)間。一些腫瘤細(xì)胞會(huì)因?yàn)榘┗蚧蛞职┗虻淖儺?，影響?xì)胞周期的阻滯。例如P53基因的突變，通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的checkpoint，干擾因DNA損傷引起的細(xì)胞周期的阻滯。錯(cuò)配修復(fù)(MMR)系統(tǒng)是維持基因組完整性的關(guān)鍵。其中的MLH1和MSH2突變會(huì)導(dǎo)致微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性(MSI)，而MMR的缺失與多種化療藥物的耐藥有關(guān)。如MLH1的髙甲基化導(dǎo)致順鉑(PDD)的耐藥?；煂?dǎo)致的DNA損傷修復(fù)需要高效的核酸剪切修復(fù)(NER)。NER通道中關(guān)鍵的成分是剪切修復(fù)交叉互補(bǔ)1基因（ERCC1)和人類(lèi)著色性干皮病基因D(XPD/ERCC2)，這兩個(gè)基因都存在單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，SN可能改變DNA修復(fù)酶的活性，也是導(dǎo)致DNA修復(fù)能力差異的重要原因。在胃癌等多種腫瘤中，ERCC1過(guò)表達(dá)可增加細(xì)胞的DNA修復(fù)損傷能力，但同時(shí)又使停滯在G2/M期細(xì)胞的損傷DNA迅速修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)鉑類(lèi)藥物耐藥；ERCC2的多態(tài)性可以改變DNA修復(fù)能力，與鉑類(lèi)藥物的敏感性也密切相關(guān)?；蚪M的不穩(wěn)定性是腫瘤異質(zhì)性和對(duì)化療、分子靶向藥物耐藥的主要原因。其中，染色體不穩(wěn)定性(CIN)包括其組成數(shù)目和結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，是最常見(jiàn)的基因組不穩(wěn)定性。研究表明，CIN基因與紫杉類(lèi)藥物的原發(fā)和繼發(fā)耐藥相關(guān)。4、下游的耐藥機(jī)制如果腫瘤細(xì)胞內(nèi)積聚足量的藥物，對(duì)藥靶發(fā)揮作用后，治療效果就取決于細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)。但是，無(wú)論是對(duì)化療還是靶向藥物，腫瘤細(xì)胞都存在一種逃避損傷的機(jī)制，就是適應(yīng)性反應(yīng)，促使腫瘤最終得以生存。適應(yīng)性反應(yīng)主要通過(guò)以下幾個(gè)機(jī)制實(shí)現(xiàn)：促生存通道的激活；癌基因旁路和多余通道的激活；上皮到間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)，這種轉(zhuǎn)化增加了腫瘤的侵襲能力，同時(shí)也增加了耐藥性。另外，作為變化過(guò)程的一部分，調(diào)控細(xì)胞凋亡的通道會(huì)失活。自吞噬作用是細(xì)胞為維持生物合成和生存，通過(guò)溶酶體降解通道，降解細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)的過(guò)程。這種作用其實(shí)是腫瘤的自相矛盾的過(guò)程。一方面是作為腫瘤的抑制通道，抑制腫瘤的發(fā)生，另一方面是在抗腫瘤藥物的作用下，作為耐藥機(jī)制，促進(jìn)細(xì)胞生存的過(guò)程。5、腫瘤微環(huán)境實(shí)體腫瘤的微環(huán)境是由胞外基質(zhì)(ECM)、癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞、免疫和炎性細(xì)胞以及血管組成。微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞免受化療藥物的打擊提供了避難所，同時(shí)也為腫瘤逃避凋亡，產(chǎn)生繼發(fā)耐藥提供了條件。整合素是細(xì)胞表面的黏附分子，起到連接細(xì)胞和ECM的作用。整合素表達(dá)升高能增加腫瘤細(xì)胞的存活和耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，整合素介導(dǎo)的ECM粘附能改變細(xì)胞對(duì)化療藥物的反應(yīng)。整合素的調(diào)節(jié)包括W3K-AKT、ERK和WF-KB等許多通道，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和耐藥，說(shuō)明這種調(diào)節(jié)與靶向激酶抑制劑的耐藥關(guān)系密切。