內(nèi)分泌代謝科（糖尿病?？疲?/h1>已收藏+收藏

便秘（一）治療便秘的總原則是什么？1、消除病因：便秘，作為一個癥狀，是人體發(fā)生病理生理改變的信息和反映。無論是器質(zhì)性便秘，還是功能性便秘，其引起的原因均十分復雜。因此，像治療任何疾病一樣，對便秘的治療，也必須首先查明原因，針對病因治療是治療便秘的根本原則。如鉛中毒便秘，必須采取驅(qū)鉛等針對鉛中毒的治療，便秘才能逐漸緩解；對增生型腸結(jié)核引起的便秘，必須采取系統(tǒng)的抗結(jié)核治療乃至手術(shù)治療，才能取得良好效果等。功能性便秘的治療也是如此，如由于不良習慣引起的習慣性便秘，必須從改變不良習慣入手，如改變食物過于精細、飲水少、不按時排便、忍便不排、活動過少等不良習慣，這些措施對于治療習慣性便秘至關(guān)重要。因此，患便秘的人，必須首先到醫(yī)院接受肛腸外科?？漆t(yī)生的檢查，找出便秘的原因，再照醫(yī)生指示，采取病因治療，不要盲目地僅僅用瀉藥對癥治療。2、防微杜漸：即強調(diào)早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，即使是輕微的便秘，也不要忽視，應查明原因，采取積極有效的治療措施，及時予以糾正。否則，久而久之會越來越重。待到發(fā)生頑固性便秘帶來很大痛苦時，再治療就不容易了。3、耐心調(diào)治：有些功能性便秘如習慣性便秘或頑固性便秘，治療起來很棘手。病人一定要與醫(yī)生相配合，制定系統(tǒng)的綜合治療計劃，包括生活起居、飲食療法、體育鍛煉、醫(yī)療體育以及良好排便習慣的培養(yǎng)、藥物配合治療等，進行系統(tǒng)的有計劃的治療，一定要有耐心和信心，堅持不懈，千萬焦急不得，往往越焦慮、憂郁、著急，便秘就越重。4、不濫用藥：特別是不能濫用瀉藥。很多便秘病人不經(jīng)醫(yī)生指導，隨便濫用瀉藥，結(jié)果會造成胃腸功能更加紊亂，加重便秘，或形成對瀉藥的依賴性等。5、不輕易采用灌腸導便法治療便秘。凡用灌腸導便時，必須選擇好適應證。一般說來，只對那些重癥便秘，經(jīng)一般方法治療無效，而又十分痛苦的病人，才選用灌腸通便進行應急性的對癥治療，這只是一種權(quán)宜之計?？傊?，以瀉藥作為輔助的治療手段，主要依靠改變生活及飲食習慣來消除便秘，才是治療便秘的捷徑和好方法。（二）為什么不能亂用瀉藥？同是便秘，根據(jù)病因和癥狀可分為若干種類，如功能性便秘，器質(zhì)性便秘，弛緩性便秘，痙攣性便秘等，其治療方法也各不相同。因此，不能一概用瀉藥，更不能濫用瀉藥。所謂濫用瀉藥，是指便秘病人，不經(jīng)醫(yī)生診斷和指導，在不明引起便秘原因，又不了解瀉藥的作用情況下，不分青紅皂白地一見便秘就自行服瀉藥通便。殊不知，濫服瀉藥有三大害處：1、可導致服瀉藥的習慣性、依賴性，甚至成癮性，停藥后排便會更加困難。2、可造成耐藥，由于經(jīng)常服瀉藥，對腸粘膜形成經(jīng)常性刺激，使其應激力減弱。如此，瀉藥的使用量將不斷的被動增加才能取效，如一開始用2片牛黃解毒片或果導片即可通便，到后來，每次服4-6片大便也難以排出來了。這樣的例子是很多的。3、瀉藥，尤其是刺激性瀉藥，對腸道產(chǎn)生經(jīng)常反復性刺激，會造成胃腸功能紊亂、消化不良，除導致上腹飽脹、曖氣、惡心、嘔吐、腸鳴、排氣多外，還會加重食欲不振，從而使便秘更進一步加重，招致惡性循環(huán)。（三）治療1．調(diào)整生活方式: 合理的膳食、多飲水、增加運動（尤其注重腹肌、盆底肌肉鍛煉）以及建立良好的排便習慣是慢性便秘患者的基礎治療措施。膳食中需要增加纖維素，推薦每日攝入膳食纖維 25-35 g。常見食品的纖維素含量：麥麩31% ；谷物4-10%，從多到少排列為小麥粒、大麥、玉米、蕎麥面、薏米面、高粱米、黑米；麥片8-9%；燕麥片5-6%；馬鈴薯、白薯等薯類的纖維素含量大約為3%；豆類6-15%（從多到少排列為黃豆、青豆、蠶豆、蕓豆、豌豆、黑豆、紅小豆、綠豆）；蔬菜類：筍類的含量最高，筍干的纖維素含量達到30-40%，辣椒超過40%，其余含纖維素較多的有蕨菜、菜花、菠菜、南瓜、白菜、油菜；水果：含量最多的是紅果干，纖維素含量接近50%，其次有桑椹干、櫻桃、酸棗、黑棗、大棗、小棗、石榴、蘋果、鴨梨。各種肉類、蛋類、奶制品、各種油、海鮮、酒精飲料、軟飲料都不含纖維素；各種嬰幼兒食品的纖維素含量都極低 。每日至少飲水1.5-2.0升。適度運動：對久病臥床、運動量少的老年患者更有益。可以通過仰臥起坐、提肛等運動有目的地鍛煉排便相關(guān)肌群，不僅利于排便，而且可以預防痔瘡等疾病。