漳州市醫(yī)院

隨著吡咯替尼在國內(nèi)上市、進入國談目錄、進入醫(yī)保，咯咯替尼的熱度及知名度不斷提升，使用者日漸增多，在使用過程中出現(xiàn)一些藥物不良反應，不少患者因不良反應而產(chǎn)生畏懼心理，對吡咯替尼的繼續(xù)使用產(chǎn)生畏難心理，失去信心，影響了疾病的治療。因此有必要將吡咯替尼使用過程中常見的問題及應對措施和大家做個介紹，幫助使用者巧妙應對藥物反應，順利度過用藥初始階段，讓藥物發(fā)揮最佳療效，盡最大可能把疾病控制好。吡咯替尼常見不良反應包括腹瀉、手足綜合癥、嘔吐、白細胞總數(shù)明顯下降、嗜中性粒細胞總數(shù)明顯下降等，其中腹瀉發(fā)生率最高，達96.9%，1-2級腹瀉發(fā)生率為81.5%，3級腹瀉發(fā)生率為15.4%。首次腹瀉發(fā)生時間較早，75%的患者首次腹瀉發(fā)生于用藥的第1-4天。第1周期是3級腹瀉的高發(fā)期，大約半數(shù)的首次3級腹瀉可發(fā)生于用藥的2-15天，腹瀉持續(xù)2-3天，在暫停用藥或下調(diào)藥物劑量以及對癥治療后可好轉(zhuǎn)。吡咯替尼引起的腹瀉呈現(xiàn)短期、頻繁、可恢復的特點。那么如何面對服用吡咯替尼出現(xiàn)的腹瀉呢？首先要在用藥前排查胃腸道基礎疾病，特別是既往有長期腹瀉、便秘病史的患者。同時回顧患者用藥史，調(diào)整與本藥有相互作用的藥物使用。服藥期間避免飲酒，避免受孕。其次是正確看待腹瀉這一不良反應，吡咯替尼引起的腹瀉有自身特點和規(guī)律，不同于普通腹瀉，可通過一定的干預減輕、適應這一不良反應，避免在心理上排斥藥物。當發(fā)生4級腹瀉時，需永久停用吡咯替尼，并緊急治療；當發(fā)生1、2、3級腹瀉時，一般都可能通過普通醫(yī)學手段讓腹瀉逐漸減輕、減少，最終得到好轉(zhuǎn)。當用藥頭幾天出現(xiàn)大便軟，不成形，大便次數(shù)有增多趨勢時，便應引起重視，積極做好準備。第一步是避免脫水，可以采取一些對癥治療，包括大量飲水，如心肺腎功能正常者，可每日用200ml杯子飲水8-10杯，飲水中可加用普通食鹽、果汁，甚至口服補液鹽等，既可以糾正口味，又避免進食不足引起的電解質(zhì)失調(diào)。還可進食流質(zhì)或半流質(zhì)食物，如稀飯、爛面食、蒸蛋羹等，避免進食不易消化食物，少食富含乳糖（如牛奶、酸奶、奶酪）及纖維含量高（如芹菜、韭菜、全谷物、豆類）的食物。盡量避免食用辛辣刺激、油膩、冷硬、高蛋白、高脂食物，如大魚大肉、海鮮、冷飲等。此外可以配合一些具有止瀉作用的水果。石榴香甜微酸，號稱“止瀉果”，石榴皮及石榴果肉均有一定止瀉作用。蘋果洗凈蒸熟食用也有止瀉作用。胡蘿卜搗成糊狀做成湯，或者加水煮爛熬粥均有利于大便成形。大蒜和少量茶葉加水煎煮配水服下有助于腹瀉的好轉(zhuǎn)。若通過飲水及食物補充的水量無法達標，應及時就診，必要時通過靜脈輸液補液處理。第二步就要使用藥物止瀉治療，常用藥物有：洛哌丁胺、蒙脫石散、益生菌等。洛哌丁胺常見商品名為易蒙停，常見規(guī)格為每粒2mg，成人慢性腹瀉的用法一般維持劑量在每日1-6粒，最大不超過每日8粒，可能出現(xiàn)的不良反應為頭暈、胃腸道脹氣、惡心、便秘，因此調(diào)整用藥劑量，控制每日大便次數(shù)在1-2次即可。蒙脫石散常見商品名為思密達，常見規(guī)格為每袋3g，使用時將1袋倒入50ml溫水中攪勻后服用，成人服用時一般維持每次1袋，一日3次。