例如β1-整合素的表達(dá)水平是曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性胃癌的療效預(yù)測(cè)因素。由細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子激活癌基因信號(hào)的自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌，對(duì)化療和靶向藥的耐藥也具有重要的作用。已知白介素-6和金屬蛋白酶-1的抑制劑能影響多柔比星的治療效果。而肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1能通過(guò)對(duì)P13K-AKT和(或)MEK-ERK的再激活導(dǎo)致耐藥。6、腫瘤干細(xì)胞近年來(lái)的研究表明，腫瘤干細(xì)胞是造成腫瘤耐藥的重要因素，其機(jī)制主要是通過(guò)高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將藥物泵出細(xì)胞外；高表達(dá)抗凋亡的基因；異常的DNA復(fù)制和損傷修復(fù)能力；細(xì)胞多個(gè)信號(hào)通路異常激活，細(xì)胞的自我更新能力強(qiáng)；端粒酶活性增高；干細(xì)胞一般處于靜止期，使作用于增殖周期的藥物耐藥等等?，F(xiàn)有的抗腫瘤藥物主要針對(duì)的是組織中的腫瘤細(xì)胞，而不是腫瘤干細(xì)胞，腫瘤干細(xì)胞分化成新的腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)，這些復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞惡性度更高、生長(zhǎng)更快，對(duì)放化療更耐藥。二、分子分型胃癌是異質(zhì)性非常大的腫瘤，根據(jù)其基因組分型也就相當(dāng)復(fù)雜。據(jù)統(tǒng)計(jì),對(duì)已知的驅(qū)動(dòng)基因的分析統(tǒng)計(jì)，胃癌中HER擴(kuò)增占22%，F(xiàn)GFR擴(kuò)增占6%，C-MET擴(kuò)增占2%，EGFR擴(kuò)增占2%，KRAS擴(kuò)增占9%，PIK3CA突變占22%，HER2突變占5%，kRAS突變占4%，BRAFV600E突變占2%，等等。另外，還存在35%驅(qū)動(dòng)基因不明的胃癌。盡管因?yàn)槲赴┑幕虼嬖诤艽蟮漠愘|(zhì)性，加上受微環(huán)境的影響，使得胃癌的耐藥機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，但是，無(wú)論是化療藥物還是靶向藥物，單基因指導(dǎo)下的胃癌治療還是取得了很大的進(jìn)步。例如，在化療的基礎(chǔ)上，靶向HER-2的曲妥珠單抗使HER-2強(qiáng)陽(yáng)性患者的生存期延長(zhǎng)了4.2個(gè)月。體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中，藥物的聯(lián)合，雖然在短時(shí)間內(nèi)可以起到協(xié)同的作用，但研究者往往忽略了繼發(fā)耐藥出現(xiàn)時(shí)間的早晚。因?yàn)獒槍?duì)單一通道的一個(gè)藥物、甚至多個(gè)藥物的聯(lián)合，可能使腫瘤逃逸打擊的路線也相對(duì)簡(jiǎn)單如曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制有三個(gè)。一是HER結(jié)構(gòu)膜環(huán)境的變化，其中HER-2與HER-1或HER-3形成異源二聚體的增加會(huì)誘導(dǎo)耐藥；二是下游信號(hào)效應(yīng)子的失調(diào)，如PIK3CA突變、PTEN失活；三是HER-2與其他膜受體如IGFIR或C-MET的相互作用。如何根據(jù)基因型將胃癌進(jìn)行分類(lèi)，選出對(duì)某個(gè)藥物或治療方案有效的患者？早在1965年，Lauren分型將胃癌分為腸型和彌漫型。其中，對(duì)于腸型胃癌，不但從病理形態(tài)上認(rèn)為有腺體形態(tài)，并且從流行病學(xué)和腫瘤的發(fā)生學(xué)上進(jìn)行了描述，認(rèn)為高危地區(qū)腸型胃癌多見(jiàn)，其發(fā)生是從胃炎一化生一異常增生一胃癌；而彌漫型胃癌的發(fā)生無(wú)地區(qū)差別，腸型胃癌預(yù)后好于彌漫型。2010年美國(guó)學(xué)者根據(jù)環(huán)境、遺傳和流行病學(xué)特點(diǎn)，將胃癌分為非賁門(mén)胃癌、彌漫型胃癌和非彌漫型近端胃癌。