建立良好的排便習慣：結(jié)腸活動在晨醒和餐后時最為活躍，患者最好在晨起或餐后2 小時內(nèi)嘗試排便，排便時集中注意力，減少外界因素的干擾，建立良好的排便習慣，將有助于徹底解決便秘問題。2． 藥物治療容積性瀉藥(膨松藥)通過滯留糞便中的水分，增加糞便含水量和糞便體積從而起通便作用，適用于輕度便秘患者，服藥時應足量飲水。這一類藥包括歐車前、聚卡波非鈣、麥麩等。滲透性瀉藥可在腸內(nèi)形成高滲狀態(tài)而吸收水分，增加糞便體積，刺激腸道蠕動，可用于輕、中度便秘患者，藥物包括聚乙二醇、不被吸收的糖類( 如乳果糖) 和鹽類瀉藥( 如硫酸鎂)等。聚乙二醇口服后不被腸道吸收，且鈉含量低，不良反應少。乳果糖在結(jié)腸中可被分解為乳酸和乙酸，能促進生理性細菌的生長。但是過量應用鹽類瀉藥可引起電解質(zhì)紊亂，所以 老年人和腎功能減退者應慎用。刺激性瀉藥作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)，增強腸道動力和刺激腸液分泌，包括比沙可啶（便塞停）、酚酞（果導片）、蒽醌類藥物（大黃、番瀉葉、蘆薈等）和蓖麻油等。其中因為在動物實驗中發(fā)現(xiàn)酚酞可能有致癌作用，該藥已被撤出市場。長期使用刺激性瀉藥可能導致不可逆的腸神經(jīng)損害，長期使用大黃等瀉藥可致結(jié)腸粘膜發(fā)黑（黑變?。@可能與結(jié)腸癌有關(guān)，因此刺激性瀉藥僅建議短期、間斷使用。需要注意的是目前市場上很多減肥保健品均是以含有蒽醌類藥物為主的導瀉藥，并不適宜長期服用。促動力藥作用于腸神經(jīng)末梢，促進腸壁肌肉收縮， 增加腸道動力，如莫沙比利、替加色羅等。但由于此類藥物可能潛在影響心臟供血，臨床上使用時需要注意這方面問題。促分泌藥，包括魯比前列酮利那洛肽，通過刺激腸液分泌，促進排便。這一類藥物目前尚未在我國上市。灌腸藥和栓劑，通過肛內(nèi)給藥，潤滑并刺激腸壁，軟化糞便，使其易于排出，適用于糞便干結(jié)、糞便嵌塞患者臨時使用。如開塞露、復方角菜酸酯制劑等。3. 精神心理治療：對合并精神心理障礙睡眠障礙的慢性便秘患者，心理指導和治療非常重要。要使患者充分認識到良好的心理狀態(tài)和睡眠對緩解便秘癥狀的重要性，對合并明顯心理障礙的患者可以給予抗抑郁焦慮藥物治療； 存在嚴重精神心理異常的患者應轉(zhuǎn)至精神心理科接受?？浦委?。4. 生物反饋:生物反饋是盆底肌功能障礙所致便秘的有效治療方法，它能持續(xù)改善患者的便秘癥狀、心理狀況和生活質(zhì)量。5．其他治療方法: 有文獻報道雙歧桿菌等益生菌能改善慢性便秘的癥狀，部分中藥( 包括中成藥制劑和湯劑)能有效緩解慢性便秘的癥狀。針灸、按摩、推拿可促進胃腸道蠕動，有助于改善便秘癥狀。

來源：中華血液學雜志, 2016,37(10): 852-857作者：史仲珣 肖志堅作者單位：中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院血液學研究所、血液病醫(yī)院真性紅細胞增多癥（PV）是起源于造血干細胞的克隆性骨髓增殖性腫瘤（MPN），其年發(fā)病率為0.4~2.8 /10萬。PV患者的中位生存期約14年，年齡<60歲患者為24年。本文就中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組發(fā)布的《真性紅細胞增多癥診斷與治療中國專家共識（2016年版）》進行解讀。一、診斷1975年國際PV工作組（PVSG）首次提出PV診斷標準，國際上現(xiàn)用的診斷標準有WHO（2008）標準和英國血液學標準化委員會（BCSH）修訂標準。《真性紅細胞增多癥診斷與治療中國專家共識（2016年版）》采用了WHO（2008）標準和2014年修訂建議標準，后者已被正式發(fā)布的WHO（2016）PV標準（表1）正式采納。近年來，血紅蛋白含量（HGB）、紅細胞比容（HCT）、骨髓活檢病理細胞學分析、JAK2基因突變檢測、血清紅細胞生成素（EPO）水平測定和內(nèi)源性紅系集落（EEC）分析等在PV診斷和鑒別診斷中的權(quán)重發(fā)生了變化，PV主要診斷標準和次要診斷標準也進行了相應修訂。表1 WHO（2016）真性紅細胞增多癥診斷標準1．確定紅細胞絕對增多的實驗室指標：PVSG最先將紅細胞容積（RCM）男性≥36 ml/kg、女性≥ 32 ml/kg作為PV的診斷標準。國際血液標準化委員會（ICSH）提出不同年齡身高體重人群RCM的正常范圍，將其高于平均預計值25%作為RCM升高的標準。