呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

牟向東、李若瑜、萬(wàn)喆、王廣發(fā)、柳平、王仁貴、何冰作者單位：100034北京，北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科（牟向東、王廣發(fā)、何冰），皮膚性病科、真菌和真菌病研究中心（李若瑜、萬(wàn)喆），病理科（柳平），影像科（王仁貴）肺隱球菌病（pulmonary cryptococcosis，PC）是由新生隱球菌感染引起的急性、亞急性或慢性肺部真菌感染[1]，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，很難和細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核和肺部腫瘤等疾病相鑒別，非常容易誤診[2]。在國(guó)外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[3]和臨床研究[4]均已證實(shí)：血清乳膠凝集試驗(yàn)（latex agglutination test，LA）檢測(cè)隱球菌莢膜多糖抗原對(duì)肺部隱球菌感染具有很高的診斷價(jià)值，敏感性和特異性達(dá)93-100%，但國(guó)內(nèi)沒有相關(guān)的研究報(bào)告。我們應(yīng)用血清乳膠凝集試驗(yàn)和肺活檢組織病理檢查進(jìn)行臨床對(duì)照試驗(yàn)，以探討乳膠凝集試驗(yàn)對(duì)肺隱球菌病診斷的臨床意義。對(duì)象與方法一、對(duì)象2000年7月至2007年7月北京大學(xué)第一醫(yī)院住院患者共27例，均非獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者，根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)，疑診為肺部隱球菌感染。其中男性14例，女性13例，年齡在20～70歲之間，平均為49歲。二、方法27例患者全部進(jìn)行血清乳膠凝集試驗(yàn)和肺活檢組織病理檢查，并分析肺隱球菌患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)，對(duì)其進(jìn)行治療和隨訪。1.儀器和試劑：（1）美國(guó)Immuno-Mycologics有限公司生產(chǎn)的隱球菌抗原乳膠檢測(cè)系統(tǒng)；（2）水沖或隔熱設(shè)備（56℃）；（3）100 rpm旋轉(zhuǎn)儀器；（4）木制涂棒；（5）12×75mm非硅酸鹽試管；（6）5ml無(wú)抗凝采血管。2. 血標(biāo)本采集：常規(guī)操作方法收集全血無(wú)菌無(wú)抗凝管靜脈血約4ml（室溫下允許收集管中血樣凝集10min），1000×g角轉(zhuǎn)速離心15min，小心吸取血清溶液加入無(wú)菌容器密封，在-20℃冰凍保存待檢。3.隱球菌抗原乳膠凝集試驗(yàn)[4]：（1）在50 ul鏈霉蛋白酶部分中加入300 ul血清并用封口膜密閉管口；（2）56℃孵育血清/鏈霉蛋白酶溶液30 min；（3）加入1滴鏈霉蛋白酶抑制液終止反應(yīng)；（4）在環(huán)狀薄片的分離環(huán)中分別加入25 ul隱球菌抗原陽(yáng)性對(duì)照，陰性對(duì)照和經(jīng)鏈霉蛋白酶處理的血清樣本；（5）每個(gè)環(huán)中加入25 ul隱球菌乳膠；（6）利用分離的涂藥棒徹底混合環(huán)中物質(zhì)；（7）室溫下100 rpm旋轉(zhuǎn)儀器5 min；（8）在無(wú)光背景中立即讀取結(jié)果。4. 肺組織活檢[5]：采用CT或B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢。肺組織標(biāo)本應(yīng)用4%甲醛液固定，石蠟包埋，組織切片，分別行HE染色、PAS染色和抗酸染色。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1. 