他們發(fā)現(xiàn)非賁門(mén)胃癌在高發(fā)地區(qū)多見(jiàn)，是由慢性胃炎逐步演變而成。受環(huán)境中高鹽飲食、水果蔬菜少和吸煙影響，與HP感染和使用非留體類(lèi)抗炎藥物有關(guān)；彌漫型胃癌雖然無(wú)明顯的流行區(qū)域，但與HP感染和CDH1突變相關(guān)；非彌漫型近端胃癌在發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)多見(jiàn)，受吸煙和飲酒影響，與肥胖和反流性食管炎有關(guān)。但是，這種分型并未對(duì)臨床治療作更深人的相關(guān)性分析，難以指導(dǎo)臨床。2011年Tan等基于基因芯體技術(shù)將37個(gè)胃癌細(xì)胞株分為基因腸型和基因彌漫型，并對(duì)521例胃癌患者的臨床情況進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基因腸型的預(yù)后明顯好于基因彌漫型患者(P=0.001)?；蚰c型患者接受5FU為基礎(chǔ)的輔助化療的生存期長(zhǎng)于彌漫型患者(P=0.06)。2013年Lei等在此基礎(chǔ)上，基于248例胃癌標(biāo)本的基因分析，將胃癌分為間質(zhì)型、彌漫型和代謝型。其中增殖型胃癌細(xì)胞存在高度的遺傳不穩(wěn)定性、TP53突變和DNA的低甲基化。代謝型胃癌對(duì)5FU敏感，患者術(shù)后是否接受5-FU輔助治療的生存差異明顯；而間充質(zhì)型胃癌具有腫瘤干細(xì)胞的特性，對(duì)PI3K-AKT和mTOR抑制劑敏感，提示多個(gè)基因檢測(cè)的分子分型有助于指導(dǎo)胃癌的個(gè)體化治療?？傊?，胃癌基因組個(gè)體差異很大，根據(jù)基因組進(jìn)行分子分型已經(jīng)邁出了一大步，但要實(shí)現(xiàn)真正意義上的個(gè)體化治療，其實(shí)還有很長(zhǎng)的路。最近，有人提出從藥物的作用機(jī)制上考慮，臨床方案的設(shè)計(jì)實(shí)行正交治療(orthogonaltherapy)。所謂正交治療是指靶向完全不相干的兩條或幾條道路，這種設(shè)計(jì)對(duì)耐藥的產(chǎn)生可能有一定的限制作用。當(dāng)然，更重要的是希望在治療前，找到對(duì)某個(gè)藥物有效的患者，或者找到對(duì)某幾個(gè)藥物均有效的患者進(jìn)行藥物聯(lián)合?，F(xiàn)在，高通量的基因芯片和新一代的測(cè)序技術(shù)使我們有條件探索胃癌的分子分型，尋找有療效預(yù)測(cè)作用的生物標(biāo)志，開(kāi)展臨床胃癌個(gè)體化治療的研究。

作者：吳一龍 廣東省人民醫(yī)院新年伊始，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬豪擲2.15 億美元，強(qiáng)勢(shì)推出一項(xiàng)名為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的計(jì)劃，其核心是通過(guò)分析100 多萬(wàn)名囊括不同年齡階層和各種身體狀況的男女志愿者庫(kù)， 研究遺傳變異對(duì)人體健康和疾病形成產(chǎn)生的影響， 以便更好地了解疾病的形成機(jī)理，進(jìn)而為開(kāi)發(fā)相應(yīng)藥物，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)用藥”鋪平道路。奧巴馬甚至認(rèn)為，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”賦予了人類(lèi)一個(gè)實(shí)現(xiàn)全新醫(yī)學(xué)突破的偉大機(jī)會(huì)， 拯救生命的發(fā)現(xiàn)將迎來(lái)新時(shí)代。那么，何謂“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”？ 美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI） 給出的定義是：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precision medicine） 是將個(gè)體疾病的遺傳學(xué)信息用于指導(dǎo)其診斷或治療的醫(yī)學(xué)。其中關(guān)鍵詞是“遺傳學(xué)信息”和“診斷或治療”。首先是遺傳學(xué)信息。這包含了5個(gè)方面的遺傳學(xué)變異： ①單個(gè)堿基的突變， 如EGFR 基因突變；②額外的基因拷貝（即基因擴(kuò)增）， 如乳腺癌HER2 基因擴(kuò)增；③大段缺失，DNA 的缺失可能導(dǎo)致那些在阻止或控制癌癥生長(zhǎng)方面發(fā)揮重要作用的基因的缺失； ④基因重組， 如大家非常熟悉的ALK 融合基因； ⑤基因突變引起的表觀遺傳學(xué)改變，如現(xiàn)在常提到的甲基化、微小RNA（microRNA）等。