RCM的測定需使用51Cr，費用昂貴且費時，現(xiàn)已逐漸棄用。WHO（2008）標準、BCSH修訂標準分別使用了HGB、HCT，而這兩者作為RCM的替代指標一直受到質(zhì)疑。近期一項研究對WHO（2008）PV診斷標準進行了評價，認為使用HGB及HCT作為RCM的替代指標診斷早期PV時可能發(fā)生漏診。有學者進行了隱匿性PV（masked-PV， mPV）的研究，納入397例存在JAK2基因突變且骨髓活檢符合WHO（2008）標準的PV患者，其中140例（35%）考慮mPV診斷（男性HGB 160~184 g/L、女性150~164 g/L），若再聯(lián)合BCSH標準仍有59例（15%）患者符合mPV。mPV患者可采用與典型PV相同的治療方案，其接受放血治療及降細胞治療的強度較低是年輕mPV患者血栓風險高于典型PV患者的原因，因此有必要早期識別mPV患者并予相應治療。部分mPV患者同時存在血小板水平升高，使其在診斷時可能與JAK2基因突變陽性原發(fā)性血小板增多癥（ET）混淆。Barbui等通過比較PV（包括mPV）和ET患者的HGB及HCT水平，認為若JAK2基因突變陽性且HGB >165 g/L（男性）/160 g/L（女性）或HCT >49%（男性）/48%（女性）時應高度懷疑PV。WHO（2016）PV診斷標準采納了上述研究結(jié)論，降低了確診PV的HGB水平值，并提高了HCT在PV診斷中的地位（表1）。2．骨髓活檢：PV患者骨髓活檢病理形態(tài)學特征為骨髓三系增生，主要是巨核細胞和紅系細胞增生，巨核細胞大小不一，成熟正常，尚有少部分患者在診斷時即存在輕度骨髓網(wǎng)狀纖維增生。骨髓活檢對于鑒別早期PV和繼發(fā)性紅細胞增多及其他亞型的MPN有幫助。最近的一項研究亦肯定了其在PV早期診斷中的價值。此后的研究也強調(diào)了骨髓活檢在mPV的診斷及其與ET鑒別中的價值。WHO（2016）將骨髓活檢從診斷PV次要標準變更為主要標準（表1），而對于HGB >185 g/L（男性）/165 g/L（女性）、HCT>52%（男性）/48%（女性）且JAK2基因突變陽性者則建議無需行骨髓活檢?？紤]到PV患者骨髓網(wǎng)狀纖維增多與較差的臨床結(jié)局及向PV后骨髓纖維化（MF）轉(zhuǎn)化的速度相關(guān)，有學者建議所有持續(xù)性紅細胞絕對增多的患者均應行骨髓活檢。但也有研究者認為骨髓活檢診斷PV的特異性高（100%）但靈敏度低（32.5%），不能作為PV的主要診斷指標而應作為某些特定患者（如JAK2基因突變陰性）的次要診斷指標。3．基因檢測：JAK2V617F基因突變?yōu)镸PN最常見的基因突變，在PV、ET、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）患者中的檢出率約為95%、55%、65%，正常人群及繼發(fā)性紅細胞增多患者常無該基因突變，因此WHO（2008）將JAK2V617F基因突變列為主要診斷標準之一。最近一項研究對JAK2V617F在MPN中的診斷價值進行了評價，通過與傳統(tǒng)的血液學指標相結(jié)合，JAK2V617陽性診斷MPN的敏感度為47%~100%、特異度為98%~100%，進一步肯定了JAK2V716F突變在MPN診斷中的價值。部分JAK2V617F陰性PV患者可檢出JAK2基因第12外顯子突變。JAK2V617F等位基因突變負荷的測定有助于鑒別PV及ET，并對PV向MF轉(zhuǎn)化有預測價值。在臨床實踐中，對于疑診PV的紅細胞增多患者，建議先行JAK2V617F基因突變篩查，當JAK2V617F陰性且血清EPO低水平時再行包括JAK2第12外顯子的其他JAK2基因突變檢查。極少數(shù)JAK2突變陰性PV患者存在CARL或LNK基因突變。4．血清EPO水平檢測：血清EPO水平降低是PV的特征之一，有助于PV與其他非克隆性紅細胞增多及ET的鑒別。檢測血清EPO水平可使JAK2突變檢測結(jié)果假陽性及假陰性的影響最小化，并有助于診斷極少數(shù)JAK2基因突變陰性PV。有學者提出在存在JAK2基因突變的情況下，血清EPO檢測對于診斷PV是多余的。另外，約20% PV患者的血清EPO水平正常。血清EPO水平對于mPV的診斷價值有限。然而，為了避免漏診極少數(shù)JAK2基因突變陰性PV， WHO（2016）診斷標準中仍將其保留為次要標準。5．