皖南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院

目前，腫瘤治療已進入分子靶點的個體化醫(yī)療時代，腫瘤的治療已逐漸從以病理為主轉(zhuǎn)變?yōu)椴±砼c驅(qū)動基因共同決定選擇的時代。臨床醫(yī)生在選擇治療藥物前，若能進行基因檢測及分析，對于治療的用藥指導非常重要。具體來說，可針對患者基因分型來精確地推薦合適的靶向藥物，對患者的重要變異基因進行解析，并針對靶向藥物及化療藥物進行用藥提示。同時，一些患者在治療過程中常常會存在耐藥問題，而耐藥機制眾多，只有明確耐藥原因才能選擇進一步的治療方案。本文將對腫瘤基因檢測常見問題做一解答，希望可以幫助到您。1 基因檢測在腫瘤治療上如何應用?基因檢測目前在腫瘤治療上的應用主要有如下三點：1)腫瘤遺傳易感基因檢測。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與遺傳具有重要的聯(lián)系，很多基因突變會在家系中遺傳，攜帶這些突變基因的人群，患腫瘤的風險更高。基因檢測可以預測相應腫瘤的發(fā)生風險，進行積極的健康管理。2)腫瘤的篩查，主要是液體活檢技術，通過對游離DNA的測序，實現(xiàn)癌癥的早期篩查，目前基因檢測在腫瘤篩查上比較成熟的是癌癥的復發(fā)篩查檢測。3)腫瘤的靶向藥物治療，通過對患者腫瘤組織DNA和全血DNA的比對，發(fā)現(xiàn)潛在的基因突變，通過目前的指南和藥物研發(fā)尋找靶向藥物治療，比如對EGFR突變的非小細胞肺癌患者目前可實現(xiàn)多代靶向藥物的連續(xù)治療，一代二代的吉非替尼等用于一線治療，如出現(xiàn)TKI耐藥的EGFR T790M突變患者可使用三代奧希替尼進行后續(xù)治療，為患者獲益。4)基因檢測還可用于腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的檢測，通過對轉(zhuǎn)移灶和原位灶的基因檢測，尋找是否有關鍵基因驅(qū)使腫瘤的發(fā)生，是否有相應靶向藥物治療。2 肺癌患者靶向治療關注哪些基因？有哪些靶向藥物可以應用？對于肺癌的靶向治療現(xiàn)在主要關注EGFR，ALK,KRAS，BRAF，ROS1，MET，RET和HER2基因。EGFR基因突變的靶向藥物有吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼等；ALK基因突變的靶向藥物有克唑替尼，色瑞替尼，勞拉替尼等；KRAS基因突變的靶向藥物為Selumetinib+多西他賽；BRAF基因突變的靶向藥物為Vemurafenib,Dabrafenib等；ROS1基因突變的靶向藥物為克唑替尼；MET基因突變的靶向藥物為克唑替尼和Capmatinib；RET基因突變的靶向藥物為Cabozantinib和Vandetanib；HER2基因突變的靶向藥物為阿法替尼等TKI單藥或者曲妥珠單抗加化療。3 同一種腫瘤，為什么會采用不同的治療方法？腫瘤是一種基因病，當細胞中一個或多個基因發(fā)生突變時，就可能導致腫瘤的發(fā)生。腫瘤千差萬別，即使是同一個部位的腫瘤，其原發(fā)灶的基因突變位點和類型也不盡相同。如果腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移，其原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的基因突變信息也可能是不同的。另外，腫瘤的基因突變在藥物、免疫系統(tǒng)、內(nèi)部競爭壓力等環(huán)境因素影響下，會隨機發(fā)生多種變異。因此，每個腫瘤患者的疾病都是不同的，而且，同一個腫瘤患者，其病情也會發(fā)生進展。隨著基因組學和基因檢測技術的不斷發(fā)展和革新，給精準醫(yī)療提供了工具和基礎。在腫瘤的治療中，同病異治，因病而異，才能為患者帶來最大的獲益。4 什么是腫瘤早篩？有什么作用呢？根據(jù)美國疾控中心的定義，腫瘤早篩是指“在尚無癥狀時，檢查身體是否有癌癥存在”?，F(xiàn)代醫(yī)學對腫瘤晚期患者的治療手段非常有限，腫瘤真正事半功倍的辦法，是“早診早治”。