肺組織病理檢查：肺隱球菌病患者9例，HE染色顯示肉芽腫性病變（圖1），PAS染色可發(fā)現(xiàn)染色陽(yáng)性的隱球菌病原體（圖2）。非隱球菌病患者18例，其中肺結(jié)核6例，3例抗酸染色陽(yáng)性，另外3例可見干酪樣壞死；肺部惡性腫瘤9例，其中肺腺癌5例（包括細(xì)支氣管肺泡癌2例），小細(xì)胞肺癌1例，原發(fā)性肺淋巴瘤1例，肺轉(zhuǎn)移癌2例；結(jié)節(jié)病1例；閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（BOOP）2例。2. 肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)：其中3例患者無(wú)臨床癥狀，均為體檢胸片發(fā)現(xiàn)肺部陰影，病史超過(guò)3個(gè)月，為慢性感染，其中1人為腦梗塞，1人經(jīng)常洗桑拿??；5例患者有臨床癥狀，如發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛等，病史3周至3個(gè)月之間，為亞急性感染，其中1人為早孕，1人為2型糖尿?。蛔詈?例為急性重癥肺炎，伴有進(jìn)行性加重的呼吸困難和Ⅰ型呼吸衰竭?；颊咭颉鞍叨d”口服強(qiáng)的松20mg/d和甲氨蝶呤7.5mg/w共2年，飼養(yǎng)鸚鵡3年。所有患者均無(wú)腦膜炎癥狀。3. 肺隱球菌病的影像學(xué)特點(diǎn)：無(wú)癥狀患者多表現(xiàn)為孤立性或多發(fā)性結(jié)節(jié)狀陰影，可伴有暈征，病灶相對(duì)穩(wěn)定；有癥狀患者表現(xiàn)為多發(fā)斑片狀浸潤(rùn)影或?qū)嵶冇?，周圍伴有明顯的暈征，病灶往往有融合變大（圖3）；急性重癥患者表現(xiàn)為雙肺浸潤(rùn)影，很快進(jìn)展為大葉性實(shí)變（圖4）。所有患者的肺部病灶多位于肺野外帶，實(shí)變病灶可見支氣管氣相和空泡征，無(wú)壞死空洞形成。胸痛者病灶往往累及胸膜。4. 血清乳膠凝集試驗(yàn)結(jié)果：經(jīng)病理證實(shí)的肺隱球菌病9例，乳膠凝集試驗(yàn)全部陽(yáng)性；非隱球菌感染患者18例，乳膠凝集試驗(yàn)全部陰性。乳膠凝集試驗(yàn)的敏感性和特異性均為100%。因?yàn)榇蟛糠只颊呔驮\的時(shí)間相對(duì)較晚，或院外誤診的時(shí)間較長(zhǎng)，大部分在病程的第1-4個(gè)月檢測(cè)，最早的在病程第8天，3例在肺穿刺前已臨床診斷。3例行腦脊液（CSF）乳膠凝集試驗(yàn)，1例陽(yáng)性，CSF壓力明顯升高，經(jīng)兩性霉素B治療后2周后乳膠凝集試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰，壓力恢復(fù)正常。5例患者同時(shí)檢測(cè)曲霉菌抗原（半乳糖甘露聚糖，GM試驗(yàn)），4例陰性，1例為高滴度陽(yáng)性，I = 6.54（＜1.5）。臨床表現(xiàn)為重癥肺炎，肺活檢病理為肺隱球菌病，無(wú)曲霉菌感染，肺組織培養(yǎng)為隱球菌純培養(yǎng)。治療的1周后GM試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰，乳膠凝集試驗(yàn)持續(xù)陽(yáng)性。2例檢測(cè)1，3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)），均為陰性。5. 肺隱球菌病的治療和隨訪[6]：除1例急性重癥患者應(yīng)用兩性霉素B治療以外，其余患者均應(yīng)用氟康唑400 mg/d治療3-9個(gè)月，均臨床治愈。4例患者進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，乳膠凝集試驗(yàn)陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間分別為2個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月，肺部病灶消失的時(shí)間分別為1個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月和10個(gè)月。