若超正常劑量使用可能出現(xiàn)的不良反應為便秘。益生菌有助于調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，抑制有害菌群生長，減少腸內(nèi)腐敗物質(zhì)產(chǎn)生，減輕腸道功能紊亂，根據(jù)所含活益生菌種類不同，常見藥物商品名有金雙歧，京常樂，整腸生，美常安，思連康，培菲康等。中醫(yī)中藥對于胃腸道癥狀的處理也較為有效，可以嘗試。如果腹瀉大于6次/日，持續(xù)24小時以上，或合并發(fā)熱、畏寒、腹痛、腹脹、惡心、便秘、精神萎靡、血壓下降、呼之不應等，應及時就診，尋求相應的醫(yī)學處理。若3級腹瀉經(jīng)過上述飲食及藥物處理后仍不緩解，或者1-2級腹瀉伴有并發(fā)癥，如惡心、嘔吐、發(fā)熱、中性粒細胞減少、便血、脫水等，應暫停其他合并化療藥物使用。吡咯替尼經(jīng)常與卡培他濱合用，卡培他濱也可出現(xiàn)腹瀉的不良反應。如果觀察數(shù)日腹瀉仍無緩解，則予暫停吡咯替尼使用，直至腹瀉減輕或好轉(zhuǎn)。當腹瀉停止或恢復至1級腹瀉方可考慮恢復使用吡咯替尼。每次恢復使用時視情況可考慮將藥物減量，每次減量減少80mg劑量，繼續(xù)觀察用藥反應，最多減量兩次，最低有效劑量為240mg。若治療效果符合預期且無顯著不良反應可考慮恢復至原劑量400mg，若腹瀉頑固無法改善則須停用此藥，重新制訂用藥方案。腹瀉容易出現(xiàn)全身乏力，注意力不集中等，應注意休息，不可過度操勞。

母乳喂養(yǎng)是媽媽與寶寶互動的過程，這一過程日復一日，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，這期間難免會遇到一些困難和挫折。媽媽們往往把更多時間和精力放在孩子身上，或者孩子的事情身上，而因為各種原因忽略自己乳房的變化。哺乳期乳房的疾患，如果能在初期及時干預的話，往往能夠用溫和的辦法得以解決，而隨著時間的推遲，疾患解除的難度可能增大，甚至在疾患解除和繼續(xù)哺乳之間產(chǎn)生尖銳的矛盾。 媽媽們常常會誤認為：母乳太少了！于是寶寶被添加奶瓶喂養(yǎng)。真的是母乳不夠了嗎？事實上我們完全可以自行評估寶寶是否吃飽。如果吃不飽，當然需要采取措施，讓寶寶獲得足量母乳。如果吃飽了，那就放心了，可以繼續(xù)正常哺乳。評估體重 一般2-3個月做一次常規(guī)體重檢查，有時候可能會發(fā)現(xiàn)，寶寶在此期間體重增長不夠而之前沒有發(fā)現(xiàn)。 婦幼保健人員評估體重時，對于正常體重的范圍往往不去過多強調(diào)。這樣既不會迫使家長們不必要地給寶寶加餐，也不會讓媽媽覺得體重增長停滯的問題會自己消失，回家慢慢等待。如果兩三次體重檢查都不達標，婦幼保健人員才會建議改為奶粉喂養(yǎng)。當然這樣做很可能導致媽媽情緒低落以及提前斷奶。 經(jīng)驗顯示，如果寶寶沒有攝入足夠營養(yǎng)，不能按照生長規(guī)律成長，可以觀察到一些征象。 婦幼保健人員的評估和父母的觀察是否一致？如果不是，那么就有必要聽聽兒科醫(yī)生的意見。立即咨詢 為了保持母乳喂養(yǎng)，在得到“寶寶體重增長過慢”的信息后，必須立即全面檢查媽媽的哺乳狀況，找出存在問題并根據(jù)建議采取措施，不要拖延。這段時間內(nèi)，每周稱重兩次，了解采取措施的效果如何，必要時進一步調(diào)整措施。