多數(shù)腫瘤，如果早期得到診斷，并進行規(guī)范的治療和健康管理，基本可以實現(xiàn)治愈。某權威腫瘤醫(yī)院發(fā)布的生存數(shù)據(jù)顯示：早期宮頸癌、大腸癌患者經(jīng)過規(guī)范治療，五年生存率均可以達到90%以上；早期乳腺癌甚至可以達到97%以上。需要進行腫瘤早期篩查的重點人群包括：45歲以上；腫瘤家族史（3代以內(nèi)近親有癌癥病史）；工作性質(zhì)長期接觸（粉塵、苯、鉛等）有害物質(zhì)；慢性病病人（各類癌前病變等），等等。5 腫瘤患者做基因檢測，應該使用腫瘤組織還是血液做樣本呢？目前，腫瘤患者以治療和監(jiān)測為目的的基因檢測，常用樣本有兩種，腫瘤組織和血液。取腫瘤組織做成病理切片用于基因檢測，準確度高，是腫瘤基因檢測的金標準。在條件允許的情況下，應優(yōu)先選擇組織樣本。并非所有腫瘤患者的基因突變都可以在血液中檢出，特別是在腫瘤早期，陽性檢出率更低。但是，對于腫瘤晚期、無法取得到組織、或組織標本時間較長的患者，可以考慮用血液檢測代替組織。2018年12月的《中華病理學雜志》上發(fā)表的《液體活檢在臨床病理相關腫瘤診治中的應用現(xiàn)狀及展望》中，提到了應用血液ctDNA做活檢的檢測優(yōu)勢：相對于常規(guī)組織活檢具有非侵入性、患者依從性好、異質(zhì)性低、可反復取材等優(yōu)勢，其在靶向藥物伴隨診斷中具有很大的優(yōu)勢。推薦的樣本優(yōu)劣順序為：新進手術或穿刺取得的組織標本>1-2年內(nèi)的組織標本>新進血液標本>2年以上的舊組織標本。 6 自己的腫瘤是否會遺傳給子女？若腫瘤具有遺傳性，如何讓子女防控腫瘤的發(fā)生？腫瘤是一種基因病，由于某些基因發(fā)生變異，進而生長失控，從而導致腫瘤的發(fā)生。某些基因的突變具有遺傳性，這些帶有遺傳易感基因的人群，罹患腫瘤的風險，比正常人高很多。由于遺傳易感基因?qū)е碌哪[瘤，占所有腫瘤的5-10%。具有明顯遺傳傾向的腫瘤有20余種，比較常見的包括：卵巢癌，乳腺癌，結直腸癌，胰腺癌，前列腺癌，胃癌等。遺傳易感基因，可以通過胚系基因檢測檢出。如腫瘤患者查出具有遺傳易感基因，應盡快讓其子女進行相關基因的檢測。對于攜帶遺傳易感基因的健康人群，可在醫(yī)生的指導下，進行早期治療和健康管理，可有效延緩甚至避免腫瘤的發(fā)生。7 腫瘤經(jīng)過一段時間的治療后，是否需要重新進行基因檢測呢？腫瘤組織內(nèi)的基因，持續(xù)不斷的發(fā)生著變異，而且突變過程是完全隨機的。有效的治療手段，會影響突變發(fā)生的頻率，減少有害突變發(fā)生的幾率。因此，治療一段時間以后，在發(fā)生耐藥、疾病進展的情況下，可以再進行基因檢測，以發(fā)現(xiàn)是否有新的基因突變，進而采取新的治療手段。8使用免疫檢查點抑制劑，如PD-1、PD-L1，為何也要做基因檢測？TMB（腫瘤突變負荷）高的腫瘤患者，使用免疫檢查點抑制劑獲益更高，更適合使用免疫檢查點抑制劑進行治療。攜帶PBRM1、POLE基因突變的患者，使用免疫檢查點抑制劑，獲益更高。攜帶JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突變的腫瘤患者，可能對免疫檢查點抑制劑耐藥，所以要提前檢測一下。攜帶EGFR突變、MDM2擴增的腫瘤患者，使用免疫檢查點抑制劑，可能使腫瘤發(fā)生進展。因此，在選擇免疫檢查點抑制劑治療之前，做基因檢測，很有意義。9 腫瘤患者檢測出有基因突變，是否一定有靶向藥物可以使用？基因突變存在著非常多的類型，而且，很多突變，尚不明確是否與腫瘤的發(fā)生有關。有些已確認與腫瘤發(fā)生相關的基因突變（如P53突變、MYC擴增等），目前尚無已上市的靶向藥物。本科室系蕪湖及皖南地區(qū)腫瘤治療中心，可為患者提供化療、靶向、免疫、放療、介入手術等綜合治療服務，適合腫瘤患者可享受最新抗腫瘤藥物贈藥及醫(yī)保報銷。抗癌路上，我們一起前行，歡迎電話或網(wǎng)上咨詢胡主任。