體外EEC培養(yǎng)：PV患者的紅系祖細胞具有在體外不加EPO的情況下自發(fā)生長的特征，其在體外無EPO培養(yǎng)形成的紅細胞集落稱為EEC。WHO（2008）標準將其作為診斷PV的次要標準之一，但由于不同實驗室之間可重復性較差，在WHO（2016）診斷標準中將其從次要標準中刪除。二、治療現(xiàn)階段針對PV的治療仍無法改變其自然病程，治療目的主要是在不增加出血風險的前提下預防血栓并發(fā)癥，其次是控制微循環(huán)癥狀。PV治療方法的選擇主要依據(jù)血栓發(fā)生危度分級。根據(jù)患者年齡及既往是否發(fā)生過血栓事件分為：①低危組：年齡<60歲、既往未發(fā)生過血栓事件；②中危組：存在心血管危險因素（吸煙、高血壓、高膽固醇血癥、糖尿?。┒韧窗l(fā)生過栓塞事件的年齡<60歲患者；③高危組：同時滿足年齡>60歲、既往發(fā)生過血栓事件或滿足其中一項者。低危組患者以低劑量阿司匹林及放血治療為主，高危組患者則在低劑量阿司匹林及放血治療的基礎上聯(lián)合羥基脲或干擾素α（IFN-α）等降細胞治療，中危組患者的治療選擇尚無共識。療效可根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)（ELN）和骨髓增殖性腫瘤研究和治療國際工作組（IWGMRT）2013年修訂的PV療效評價標準進行評價。1．低劑量阿司匹林：所有PV患者在排除禁忌證后均建議使用低劑量阿司匹林（100 mg每日1次）治療，對于伴有心血管危險因素或?qū)Π⑺酒チ帜退幍腜V患者，可予100 mg每日2次。阿司匹林降低PV患者血栓事件發(fā)生率的有效性及安全性已在PV低劑量阿司匹林治療方案歐洲協(xié)作組（ECLAP）的研究中得到證實：該研究將532例PV患者隨機分組，分別接受低劑量阿司匹林治療（100 mg/d）及安慰劑治療，經(jīng)過約3年的隨訪，低劑量阿司匹林組患者終點事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中及主要靜脈血栓）的發(fā)生率顯著低于安慰劑組，主要出血事件的發(fā)生率并未明顯增加。低劑量阿司匹林對于緩解PV患者血小板增多所致微循環(huán)癥狀同樣有效，但伴有極度血小板增多（PLT> 1 000×109/L）者使用阿司匹林可導致出血風險增加，其發(fā)生機制與并發(fā)獲得性血管性血友?。ˋVWS）相關(guān)。對于這部分患者，瑞斯托霉素輔因子活性>30%者方可使用阿司匹林[24]。亦有血小板水平正常的PV相關(guān)性AVWS的報道。因此，凡是有出血表現(xiàn)的PV患者，無論其血小板水平如何均應行AVWS的實驗室評估。2．放血治療：放血治療可通過將血細胞容量控制在正常范圍而降低血液黏度，使HCT降至推薦水平。最近的一項大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機臨床試驗（CYTO-PV）納入了365例PV患者，給予放血治療或羥基脲治療或放血治療聯(lián)合羥基脲治療，并將其隨機分為兩組，其中一組接受較強的治療使其達到HCT<45%（低HCT組），另一組接受較弱的治療維持HCT 45%~50%（高HCT組），主要終點事件為患者因心血管事件或血栓事件而死亡。經(jīng)過31個月的中位隨訪，低HCT組患者終點事件發(fā)生率為2.7%，高HCT組為9.8%；低HCT組表淺靜脈血栓形成發(fā)生率為4.4%，高危組為10.9%。該研究證實將PV患者HCT控制在<45%可顯著降低心血管事件死亡率及血栓事件發(fā)生率。據(jù)此，現(xiàn)今推薦PV患者治療目標為HCT<45%。低危組PV患者通過放血治療可達到該目標，可作為一線治療方案。3．降細胞治療：所有高危組患者均應接受降細胞治療，無法耐受放血或放血頻率過高、有癥狀或脾臟進行性增大、伴有嚴重的疾病相關(guān)癥狀、PLT > 1500×109/L及進行性白細胞增多均為降細胞治療適應證。（1）羥基脲：所有高危組PV患者在接受阿司匹林及放血治療的同時均應接受羥基脲治療以降低血栓出血風險，起始劑量為500 mg每日2次，為高危組患者的一線治療方案。羥基脲的不良反應主要有發(fā)熱、肺炎、皮膚/黏膜損害等，部分患者對羥基脲不耐受或耐藥而不得不終止治療。Alvarez-Larrán等報道羥基脲耐藥的發(fā)生率為11%，其發(fā)生與高死亡風險相關(guān)，這部分患者發(fā)生骨髓增生異常綜合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化的風險較非羥基脲耐藥患者高6.8倍，且生存期明顯縮短；羥基脲不耐受的發(fā)生率為13%，此類患者可轉(zhuǎn)為二線治療而不存在任何預后意義。