讓乳汁的量有所增加 一般來說，增加哺乳次數(shù)，認真哺乳就可以達到滿意的效果。白天至少每兩小時讓寶寶在兩邊乳房各吸一次。夜里可以延長到三小時，就是說24小時內(nèi)需要哺乳10到12次。可以向哺乳專家求助如何擺放寶寶的位置、如何托住乳房、調(diào)整吸吮節(jié)奏。 以下措施對于增加泌乳量可能會有幫助： 延長親子肌膚接觸時間。 用手激發(fā)泌乳反射。 擠壓乳房。 減輕家務負擔。 要想實現(xiàn)上述措施，最簡單的方法就是媽媽跟寶寶一起在床上待著，隨時準備哺乳。讓乳汁的量明顯增加 對乳汁的量影響最大的是乳房排空是否足夠頻繁和徹底，它們可以刺激身體分泌乳汁。如果拉大兩次哺乳間隔的時間，讓乳房保持“脹奶”的狀態(tài)，則會減少乳汁分泌。 兩邊交替哺乳、排空效果更好。寶寶在一邊吸到停止，就換到另外一邊。很多寶寶可以接受反復交替幾次。只要有更多的母乳流出，就可以讓寶寶在兩邊吸吮更長時間。 媽媽也同樣適用“越空越好”的原則。 哺乳后另外用手或是吸奶器排空乳房，直到完全沒有母乳流出。只需要幾分鐘，不需要固定規(guī)律。一般只能擠出很少量的母乳，或許只有5到10毫升。但是不要沮喪，這不表示沒有必要擠奶，而是寶寶已經(jīng)把乳房吸得很空了。哺乳后繼續(xù)擠奶可以增加奶量。 必要時可以應用催奶藥物。還可以通過醫(yī)學檢查排除病因，如嬰兒舌系帶過短，媽媽患有甲減等。 經(jīng)過一段時間的調(diào)整，許多媽媽的情緒變得積極向上。增多的母乳量，就可以帶給媽媽勇氣和力量。必要時補喂 如果寶寶還不能做到足夠長時間、大力道地吸奶，同時身體虛弱或者體重明顯增長過慢時，就十分有必要給寶寶補喂，這對寶寶的健康很重要。 我們首先要考慮的是給嬰兒保證足夠的營養(yǎng)。否則，寶寶會變得更沒有力氣使媽媽分泌更多的母乳。同時還要繼續(xù)哺乳，嘗試增加母乳量。補喂自己的母乳總是最好的選擇，并且任何時候都可以實現(xiàn)。如果不夠的話，也可選擇帶有PRE段配方奶標識的奶粉。用乳房補喂 為了促進哺乳，可以在寶寶吸吮乳房的同時補喂。短期使用適合用注射針筒從寶寶嘴角喂進。還可以選擇套裝的方法，那就是：把較細的一根硅膠管沿著乳房粘到乳頭上，管子末端應該貼在乳頭旁邊與乳頭處齊平。寶寶吸奶時同時含住乳房和細管。從乳房吸奶的同時也通過細管從容器里吸奶。套裝對于短期或長期都適用，借助這個工具，有利于寶寶形成在乳房上吸奶的意識。他可以練習如何大口吸奶，并且把“吃飽”的感覺和奶媽的乳房聯(lián)系起來。補喂的同時也激發(fā)母乳分泌，小家伙很快就可以丟掉套裝，自已吸奶了。 第一次嘗試的時候，把導管中的奶調(diào)成盡可能小的流量，以鼓勵寶寶適應。 同時使用最粗的管子，把存奶的容器盡量掛高，打開第二根管子，使空氣可以進人。 接下來比較重要，首先用閉合的管子哺乳，在哺乳過程中逐漸打開，同時注意寶寶有效吸住乳房。 在擺脫套裝的階段，把流速盡量調(diào)到最慢。其他補喂方式 其他補喂的輔助工具有勺子或者杯子。這樣寶寶不會學到乳房上吸奶之外的其他吸吮方式。 為什么不直接用奶瓶呢？如果你還要繼續(xù)母乳喂養(yǎng)的話，使用奶瓶會造成不好的后果：寶寶很有可能會發(fā)展出對奶瓶的偏愛，因為奶瓶里的奶更快更容易流出。吸奶瓶不能激發(fā)泌乳反射，母乳分泌量會繼續(xù)減少。此外寶寶吸吮奶瓶和吸吮媽媽乳頭的方式不同。