現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，為癌癥患者提供了越來越多的治療選擇，從傳統(tǒng)的手術、放療、化療到精準的靶向治療，尤其是近年來免疫治療的快速發(fā)展，晚期癌癥患者的生存時間被大大延長。治療方式不再是抗癌路上的絆腳石，但癌癥患者需要面臨的又一個問題是，“我能不能用免疫治療？”、“使用免疫治療是不是有條件限制？”皖南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院腫瘤科胡慶豐關于腫瘤免疫治療中“能不能用”的10個相關問題。你是免疫治療的適用人群嗎？在這里找到答案吧！一、目前中國獲批用于腫瘤免疫治療的藥物有哪些？答：現(xiàn)在市面上能拿到的腫瘤免疫治療(IO)藥物其實是很多的，包括很多的國內(nèi)生產(chǎn)的藥物。目前來講，在中國獲批的可用在腫瘤治療的免疫治療藥物主要是PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑。二、使用免疫藥物，有年齡限制嗎？答：目前免疫治療藥物臨床試驗都是在18歲以上的成年人中進行的。因此，對18歲以下的兒童患者，免疫治療藥物的療效跟安全性并不是很明確。腫瘤其實很少見于18歲以下的兒童，目前成年人在年齡方面的限制基本上是沒有的。那么對于老年人，目前我們看到的大多數(shù)臨床試驗沒有限制他們?nèi)虢M。很多臨床試驗顯示，70歲以下跟70歲以上患者的免疫相關不良反應其實是差不多的。對一些特別高齡的，像75歲以上的或者80歲以上的患者，現(xiàn)在沒有專門的這些臨床試驗來研究這些高齡患者的免疫治療的安全性問題?？偟膩碇v，對于老年患者，基本上沒有明確限制，一般來說只要是18歲以上的都可以使用。三、初始治療錯過了免疫治療，以后還有機會嗎？答：對于腫瘤免疫治療有適應證的患者，我們推薦越早用效果越好。如果患者一線常規(guī)治療效果不好出現(xiàn)進展，這時免疫二線治療就變得更加必要了?？偟膩碚f，腫瘤免疫治療在二線治療方面的適應證比一線更多。如果一線錯過免疫治療的機會，二線就更不應該錯過，更應該要考慮。四、對于有自身免疫性疾病的腫瘤患者，能否采用免疫治療？答：對于有自身免疫性疾病的腫瘤患者，如果這些疾病都是穩(wěn)定的，同時也沒有使用大劑量激素或免疫抑制劑，可以考慮腫瘤免疫治療。如果這些腫瘤患者的自身免疫病處于活動期，醫(yī)生在進行免疫治療時會有一些顧忌。五、有糖尿病史，能否采用免疫治療？答：糖尿病對免疫治療的影響，臨床腫瘤醫(yī)生可能就更不大關注了。糖尿病不是免疫治療的一個禁忌證。血糖異?；蛘呤翘悄虿〉幕颊叨伎梢赃M行免疫治療，只是我們要清楚患者的基礎疾病處于一個什么樣的階段。假如這些患者因為也存在免疫相關的一些內(nèi)分泌問題，免疫治療可能會引起血糖的波動。即便如此，這些血糖波動相對來說還是比較好控制的。六、已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者還能進行免疫治療嗎？答：腦轉(zhuǎn)移的患者只要不是顱內(nèi)的一個急診情況，比如說顱內(nèi)高壓這樣需要急診處理的患者，我們完全可以按照正常的免疫治療進行。跟化療相比，使用免疫抑制劑的這些患者，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的控制的情況要好很多。七、接種疫苗的患者可以進行免疫治療嗎？答：在免疫治療的過程當中，是可以允許使用滅活的或者滅活制劑的疫苗。比如說我們普通的流感疫苗等等。但是不建議在免疫治療期間接種活疫苗。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在免疫治療當中，其實我們接種了流感等滅活疫苗的話，這些病人的不良反應也好，療效也好，與未接種患者都是相當?shù)?。HPV也屬于滅活制劑疫苗，應該是可以接種的。對于這些問題，其實你只要問一下醫(yī)生，你接種的疫苗是滅活疫苗還是活疫苗就可以了。八、對于一些像PD-L1、TMB、MSI這類的生物標記物，對臨床免疫治療的指導意義有多大？答：實際上，像PD-L1、TMB、MSI等免疫靶標目前是有爭議的。即使是PD-L1，臨床上也沒有像靶向治療的敏感基因突變的預測性那么高。目前只有有限的證據(jù)表明，TMB、MSI這些基因檢測指標能夠預測免疫治療獲益。但它們都只是一些臨床的參考指標，只能說存在這種指標陽性的情況下，使用免疫治療有效的把握可能要高一點。