急性或亞急性患者病灶吸收相對(duì)較快（1-4個(gè)月），慢性患者病灶吸收很慢（6-12個(gè)月）。也有1例肺內(nèi)病灶長(zhǎng)期不吸收者，乳膠凝集試驗(yàn)持續(xù)陽(yáng)性。討 論自然界中的新生隱球菌廣泛存在于土壤及禽糞中，沒有莢膜，易形成氣溶膠，可經(jīng)呼吸道吸入到達(dá)肺泡，引起肺隱球菌病（pulmonary cryptococcosis，PC）。在人體組織內(nèi)的隱球菌則形成一層厚厚的莢膜，不易氣溶膠化，因此本病從未發(fā)現(xiàn)人和人之間的傳播。根據(jù)其莢膜抗原性的不同，新生隱球菌有A、B、C、D 4個(gè)血清型[7]，在我國(guó)臨床分離的菌株約70 %屬A型，B型和D型各占15 %和5 %，無(wú)C型[8]。肺隱球菌病臨床癥狀無(wú)特異性，大部分患者無(wú)癥狀或僅有輕微的呼吸道癥狀，少數(shù)免疫功能受損患者表現(xiàn)為重癥肺炎[9]。而痰涂片、痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)的隱球菌檢出率極低，支氣管鏡檢查陽(yáng)性率也不到10 %[2]。由于影像學(xué)表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)性結(jié)節(jié)狀陰影，臨床極易誤診為原發(fā)性肺癌、肺轉(zhuǎn)移癌、肺結(jié)核和肺炎等其他疾病[2,10-11]。乳膠凝集試驗(yàn)（latex agglutination test，LA）是以高效價(jià)的抗隱球菌莢膜多糖抗體吸附于標(biāo)準(zhǔn)大小的乳膠上，從而檢測(cè)血清或CSF標(biāo)本中的隱球菌莢膜抗原[4]。血清型不同，能夠檢測(cè)到的最低值也不同。我院采用的試劑能檢測(cè)到血清型A、B、C、D 抗原的低限分別為0.5 ng/ml、0.5 ng/ml、25 ng/ml 和0.5 ng/ml。國(guó)外的研究顯示血清乳膠凝集試驗(yàn)對(duì)肺隱球菌病的敏感性和特異性達(dá)93-100%[3-4]。以前由于受血清中類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RA）的影響，可能會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性反應(yīng)[12-13]。現(xiàn)在我們應(yīng)用鏈霉蛋白酶預(yù)處理標(biāo)本，可以消除RA[14]和其它免疫復(fù)合物[15]的影響，減少干擾反應(yīng)[16]，提高實(shí)驗(yàn)的敏感性和特異性。本組的研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)病理證實(shí)的肺隱球菌病9例，乳膠凝集試驗(yàn)全部陽(yáng)性，非隱球菌感染患者18例，全部陰性。乳膠凝集試驗(yàn)的敏感性和特異性均為100%。有作者認(rèn)為血清乳膠凝集試驗(yàn)陽(yáng)性，提示隱球菌感染出現(xiàn)血行播散[9]，但是也有作者持相反的觀點(diǎn)[17]。本組病例血清乳膠凝集試驗(yàn)全部陽(yáng)性，但只有1例重癥患者感染累及腦膜，其它均未發(fā)現(xiàn)感染播散的證據(jù)。乳膠凝集試驗(yàn)可以用來(lái)監(jiān)測(cè)病情和估計(jì)預(yù)后[18]。通常在疾病的進(jìn)展期，抗原的滴度會(huì)增高，而經(jīng)有效治療后，抗原的滴度會(huì)下降；治療不徹底及復(fù)發(fā)者通常伴有連續(xù)幾次標(biāo)本滴度不變或升高。在成功治愈后，多數(shù)患者陽(yáng)性反應(yīng)仍將持續(xù)6個(gè)月?？赡苁且?yàn)樗劳龅男律[球菌在CSF中清除緩慢，繼續(xù)釋放莢膜抗原的緣故[19-20]。當(dāng)抗原滴度用來(lái)監(jiān)測(cè)療效時(shí)，必須使用同一廠商提供的試劑盒。我們對(duì)部分病例進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，大部分在肺內(nèi)病灶消失后1-3個(gè)月，乳膠凝集試驗(yàn)轉(zhuǎn)為陰性。