對羥基脲耐藥或不耐受的年輕患者（<65歲）應考慮IFN-α治療，老年患者采用白消安治療。多項研究認為羥基脲不會導致PV患者MDS/AML轉(zhuǎn)化風險增加。然而最近法國紅細胞增多研究組的一項研究結(jié)果表明，PV患者使用羥基脲治療20年后MDS/AML轉(zhuǎn)化發(fā)生率達16.6%，考慮到PV的自然病程亦有發(fā)生MDS/AML轉(zhuǎn)化的可能，不除外與其相關(guān)。ELN建議年輕及存在細胞遺傳學異常的患者使用羥基脲時應慎重。2）IFN-α：不耐受羥基脲或?qū)ζ淠退幍幕颊呖刹捎肐FN-α治療，ELN將其與羥基脲并列為高危組PV患者的一線治療選擇。IFN-α可有效降低PV患者的放血治療頻次、緩解瘙癢癥狀、改善血小板增多、脾大及減少血栓出血事件發(fā)生，且無致畸、致白血病作用，妊娠期婦女亦可安全使用。有精神病及甲狀腺疾病既往史者禁用。主要不良反應包括流感樣癥狀、疲勞、肌肉骨骼疼痛、神經(jīng)精神癥狀，部分患者因不耐受而停藥。聚乙二醇IFN-α（pegylated IFN-α，peg-IFN-α）具有耐受性好及給藥頻率低（每周1次）的特點，主要有peg-IFN-α-2a及peg-IFN-α-2b兩種類型。一項Ⅱ期臨床試驗（PVN1 study）通過隨訪37例PV患者（中位隨訪期31個月）證實，peg-IFN-α-2a可獲得較高的血液學及分子學應答且耐受性較好，并可降低JAK2V617F等位基因負荷。另一項研究得出了相似的結(jié)果。peg-IFN-α-2b的Ⅱ期臨床試驗也表明其可作為PV的一種治療選擇。新型的peg-IFN-α-2b peg-proline-IFN-α-2b（AOP2014/P1101）的半衰期較長，可每2周給藥1次，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗證實了其對于PV的有效性及可耐受性，尚需Ⅲ期臨床試驗進一步評估。（3）二線藥物：哌泊溴烷、白消安、32P為ELN推薦的作為對羥基脲或IFN-α治療失敗的PV患者的二線治療選擇。對于羥基脲耐藥或不耐受的PV患者，白消安可獲得較高的血液學應答率且可持續(xù)較長時間，但有白血病轉(zhuǎn)化的風險，推薦作為羥基脲耐藥或不耐受老年患者的治療選擇。另有研究證明哌泊溴烷、32P也會增加PV患者發(fā)生AML/MDS轉(zhuǎn)化的風險，因此僅推薦用于一線治療失敗的患者。阿那格雷可降低血小板水平，對于伴有血小板極度增高且羥基脲或IFN-α控制不佳的PV患者，若近期發(fā)生血栓/出血事件可考慮使用該藥物，其他情況下不推薦使用。（4）JAK抑制劑：蘆可替尼是第一個、亦是目前唯一被FDA批準的JAK1/JAK2抑制劑，主要用于治療MF。蘆可替尼治療羥基脲耐藥或不耐受PV患者的Ⅱ期臨床試驗納入34例PV患者，中位療程為152周，24周時有97%的患者在未行放血治療的情況下獲得HCT<45%，僅1例患者在蘆可替尼治療4周后接受了放血治療；治療前有可觸及脾大的患者在接受治療24周后，44%的患者脾臟縮小至肋緣下無法觸及，治療144周后該比例為63%；患者的瘙癢、盜汗、骨痛等臨床癥狀在治療4周后得到明顯改善并在后續(xù)治療中得以維持；最常見的不良反應為血小板減少及貧血，有3例（9%）患者發(fā)生3級血小板減少及3級貧血（其中1例兩者兼有）而需要進行劑量調(diào)整。該試驗表明蘆可替尼可使羥基脲耐藥或不耐受的進展期PV患者獲益且可耐受。最近的一項Ⅲ期臨床試驗（RESPONSE臨床試驗）通過對標準治療（根據(jù)患者情況選擇最佳有效治療）及蘆可替尼療效比較，證實對于羥基脲耐藥或不耐受的PV患者，蘆可替尼在控制HCT、縮小脾臟及改善PV相關(guān)癥狀方面的療效均優(yōu)于標準治療。2014年12月蘆可替尼被FDA批準用于治療羥基脲療效不佳或不耐受的PV患者。然而對于這類患者，有學者仍建議首選白消安或IFN-α，僅在羥基脲、白消安或IFN-α無法控制癥狀性脾腫大或難治性瘙癢時方考慮使用蘆可替尼。選擇性JAK2抑制劑SAR302503、LY2784544治療PV尚處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段。三、結(jié)語WHO（2016）PV診斷標準調(diào)整了HGB及HCT的診斷閾值并強調(diào)了骨髓活檢在PV診斷中的地位。目前，PV的治療仍以預防血栓出血并發(fā)癥為主要目標，缺乏能夠改變PV自然病程、阻止疾病向MF/AML進展的藥物。JAK抑制劑蘆可替尼的上市為PV的治療提供了新的選擇，但其遠期療效及安全性尚需進一步評估。