以上這幾大方面基本上涵蓋了目前癌癥分子診斷和精準(zhǔn)治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。近10多年來(lái)， 基于驅(qū)動(dòng)基因的精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)上取得了巨大的成就。美國(guó)“肺癌突變聯(lián)盟”的Kris 等［1］在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）上總結(jié)說(shuō)，晚期肺癌依據(jù)有否驅(qū)動(dòng)基因和相應(yīng)的治療，預(yù)后明顯不同：有驅(qū)動(dòng)基因突變同時(shí)接受精準(zhǔn)靶向治療的晚期肺癌患者，中位生存時(shí)間3.5年；有驅(qū)動(dòng)基因突變但沒(méi)有接受相應(yīng)靶向治療的，中位生存時(shí)間2.4年；沒(méi)有驅(qū)動(dòng)基因的僅為2.1年。大家知道，2002年晚期肺癌患者接受標(biāo)準(zhǔn)化療的中位生存時(shí)間是7.4～8.1個(gè)月。從2002年不足1年的生存時(shí)間到今天42個(gè)月的中位生存期， 這一巨大進(jìn)步總共用了10年的時(shí)間，而從1960年代的最佳治療到2002 年的所謂第三代化療方案， 中位生存時(shí)間僅僅從4個(gè)月提高到8個(gè)月，4個(gè)月的進(jìn)步花費(fèi)了40年時(shí)間！10年和40年，精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)的巨大魅力凸顯！在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的旗幟下，晚期肺癌新的驅(qū)動(dòng)基因新的靶向治療逐漸浮現(xiàn)，如Dabrafenib（達(dá)拉菲尼）之于BRAF V600E 突變， 抗HER2 治療之于HER2 突變，Crizotinib （克唑替尼）之于c-MET 擴(kuò)增，Cabozantinib（卡博替尼）之于RET 融合，幾乎是“亂花漸欲迷人眼”，用一句有中國(guó)特色的歌詞說(shuō)，則是“我們走在社會(huì)主義的康莊大道上”。精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)將原來(lái)的某些“大病”如肺癌細(xì)分成許多的“小病”甚至是“罕見(jiàn)病”，如ROS1 陽(yáng)性的肺癌， 僅占肺腺癌的1％左右。肺癌是大病， 而ROS1 肺癌則是小病了。同時(shí)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)又將許多不同的癌腫串聯(lián)起來(lái)而形成新的一類(lèi)疾病， 如大家熟知的“ALKoma”，ALK 基因融合可見(jiàn)于肺癌、惡性淋巴瘤、某些少見(jiàn)的兒童腫瘤，它們都可用ALK抑制劑進(jìn)行治療。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)給臨床腫瘤學(xué)帶來(lái)的這些改變，對(duì)精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)的臨床研究也帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（American Association for Cancer Research，AACR） 在2014 年的癌癥進(jìn)展里面特別指出， 針對(duì)精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)可分成兩大類(lèi)，一類(lèi)稱(chēng)為“Basket Trial”，即籃子試驗(yàn)。形象點(diǎn)兒說(shuō)，某種靶點(diǎn)明確的藥物就是一個(gè)籃子， 將帶有相同靶基因的不同癌癥放進(jìn)一個(gè)籃子里進(jìn)行研究就是籃子試驗(yàn)，“Basket Trial” 的本質(zhì)就是一種藥物應(yīng)對(duì)不同的腫瘤。第二類(lèi)臨床試驗(yàn)稱(chēng)為“Umbrella Trial”，即撐起一把大傘，把具有不同驅(qū)動(dòng)基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK 攏聚在同一把雨傘之下，這把大傘，就是將不同的靶點(diǎn)檢測(cè)在同一時(shí)間里完成， 然后根據(jù)不同的靶基因分配不同的精準(zhǔn)靶藥物。