如果患者肺內(nèi)的病灶持續(xù)不吸收，血清乳膠凝集試驗(yàn)將持續(xù)陽(yáng)性。肺隱球菌患者血清乳膠凝集試驗(yàn)的滴度，可能和肺內(nèi)病灶的體積以及其內(nèi)病原體的數(shù)量有關(guān)。肺隱球菌病治療的目標(biāo)是消除癥狀，防止復(fù)發(fā)，肺內(nèi)病灶逐漸吸收或穩(wěn)定，而不必等待肺內(nèi)病灶完全吸收和乳膠凝集試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰[6]。CSF乳膠凝集試驗(yàn)對(duì)診斷隱球菌腦膜炎具有更高的敏感性和特異性[21]。CSF墨汁染色鏡檢、培養(yǎng)或乳膠凝集試驗(yàn)中的任何一項(xiàng)陽(yáng)性，均可診斷為隱球菌腦膜炎[6]。本組患者中3例進(jìn)行了CSF檢測(cè)，其中1例重癥患者的CSF乳膠凝集試驗(yàn)陽(yáng)性，同時(shí)伴有CSF壓力升高。經(jīng)兩性霉素B治療后2周后CSF恢復(fù)正常。美國(guó)感染疾病學(xué)會(huì)（IDSA）指南推薦所有隱球菌感染患者均要進(jìn)行CSF檢測(cè)，以決定治療原則[6]。但也有作者認(rèn)為免疫功能正常、無(wú)或輕微癥狀的肺隱球菌患者，可以不進(jìn)行CSF檢查[17,22]。本組病例的部分患者還檢測(cè)了1，3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）和半乳糖甘露聚糖（GM試驗(yàn)）。2例G試驗(yàn)全部為陰性。因?yàn)樾滦碗[球菌細(xì)胞壁中含有的1，3-β-D葡聚糖較念珠菌和曲霉菌少，另外在其外面包裹了一層厚厚的莢膜，很難將1，3-β-D葡聚糖釋放到血液中，所以G試驗(yàn)為陰性[23]。5例中GM試驗(yàn)，4例陰性，1例呈高滴度陽(yáng)性，治療1周后轉(zhuǎn)陰。這是因?yàn)樾滦碗[球菌莢膜抗原和曲霉菌半乳糖甘露聚糖具有交叉抗原性，當(dāng)血中出現(xiàn)高滴度隱球菌莢膜抗原的時(shí)候，GM試驗(yàn)可出現(xiàn)陽(yáng)性。但是曲霉菌感染不會(huì)導(dǎo)致乳膠凝集試驗(yàn)陽(yáng)性。因此，當(dāng)二者均為陽(yáng)性時(shí)往往提示為新型隱球菌的嚴(yán)重感染而非二者的混合感染[24]。當(dāng)然，肺隱球菌病的最終確診還要依靠組織病理學(xué)。肺隱球菌病灶一般位于肺野外帶，行CT或B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺安全可行[25]。但對(duì)于重癥患者，早期可能沒有形成可供穿刺的肺部病灶，也可能無(wú)法耐受肺穿刺，導(dǎo)致臨床診斷困難。此時(shí)，血清乳膠凝集試驗(yàn)作為一種早期無(wú)創(chuàng)的診斷方法，具有很大的優(yōu)勢(shì)。并且還可作為一種篩查和監(jiān)測(cè)方法，為臨床的診斷和治療提供幫助。結(jié)論乳膠凝集試驗(yàn)檢測(cè)血清隱球菌莢膜多糖抗原對(duì)肺部隱球菌感染具有很高的診斷價(jià)值。血清乳膠凝集試驗(yàn)陽(yáng)性，結(jié)合臨床和典型的影像學(xué)表現(xiàn)，可以臨床診斷肺隱球菌病。血清乳膠凝集試驗(yàn)和經(jīng)皮肺穿刺相結(jié)合的方法，使肺隱球菌病的診斷變得十分完善。

肺毛霉菌?。╬ulmonary mucormycosis）是由真菌界接合菌亞門毛霉目中的某些致病性真菌引起的嚴(yán)重肺部感染，又被稱為肺接合菌?。╬ulmonary zygomycosis），是一種發(fā)病急、進(jìn)展快、病死率高的肺部真菌感染，臨床較為罕見，診斷和治療極為困難[1]。毛霉菌病分為5種：肺臟型、鼻腦型、胃腸型、皮膚型、混合型及播散型，其中肺毛霉菌病最為常見。1 病原學(xué)和流行病學(xué)接合菌亞門中多種真菌都能引起本病，致病的是各個(gè)“屬”中的“種”，這些種名目繁多，臨床不易區(qū)分，統(tǒng)稱為接合菌或毛霉菌。毛霉菌在自然界中無(wú)處不在，主要分布于土壤及腐敗的食物中，生長(zhǎng)迅速，易形成大量孢子，進(jìn)入呼吸道。