如果了解了這些缺點，還是決定使用奶瓶，同時想要繼續(xù)保持母乳喂養(yǎng)，則每次給寶寶奶瓶前先用乳房哺乳，乳房排空后盡量用孔徑小的奶嘴小劑量喂食。另一種方法是，哺乳前先用奶瓶喂少量的奶，之后用乳房繼續(xù)哺乳，輕松完成一餐。用奶瓶是否會對母乳喂養(yǎng)造成障礙，在于是否繼續(xù)堅持經(jīng)常性用乳房哺乳。奶瓶中的母乳 一種特別的情況是媽媽完全用吸奶器吸出母乳，但是使用奶瓶喂養(yǎng)寶寶。如果想一點一點過渡到用乳房哺乳，需要保持耐心和堅定的信念，逐漸地引導寶寶開始在乳房上吸吮。有些寶寶確實可以學會在乳房上吸吮，很多寶寶還是習慣于繼續(xù)使用奶瓶喝母乳。重新開始哺乳 有些媽媽們在經(jīng)驗豐富的哺乳專家指導下，在停止哺乳一段時間之后重新開始第二次哺乳，或是實現(xiàn)了很大程度的奶量回增，這是很不錯的。但是寶寶可能不太愿意到乳房上吸奶，是一個很大的挑戰(zhàn)。減少補喂 當寶寶體重增幅正常，媽媽的奶量也增加的時候，補喂可以逐漸減少。最后一步往往是信心的問題，相信自己的身體能夠提供足夠的母乳。有些媽媽可以實現(xiàn)全部用乳房哺乳，有些媽媽使用套裝直到寶寶添加固體輸食之后不再借助工具用乳房哺乳。有些媽媽可能不適合堅持用乳房哺乳或者奶量增長不足，會選擇胸喂加奶瓶兩種方式的組合。有些媽媽非常喜歡給寶寶喂奶，但是由于某些嚴重的困難必須在某一時刻停止哺乳。 因此要選擇切實可行的方式，記得每一滴母乳都很寶貴，與孩子的親近感、對寶寶的喜愛才是最重要的。小結(jié)： 提高乳汁量的竅門：經(jīng)常哺乳；讓寶寶含住足夠多的乳暈；深入吸吮；必要時補喂；身體及精神放松等。推薦閱讀： 母乳喂養(yǎng)之

激素受體陽性乳腺癌患者術(shù)后內(nèi)分泌治療的長期性 他莫昔芬是絕經(jīng)前乳腺癌患者術(shù)后內(nèi)分泌治療的標準藥物。多項研究證實TAM治療5年能夠明顯改善患者的無復發(fā)生存和總生存時間。對于絕經(jīng)后乳腺癌患者，芳香化酶抑制劑療效優(yōu)于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬，芳香化酶抑制劑的標準治療時間是5年，可有效降低乳腺癌復發(fā)風險。內(nèi)分泌治療時限至少5年，最長可達10年。隨著治療時間的延長，患者對內(nèi)分泌治療依從性逐年下降。導致患者不依從的原因主要來自藥物不良反應。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和芳香化酶抑制劑作用機制不同，不良反應表現(xiàn)有所不同。不良反應主要發(fā)生在骨、關節(jié)肌肉、婦科和心血管系統(tǒng)等方面。 骨不良反應 乳腺癌患者在治療過程中存在許多導致骨丟失的危險因素，包括絕經(jīng)后狀態(tài)、芳香化酶抑制劑治療、化療、卵巢切除或應用藥物抑制卵巢功能人工誘導至絕經(jīng)后狀態(tài)等。TAM具有類雌激素樣作用，所以對骨骼具有保護作用，而阿那曲唑、來曲唑、依西美坦等第三代芳香化酶抑制劑則可導致骨丟失、骨質(zhì)疏松以及骨折發(fā)生率升高。 如何減少骨丟失，是目前非常受重視的研究領域。降低骨質(zhì)疏松、骨丟失，接受第三代化酶抑制劑治療的乳腺癌患者應常規(guī)攝入鈣劑和維生素D，增加體育鍛煉，預防跌倒，減少煙草、咖啡因攝入，以預防或減緩骨質(zhì)疏松和骨的發(fā)生；并且應定期接受骨密度檢測。