幽門螺桿菌（Hp）是在胃黏膜定植的一種微需氧螺旋桿菌，據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)約半數(shù)人有Hp感染或感染病史。近年來隨著發(fā)展中國家以及發(fā)達國家對公共衛(wèi)生的重視以及相關(guān)政策的實施，使得Hp感染率逐漸降低，而在相對較為落后的國家以及社會經(jīng)濟地位較低、個人衛(wèi)生環(huán)境較差的地區(qū)，Hp感染率仍較高。幽門螺桿菌感染與多種疾病密切相關(guān)。近年來因抗生素應用規(guī)范性較差，導致Hp耐藥菌株越來越多，三聯(lián)療法、四聯(lián)療法、序貫療法等均為Hp感染的治療方案，其療效不盡相同。本文針對Hp感染的治療現(xiàn)狀及研究進展總結(jié)了幾個問題。一、幽門螺桿菌與哪些疾病有關(guān)？Hp的長期感染可導致慢性萎縮性胃炎以及消化性潰瘍等胃腸道疾病，同時與胃癌、胃黏膜相關(guān)的淋巴瘤、原發(fā)性胃非霍奇金淋巴瘤等惡性疾病有著密切關(guān)系。此外，有研究表明，Hp感染也可導致特發(fā)性血小板減少性紫癜、慢性蕁麻瘆以及缺鐵性貧血等其他系統(tǒng)疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染易導致結(jié)直腸腺瘤、結(jié)腸癌、阿爾茨海默病的發(fā)生，同時也是高血壓和高血壓性心臟病的危險因素之一。但導致消化系統(tǒng)外疾病的發(fā)病機制目前尚未明了。以下為幾種與幽門螺桿菌感染有關(guān)的常見消化系統(tǒng)疾病。1.消化性潰瘍約有15%的Hp感染者可發(fā)展為消化性潰瘍。感染Hp患者能夠發(fā)展為消化性潰瘍，受到菌株毒力、宿主自身易感性、宿主自身抵抗力以及環(huán)境因素等多種因素的影響。其中與Hp毒力有關(guān)的因素主要為細胞毒相關(guān)基因A蛋白、尿素酶以及空泡毒素A等。其中細胞毒相關(guān)基因A蛋白與空泡毒素A蛋白陽性菌株能夠?qū)е滤拗鳟a(chǎn)生免疫反應，使之釋放炎性因子，繼發(fā)炎癥反應，繼而促進潰瘍形成。2.胃炎Hp感染后可導致多種類型的胃炎：①淺表性胃炎：炎癥局限于胃黏膜表面的淺表性胃炎患者，Hp感染率≥95%；②彌漫型胃竇炎：該類型的胃炎病變部位主要位于胃竇部，而90%以上的胃竇炎均為Hp感染所致；③慢性萎縮性胃炎：該病多數(shù)由淺表性胃炎發(fā)展而來，與Hp感染及促胃液素密切相關(guān)，可伴有腸上皮化生，屬于癌前病變；④殘胃炎：因消化性潰瘍行部分胃切除術(shù)后患者，殘胃炎發(fā)生率較高，且其Hp感染率≥50%；⑤膽汁反流性胃炎：膽汁經(jīng)松弛的幽門括約肌反流，導致膽汁反流性胃炎，Hp根除治療后病情明顯好轉(zhuǎn)。3.胃癌有研究表明，Hp感染與胃癌的關(guān)系隨著患者年齡的增加而表現(xiàn)得越來越密切。Hp感染后是否發(fā)生胃癌，除與Hp自身有關(guān)外，還與人群經(jīng)濟狀況、社會地位以及衛(wèi)生狀況有著不可分割的聯(lián)系。雖然Hp不會直接分泌致癌物質(zhì)，但已被世界衛(wèi)生組織（WHO）列入I類致癌物質(zhì)。Hp感染后，首先導致胃黏膜的炎性改變，長期的慢性萎縮性胃炎，將導致病情惡變，最終發(fā)展為胃癌。4.功能性消化不良有35%～87%的功能性消化不良患者感染Hp，但Hp感染導致功能性消化不良的發(fā)病機制尚不明確。由于經(jīng)根除Hp治療后功能性消化不良癥狀將明顯減輕，胃黏膜炎癥能夠快速消退，故認為其與Hp感染有關(guān)。5.胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤Maastricht III共識中提出，對于Hp陽性的I期低度惡性MALT淋巴瘤的治療，Hp根除治療是一線治療方案。這一觀點說明，MALT淋巴瘤能夠完全根治的指標主要有：Hp陽性，病變僅限于胃部，且局限于胃黏膜層或黏膜下層，Lugano分期僅限于I期，同時并無染色體t（11，18）（q21；q21）易位以及AP12、MALT1基因融合。二、檢查與診斷的方法有哪些？1.檢查幽門螺桿菌檢測方法包括侵入性和非侵入性兩種。