毛霉菌的毒力很弱，機(jī)體對(duì)其有很強(qiáng)的免疫力，因此毛霉菌病發(fā)病率很低。高糖及酸性環(huán)境有利于毛霉菌的生長(zhǎng)繁殖，因此糖尿病酸中毒患者吸入毛霉孢子很容易進(jìn)展為肺毛霉菌病。另外，隨著艾滋病、惡性腫瘤等疾病的增加、激素和各種免疫抑制藥物的應(yīng)用以及器官移植的開展，該病的發(fā)病率也明顯增加[2]。2 病理學(xué)浸潤(rùn)、血栓形成和壞死是毛霉菌病的特征性改變。毛霉菌的侵襲性很強(qiáng)，對(duì)動(dòng)脈血管具有特殊的親和力。一旦真菌孢子在感染部位生長(zhǎng)，它們的菌絲就會(huì)迅速向周圍組織擴(kuò)散，并且容易侵犯血管，形成血栓，導(dǎo)致遠(yuǎn)端組織缺血、缺氧、酸中毒以及梗死，有利于真菌的進(jìn)一步擴(kuò)散，并形成惡性循環(huán)。鏡下顯示病變呈急性炎癥過(guò)程，組織嚴(yán)重壞死、化膿，病變區(qū)域內(nèi)可見大量菌絲，極少見到肉芽腫，這是本病的特征性改變。有時(shí)菌絲周圍沒有任何炎癥改變。毛霉菌的菌絲粗細(xì)不均，直徑7～25μm，分支成直角形，寬大無(wú)分隔或很少分隔，壁薄，某些地方菌絲塌陷，菌絲斷面頗似孢子[1]。3 臨床和影像學(xué)表現(xiàn)肺毛霉菌病的癥狀無(wú)特異性，一般急性或亞急性起病，病情通常比較嚴(yán)重。臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、咳嗽、咯血、胸痛和呼吸困難等。臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，多數(shù)患者外周血WBC計(jì)數(shù)升高。最為常見的影像學(xué)表現(xiàn)為進(jìn)行性、均質(zhì)性肺葉或肺段的實(shí)變，也可表現(xiàn)為單個(gè)或多發(fā)性肺結(jié)節(jié)或腫塊，上葉病變多見，其次為下葉[3]；超過(guò)40%的病例出現(xiàn)空洞，空氣半月征較曲霉菌肺炎少見，一旦出現(xiàn)提示患者有可能出現(xiàn)大咯血，但預(yù)后卻相對(duì)良好[4]；毛霉菌具有極強(qiáng)的組織穿透能力，常侵蝕肺小動(dòng)脈，形成肺動(dòng)脈栓塞、肺梗死、肺動(dòng)脈瘤及假性血管瘤，病變進(jìn)展迅速，如不治療，多數(shù)死于大咯血[3]。肺毛霉菌病也可出現(xiàn)肺不張、胸腔積液和縱隔淋巴結(jié)腫大。3 診斷毛霉菌感染只有通過(guò)真菌病原學(xué)和組織病理學(xué)才能明確診斷。近年開展的真菌抗原檢測(cè)如G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)等在毛霉菌感染時(shí)均為陰性；痰液、針吸液及支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性率小于5%，血培養(yǎng)的陽(yáng)性率更低；確診主要依靠組織病理學(xué)[4]。以前因肺毛霉菌病進(jìn)展快、病死率高，確診主要依靠尸體解剖。目前診斷肺毛霉菌病最主要的方法是纖維支氣管鏡活檢[5]，40%以上的病例，特別是糖尿病患者可見氣管內(nèi)病變：如氣道狹窄梗阻、黏膜紅腫潰瘍或者有黏液性、膿性或凝膠狀分泌物等[5]。菌絲特點(diǎn)見第2節(jié)所述，4 治療一旦確診為肺毛霉菌病，立即開始靜脈應(yīng)用兩性霉素B 1～1.3 mg/kg，療程至少8～10周，總量2～3 g，可與5-氟胞嘧啶聯(lián)合應(yīng)用；如果不能耐受，可應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體3～5 mg/kg，其他抗真菌藥物大多無(wú)效[5]。如果明確出現(xiàn)胸腔內(nèi)感染，可應(yīng)用兩性霉素B胸腔內(nèi)注射。另有報(bào)道新型口服唑類抗真菌藥物博沙康唑?qū)γ咕行6]。其他治療包括高壓氧、細(xì)胞因子以及鐵鰲合劑等，目前療效尚不明確[2]。由于毛霉菌極易阻塞局部血管和支氣管，藥物很難在病灶部位達(dá)到較高的濃度，單純的內(nèi)科治療效果并不理想。