對于出現(xiàn)嚴重骨質(zhì)疏松的乳腺癌患者，由于雌激素是禁忌，目前常用的藥物是雙膦酸鹽。新藥地諾單抗也能夠明顯改善乳腺癌患者骨密度。 關節(jié)肌肉癥狀 健康女性隨著年齡增長，雌激素水平逐漸下降，關節(jié)、肌肉和骨骼疼痛發(fā)生率逐漸增高。一般，在芳香化酶抑制劑治療開始前和治療中，應評估患者的骨和關節(jié)肌肉癥狀，排除骨轉(zhuǎn)移、骨關節(jié)炎及風濕性關節(jié)炎等引起的疼痛。對于芳香化酶抑制劑引起的疼痛，可以補充維生素D和鈣劑，配合適當體育鍛煉；必要時服用非甾體類抗炎藥。也可考慮給予患者3～4周藥物假期或換用其他作用機制的內(nèi)分泌藥物。 婦科不良反應 由于他莫昔芬具有類雌激素樣作用，所以長期服用可能會導致潮熱、陰道出血、子宮內(nèi)膜增厚、子宮肌瘤、卵巢囊腫等不良反應。嚴重不良反應是可能出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌，但發(fā)生率較低。因此，長期應用他莫昔芬的無月經(jīng)患者，應定期超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度，必要時對增厚子宮內(nèi)膜進行處理。芳香化酶抑制劑與他莫昔芬相反，上述婦科問題發(fā)生率較低，通常伴隨的是陰道干燥、性欲減低。對于他莫昔芬的不良反應，建議針灸治療或調(diào)整生活方式。如果癥狀嚴重，可采用藥物治療，給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如文拉法辛，減輕潮熱癥狀。也可選擇植物類藥物，如黑升麻異丙醇萃取物，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)起到減輕絕經(jīng)期癥狀的作用。 心血管系統(tǒng)不良反應 乳腺癌患者的死亡最多見的原因可能是癌癥復發(fā)，也可能是心血管疾病。膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低都是發(fā)生心血管疾病的危險因素。研究顯示，TAM能夠降低低密度脂蛋白和總膽固醇水平，但增加中風和靜脈血栓的風險。有關芳香化酶抑制劑對心血管系統(tǒng)和脂類代謝的影響還需要進一步研究。治療主要是監(jiān)測患者的血壓、血脂等指標，出現(xiàn)異常時及時與心血管專業(yè)醫(yī)生溝通，處理相關癥狀。 其他 此外還可能出現(xiàn)視物模糊、飛蚊癥、視網(wǎng)膜變性、頭暈、頭痛、多汗、潮紅、便秘、腹瀉、惡心、多毛、脫發(fā)、瘙癢、皮疹、關節(jié)痛、胸痛、腹痛、呼吸困難、乏力、疲倦、失眠、性欲下降、肥胖、體液潴留、糖尿病、高血壓、心律不齊、血栓形成、陰道流血、白細胞或血小板減少、肝功能損害等，給予對癥處理或停藥后可改善或消失。 結(jié)語 由于乳腺癌患者術(shù)后需要長期進行內(nèi)分泌治療，所以對于其引起的不良反應應給予足夠的重視。積極采取防治措施，減少或避免由于不良反應導致的提早停藥，才能保證內(nèi)分泌治療的療效。醫(yī)生應告知患者可能的不良反應，患者也應在出院后的治療中密切觀察不良反應，及時與醫(yī)生溝通，不要由于溝通不暢影響用藥依從性，導致腫瘤復發(fā)。只有充分重視長期內(nèi)分泌治療的不良反應，并進行科學管理，才能使得乳癌患者獲得更長更好的生活。