Umbrella試驗(yàn)的最大優(yōu)勢(shì)， 在于將非常少見(jiàn)的突變事件集中起來(lái)，變少見(jiàn)事件為“常見(jiàn)”事件，這無(wú)論對(duì)加速少見(jiàn)疾病的臨床試驗(yàn)還是對(duì)于某一個(gè)個(gè)體獲得精準(zhǔn)治療的機(jī)會(huì)，都具有特別的意義?；@子試驗(yàn)最有代表性的例子就是ALKoma。ALK 基因突變不但是非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因，也是其他惡性腫瘤包括肺癌、淋巴瘤、腎癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等的驅(qū)動(dòng)基因。這意味著通過(guò)對(duì)于同一分子事件的管理，使得帶有這種驅(qū)動(dòng)基因的不同腫瘤都能用同一種藥物進(jìn)行治療。正在進(jìn)行中的克唑替尼A8081013 臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01121588）就是一項(xiàng)包括上述各種惡性腫瘤的Basket 試驗(yàn)。除了ALK 之外，EGFR、HER2、BRAF 等基因都可能在不同的腫瘤中發(fā)揮驅(qū)動(dòng)的作用，可以往籃子里面裝。其中，針對(duì)BRAF的研究正在如火如荼地開(kāi)展著。BRAF 突變可以在多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌、絨毛膜癌、胃腸腫瘤、肺癌等多個(gè)癌種中被檢出。BRAF V600E 的籃子試驗(yàn)也在進(jìn)行中。美國(guó)NCI 發(fā)起的MASTER試驗(yàn)（ClinicalTrials. gov Identifier：NCT02154490），就是典型的Umbrella臨床試驗(yàn)。該研究專(zhuān)門(mén)針對(duì)鱗癌患者，將其按照不同的生物標(biāo)志物分為4 組， 分別給予針對(duì)這4 種生物標(biāo)志物的相應(yīng)的藥物治療。Basket 和Umbrella 這兩種類(lèi)型的臨床試驗(yàn)，對(duì)精準(zhǔn)治療藥物的加速開(kāi)發(fā)和臨床腫瘤學(xué)的發(fā)展，是革命性的創(chuàng)新，因?yàn)檫@兩項(xiàng)試驗(yàn)一旦開(kāi)啟，可能不用幾年， 只需要幾十例患者就能夠得到加速批準(zhǔn)，讓藥物上市。癌癥患者將能更快地用上有效的治療藥物，而不會(huì)像過(guò)去那樣需要7～10 年的漫長(zhǎng)時(shí)間等待。中國(guó)的精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)，可謂起步晚但趕了個(gè)早。2004年EGFR 突變基因和靶向藥物的關(guān)系剛剛發(fā)現(xiàn)，中國(guó)的學(xué)者便迅速把握住機(jī)會(huì)，從中國(guó)人的EGFR 突變基因的分子流行病學(xué)開(kāi)始， 到引領(lǐng)做出基于生物標(biāo)志物選擇患者的臨床試驗(yàn)，高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)接二連三，結(jié)果徹底改變了晚期肺癌的臨床實(shí)踐［2］。最近啟動(dòng)的CLUSTER 臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02276027）， 就是亞洲地區(qū)第一項(xiàng)針對(duì)多個(gè)靶向基因的Umbrella 試驗(yàn)。未來(lái)的路就在腳下。但，中國(guó)政府，能像奧巴馬一樣，宣布開(kāi)啟一個(gè)偉大發(fā)現(xiàn)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代么？［參考文獻(xiàn)］［1］ Kris MG， Johnson BE， Berry LD， et al． Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs ［J］． JAMA， 2014，311（19）：1998－2006．［2］ Wu YL， Zhou Q． Clinical trials and biomarker research on lung cancer in China［J］． Expert Opin Ther Targets， 2012，16（S1）：S45－S50．