兩性霉素B應(yīng)用2周癥狀無(wú)改善者，應(yīng)早期進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，切除病灶。還有人認(rèn)為肺毛霉菌病是一種外科急癥，一旦確診，應(yīng)立即手術(shù)治療[7]。5 預(yù)后該病的預(yù)后與基礎(chǔ)病密切相關(guān)[4]，惡性血液病、粒細(xì)胞缺乏的患者肺毛霉菌病進(jìn)展快，預(yù)后差，大多數(shù)在7 d內(nèi)死亡，即使經(jīng)過(guò)積極的治療措施，病死率仍高達(dá)75%；而糖尿病患者合并肺毛霉菌病則癥狀相對(duì)較輕，預(yù)后好，病死率小于12%，其原因可能因?yàn)樘悄虿∽鳛榛A(chǔ)病較惡性血液病更容易得到控制[5]。預(yù)后和治療密切相關(guān)：如不治療，死亡率幾乎為100%；單獨(dú)的藥物治療，病死率高達(dá)50%；而藥物聯(lián)合外科治療，可使病死率降至11%[8]。

肺曲霉菌?。╬ulmonary aspergillosis）是由曲霉菌（Aspergillus）感染或者是吸入曲霉菌抗原所引起的一組急、慢性肺部疾病，包括過(guò)敏型、寄生型和侵襲性肺曲霉菌?。╥nvasive pulmonary aspergillosis，IPA）三種，反映了不同的宿主免疫狀態(tài)[1]。IPA是其中最嚴(yán)重的類型，診斷和治療均極為困難。1 病原學(xué)曲霉菌屬于真菌界半知菌亞門的叢梗孢科，有18個(gè)群132個(gè)種，至少有20個(gè)種可以引起人類感染，如煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉和土曲霉等。其中煙曲霉最常見，可引起90%的感染。肺是最常見的原發(fā)感染灶，中樞神經(jīng)系統(tǒng)其次，其它感染部位還有：皮膚、鼻竇、咽、消化道、肝脾等[2]。曲霉菌僅以菌絲形式生長(zhǎng)，其菌絲有分隔，直徑2-5μm，呈45°分叉，具有組織侵襲能力。2 流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素曲霉菌在自然界廣泛分布于有機(jī)質(zhì)壞死物、發(fā)霉的谷物、飼料、水、土壤和空氣中。其感染缺乏區(qū)域性，但呈一定的季節(jié)性。一般秋冬陰雨季節(jié)多發(fā)，但骨髓移植患者在夏季常見。肺曲霉菌主要是外源性感染，絕大多數(shù)是經(jīng)呼吸道吸入了大量的曲霉菌孢子所致，極少數(shù)為外傷性接種引起。醫(yī)院感染是一個(gè)重要的因素，特別是醫(yī)院鄰近建筑工地或使用曲霉污染的空調(diào)系統(tǒng)，可造成醫(yī)院內(nèi)小范圍內(nèi)的暴發(fā)流行。曲霉菌為條件致病菌，當(dāng)免疫功能受到抑制或損傷時(shí)易于受到感染。1996年歐洲一項(xiàng)大樣本的尸檢顯示，IPA的發(fā)生率在過(guò)去的12年中增加了近14倍。常見的易患因素包括：骨髓移植、惡性血液病、實(shí)體器官移植、AIDS等[3]。中性粒細(xì)胞減少是最重要的危險(xiǎn)因素。COPD作為IPA的一個(gè)易患因素受到越來(lái)越多的關(guān)注，主要見于使用大量激素及多種廣譜抗生素治療的患者。3 分型和臨床表現(xiàn)肺曲霉菌病臨床可分為[4]：①非致病性腐生菌寄殖（non-pathogenic saprophytic colonisation）；②肺曲霉菌球（aspergilloma）；③變態(tài)反應(yīng)介導(dǎo)的肺曲菌病，包括曲菌性哮喘、變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、外源性過(guò)敏性肺泡炎；④侵襲性肺曲霉菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）。ABPA表現(xiàn)為喘息、血嗜酸細(xì)胞和曲霉菌特異IgE升高，是機(jī)體對(duì)曲霉抗原發(fā)生的超敏反應(yīng)；曲霉球是寄生曲霉菌病的典型表現(xiàn)，通常出現(xiàn)在免疫功能正常的個(gè)體； IPA的臨床癥狀主要表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱，咳嗽、胸痛等，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)呼吸困難。