侵入性方法依靠胃鏡下活檢，包括快速尿素酶試驗（RUT）、胃黏膜直接涂片染色鏡檢、胃黏膜組織切片染色鏡檢、細菌培養(yǎng)、基因方法檢測。非侵入性檢測方法包括13C或14C尿素呼氣試驗（UBT）、糞便Hp抗原檢測（HpSA）和血清Hp抗體檢測等。2.診斷（1）H.pylori感染的診斷符合下述四項之一者可判斷為H.pylori現(xiàn)癥感染：（1）胃黏膜組織RUT、組織切片染色或培養(yǎng)三項中任一項陽性；（2）13C或14C UBT陽性；（3）糞便HpSA（經(jīng)過臨床驗證的單克隆抗體法）陽性；（4）血清Hp抗體檢測陽性提示曾經(jīng)感染，從未治療者可視為現(xiàn)癥感染。（2）H.pylori感染根除治療后的判斷應在H.pylori根除治療結(jié)束至少4周后進行，首選UBT復查。符合下述三項之一者可判斷為H.pylori根除：（1）13C或14C UBT陰性；（2）糞便HpSA陰性；（3）基于胃竇、胃體兩個部位取材的RUT均陰性。三、根除幽門螺桿菌感染適合哪些人群？第四次全國幽門螺桿菌共識報告與2012年發(fā)布，其中的幽門螺桿菌根除適應證如下。四、治療方案有哪些？2014年《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》推薦將根除Hp作為消化不良處理的一線治療，歐洲Maastricht漢共識3和我國《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》對Hp根除方案均給予了不同等級的推薦。11..標準三聯(lián)療法標準三聯(lián)療法是1996年第1次Maastricht共識會議中提出的，在此之前以鉍劑為基礎的傳統(tǒng)三聯(lián)療法是臨床上常用的根除Hp方案，直至質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的廣泛應用。但隨著Hp對抗菌藥物耐藥率的上升，標準三聯(lián)療法療效呈下降趨勢，根除率僅為80%或更低。我國共識認為Hp對克拉霉素耐藥是導致標準三聯(lián)療法根除率下降的首要原因。Hp對抗菌藥物的耐藥性可通過細菌培養(yǎng)、PC技術(shù)檢測耐藥基因等方法進行檢測，但由于費用較高或用時較長而無法在臨床廣泛推廣。鑒于Hp耐藥率上升導致根除率下降，新的根除方案應運而生，國內(nèi)外共識均對原本作為一線方案推薦的標準三聯(lián)療法作出了調(diào)整。22.含鉍劑四聯(lián)療法由于標準三聯(lián)療法根除率下降，含鉍劑四聯(lián)療法在國內(nèi)外備受重視。我國可普遍獲得鉍劑，應充分利用這一優(yōu)勢。2000年Maastricht II共識推薦以含鉍劑四聯(lián)療法作為Hp根除治療的二線方案，2012年Maastricht IV共識推薦在克拉霉素耐藥率高于15%～20%的地區(qū)將含鉍劑四聯(lián)療法作為一線方案。2012年我國共識將含鉍劑四聯(lián)療法作為首次根除Hp的首選方案，推薦療程為10d或14d。推薦的四聯(lián)方案為：標準劑量PPI＋標準劑量鉍劑（均為2次/d，餐前半小時服）＋2種抗菌藥物（餐后即服）；標準劑量PPI：埃索美拉唑20mg、雷貝拉唑10mg（Maastricht共識推薦20mg）、奧美拉唑20mg，蘭索拉唑30mg，泮托拉唑40mg，2次/d；標準劑量鉍劑：枸櫞酸鉍鉀220mg/次，2次/d。3.序貫療法具體方案為前5d誘導期應用PPI常規(guī)劑量bid+阿莫西林1000 mg bid，后5d應用PPI常規(guī)劑量bid+替硝唑500 mg bid+克拉霉素500 mg bid的三聯(lián)療法，該療法為根除Hp帶來了新希望，受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注。序貫療法在歐洲國家被推薦為Hp根除方案，但在我國多中心研究中未顯示優(yōu)勢，國內(nèi)共識并未推薦序貫療法作為Hp根除方案。4.伴同療法伴同療法最初于1998年由德國、日本學者分別提出，隨著克拉霉素耐藥率的上升以及標準三聯(lián)療法根除率的下降，伴同療法再次受到關(guān)注。伴同療法屬于非鉍劑四聯(lián)方案的一種，同時使用4種藥物，即PPI常規(guī)劑量bid+阿莫西林1000 mg bid+克拉霉素500 mg bid+甲硝唑500 mg bid，療程3～5d。Maastricht IV共識提出，對于不易獲得鉍劑的國家和地區(qū)，伴同療法和序貫療法可作為根除Hp的一線方案。然而，我國關(guān)于伴同療法的研究數(shù)量有限，且樣本量小，降低了結(jié)論的可靠性，又因伴同療法同時應用3種抗菌藥物，一旦治療失敗，補救措施中抗菌藥物的選擇將受限，因此國內(nèi)共識未推薦該方案。5.鑲嵌療法（hybrid therapy）鑲嵌療法具體方案為前7d給予PPI常規(guī)劑量bid+阿莫西林1000 mg bid，后7d給予伴同療法，此方法的Hp根除率達92.7%，且其對克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的Hp感染有效。目前，我國關(guān)于鑲嵌療法的研究較少。由于該療法用藥療程較長，且多種抗菌藥物同時應用，不良反應多，對后續(xù)補救療法選擇抗菌藥物造成限制，故我國共識暫未予推薦。6.補救措施根除Hp補救治療應注意個體化，再次治療建議至少間隔2～3個月后進行，此時抗菌藥物的選擇尤為重要，標準治療方案中多采用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑，因此補救治療可選擇呋喃唑酮、四環(huán)素、喹諾酮類藥物等作為Hp耐藥抗菌藥物的替換方案。（1）呋喃唑酮：呋喃唑酮是我國首創(chuàng)用于治療消化性潰瘍并取得良好療效的抗菌藥物，后來證實其具有殺滅Hp的作用，但呋喃唑酮的不良反應一直備受臨床醫(yī)師關(guān)注，因此在Hp根除治療中的應用并不廣泛。（2）四環(huán)素：四環(huán)素與甲硝唑組成的含鉍劑四聯(lián)療法在國際上被稱為標準四聯(lián)療法。在我國由于大量高效價廣譜抗菌藥物的廣泛應用，使四環(huán)素在臨床上的應用大大減少，因此耐藥菌株少。選擇四環(huán)素可顯著提高耐藥患者的Hp根除率。此外，四環(huán)素不良反應少，且治療費用較低，成本效益比高，值得在臨床上推廣。（3）喹諾酮類：左氧氟沙星具有抗菌譜廣，半衰期長，性質(zhì)穩(wěn)定，口服易吸收等優(yōu)點。目前，左氧氟沙星多用于初次根除失敗后的補救方案，但由于喹諾酮類抗菌藥物在臨床上廣泛應用，Hp耐藥影響了三聯(lián)療法的療效。鄒健等M對左氣氟沙星三聯(lián)方案與常規(guī)四聯(lián)補救方案根除Hp的meta分析表明，含左氧氟沙星的三聯(lián)方案具有與常規(guī)四聯(lián)補救方案相似的Hp根除療效，而且可顯著降低根除過程中的不良反應發(fā)生率。國外亦有研究表明，含左氧氟沙星的鉍劑四聯(lián)療法對Hp的根除率可達90%以上，可作為Hp首次根除失敗的補救方案。五五、關(guān)于預防1.生活習慣幽門螺桿菌傳染性很強，主要通過睡液傳染。由于受中國傳統(tǒng)飲食習慣的影響，大多數(shù)人就餐不分餐，吃“大鍋菜”，很多人對自己是否感染幽門螺桿菌一無所知，因此容易通過就餐或聚餐相互傳染。另外，接吻亦可引起感染。預防幽門螺桿菌應注意用公用筷子夾菜；用公用勺打湯；餐后碗筷消毒（煮沸或者消毒柜消毒15min）；定期檢查幽門螺桿菌，可行無侵入性檢查（如13C/14C尿素酶試驗），當發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果時，應及時行抗幽門螺桿菌治療，減少相互感染和再次感染。2.疫苗目前研究較多的是載體疫苗，作用機制是利用攜帶目標基因的活載體細菌或病毒表達目標抗原，以達到免疫的目的。如減毒沙門菌為載體的活疫苗、乳酸菌為載體的疫苗等，而乳酸桿菌對人體有益，且安全性高，應用廣泛，研究前景好，但尚需進一步探索證實。3.新的預防方法幽門螺桿菌產(chǎn)生尿素酶和某些蛋白質(zhì)，能達到抵抗胃酸的作用；還能產(chǎn)生過氧化物歧化酶和觸酶（過氧化氫），能保護自身不受中性粒細胞的殺傷作用，從而安全定植于胃黏膜。Sahin在研究中發(fā)現(xiàn)，栗樹、橡樹中的蜂蜜提取物能抑制尿素酶和黃嘌昤氧化酶，可預防由幽門螺桿菌感染導致的胃潰瘍和活性氧介導的病理損傷。參考文獻：1.幽門螺桿菌治療的新進展.醫(yī)學綜述.2016,22(7)2.根除幽門螺桿菌治療方案的研究進展.胃腸病學.2016,21(10)3.幽門螺桿菌感染的治療現(xiàn)狀及進展.2016,27(9)4.幽門螺桿菌治療進展.中國醫(yī)學創(chuàng)新.2016,13(28)5.幽門螺桿菌行為干預治療的研究進展.醫(yī)學綜述.2016,22(3)2012第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告