發(fā)熱很常見，并且常常發(fā)生在廣譜抗生素治療的同時(shí)，此外，發(fā)熱也常常被激素的應(yīng)用所掩蓋。曲菌菌絲容易侵犯血管，形成局部的栓塞和出血，引起咯血。IPA是中性粒細(xì)胞缺乏者常見的咯血原因。胸腔積液不常見。4 影像學(xué)特征IPA的胸片表現(xiàn)包括：?jiǎn)伟l(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)、段或亞段實(shí)變、彌漫毛玻璃影（經(jīng)常進(jìn)展為實(shí)變）以及空洞。但25% IPA患者的胸片可正常。HRCT對(duì)IPA的診斷有較大幫助。結(jié)節(jié)是IPA最常見的CT表現(xiàn)。菌絲浸潤(rùn)血管可形成栓塞和出血帶，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)周圍的毛玻璃影，稱為“暈征”（halo sign），是IPA的早期特異表現(xiàn)[5]。肺組織壞死、收縮，可在一個(gè)肺部結(jié)節(jié)周圍形成半月形氣影，稱為“空氣半月征”（crescent air sign），較“暈征”出現(xiàn)得晚。暈征聯(lián)合空氣半月征對(duì)診斷IPA的敏感性>80%[6]。但這些征象并非IPA特有，也可見于毛霉菌、假絲酵母菌感染及BOOP、Kaposi肉瘤等。對(duì)懷疑IPA的患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行HRCT檢查。5 診斷IPA采用分級(jí)診斷，共3個(gè)層次[1]：1）確診（proven）：組織病理發(fā)現(xiàn)特征性菌絲伴/不伴來(lái)自相同部位的組織培養(yǎng)陽(yáng)性；2）臨床診斷（probable）：指臨床表現(xiàn)符合，并且有2次痰培養(yǎng)或1次BAL培養(yǎng)或1次刷片培養(yǎng)陽(yáng)性，或者1次BAL中找到特征性菌絲，或者血清或BAL中曲霉菌抗原檢測(cè)陽(yáng)性；3）擬診（possible）：臨床表現(xiàn)符合，但沒有任何真菌學(xué)證據(jù)。2002年對(duì)侵襲性真菌感染診斷的國(guó)際共識(shí)再次強(qiáng)調(diào)：曲霉菌培養(yǎng)的敏感性差，因此確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”為組織病理陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，不一定需要培養(yǎng)來(lái)證實(shí)。專家組推薦使用曲霉菌抗原半乳甘露聚糖（Galactomannan，GM）檢測(cè)作為一個(gè)臨床診斷依據(jù)，由于存在一定假陽(yáng)性，故需要>1次檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性[7]。6 治療 對(duì)于免疫缺陷的患者，IPA往往是致命的。當(dāng)臨床懷疑IPA時(shí)應(yīng)及時(shí)開始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，治療效果取決于能否早期診斷、播散程度、抗真菌治療力度和宿主免疫狀態(tài)。多烯類、三唑類，棘球白素類為公認(rèn)的抗曲霉菌藥物[8]。傳統(tǒng)的治療為兩性霉素B（或脂質(zhì)體），但目前通常選用伊曲康唑，危重患者亦可選用伏立康唑和卡泊芬凈，必要時(shí)聯(lián)合2種抗真菌藥物。在患者中性粒細(xì)胞恢復(fù)的過(guò)程中肺內(nèi)病變暫時(shí)性增多時(shí)，不應(yīng)該被誤認(rèn)為抗真菌治療的失敗。抗真菌療程應(yīng)到臨床和影像學(xué)改變消失，培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，潛在的疾病得到控制。