重申一下，對于二線治療的患者，我們基本不大會關注這些靶標，因為無論PD-L1，TMB、MSI表達情況如何，免疫治療肯定要比標準的二線化療更好。只有在一線單藥治療時，我們才會關注這些靶標，來證明這些患者可能從腫瘤免疫治療中獲益。九、一般狀況較差的腫瘤患者，可以采用免疫治療嗎？答：我們建議免疫治療還是盡量用在更早期或者一般情況更好的病人，因為這些病人的免疫治療的有效率更加高。免疫相關不良反應的發(fā)生率在一般情況差的患者身上并沒有明顯增高，但是免疫治療的獲益程度還是有限的，醫(yī)生會謹慎使用免疫藥物。我們還是建議患者在情況好的時候盡早使用免疫治療，而不要拖到很后期才使用。十、疫情等不可抗拒因素影響了免疫治療的規(guī)范性，后果很嚴重嗎？答：正常情況下，我們還是建議患者按時準時的接受免疫治療更加合適，至少要用到兩年甚至更長時間。如果因為不可抗拒的因素，比如疫情導致的延誤，只要盡可能及早進行免疫治療，會有更多的獲益。作為患者不必要太糾結，還是盡早回歸正常就好了。目前看來，免疫治療是腫瘤治療最近5年最大的突破，特別是對黑素瘤，淋巴瘤，食管癌，肺癌驅(qū)動基因突變陰性的患者，是不可或缺的治療手段，是這部分病人的希望。本科室系蕪湖及皖南地區(qū)腫瘤治療中心，可為患者提供化療、靶向、免疫、放療、介入手術等綜合治療服務，適合腫瘤患者可享受免疫靶向藥物贈藥及醫(yī)保報銷?？拱┞飞?，我們一起前行，歡迎電話或網(wǎng)上咨詢胡主任。

不可否認，盡管我們目前的藥物發(fā)展迅速，但手術切除仍然是目前主要甚至是唯一根治的方法！但是目前近50%-60%比例的腫瘤患者在確診時已經(jīng)處于晚期階段，疾病發(fā)展較晚，理論上已經(jīng)喪失手術機會。但是，要給廣大病友普及的一點是，晚期≠不能手術；初始不能手術≠永遠不可手術。怎么解釋，我們先看一個真實案例。IV期胃癌患者絕處逢生68歲女性患者因惡心入院，其CEA和CA19-9水平分別為11.7ng/ml和317.9U/ml，進行食管胃十二指腸鏡檢查（EGD）顯示不規(guī)則和結節(jié)狀的腫瘤，在胃中部第三個區(qū)域發(fā)生潰瘍性變化。診斷為Ⅰ期胃癌，但手術過程種發(fā)現(xiàn)多出肝轉(zhuǎn)移，所以暫停手術改為化療治療。化療后CT和磁共振成像顯示兩個肝葉都有多個肝轉(zhuǎn)移。最終確診為HER2陰性的IV期胃癌。a兩個肝葉都有多個肝轉(zhuǎn)移 b磁共振成像患者的治療過程非常蹉跎，出現(xiàn)了不同部位病灶療效不同步的“悲劇”。（1）接受S-1加奧沙利鉑（SOX）作為一線化療，肝轉(zhuǎn)移明顯減少，但是患者原發(fā)腫瘤部位出現(xiàn)明確進展。經(jīng)過6個療程的S-1加奧沙利鉑（2）改用紫杉醇（PTX）加阿帕替尼作為二線化療，肝轉(zhuǎn)移完全消失，但是原發(fā)腫瘤增大，并出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。紫杉醇加阿帕替尼6療程后，肺轉(zhuǎn)移（箭頭）連續(xù)的兩次化療失利，我們?yōu)槠涓鼡Q為了免疫治療，在三線使用了免疫治療（PD-1抑制劑），20個療程后，患者的血管收縮明顯縮小，原發(fā)腫瘤和肺轉(zhuǎn)移瘤消失，CEA和CA 19-9血清水平下降至正常范圍內(nèi)。經(jīng)20療程PD-1抑制劑治療后腹腔鏡分期顯示無腹膜擴散，腹膜細胞學檢查陰性。面對全身腫瘤大幅消減的情況下，我們MDT團隊經(jīng)過綜合評估，建議手術治療。患者接受了D2淋巴結清掃術的腹腔鏡遠端胃切除術。手術病理顯示：切除標本的宏觀發(fā)現(xiàn)在原發(fā)腫瘤部位顯示潰瘍疤痕。病理檢查表明沒有殘留的腫瘤，也沒有淋巴結轉(zhuǎn)移。病理達到完全緩解。術后病情平穩(wěn)，術后第八天出院。目前，該患者正在繼續(xù)接受免疫治療來控制潛在的肝和肺轉(zhuǎn)移。患者在一線化療后41個月活著，手術后3個月沒有疾病復發(fā)的跡象。這樣一位多臟器轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，在內(nèi)科藥物幫其“顯著降期”后，又重新獲得了手術機會！本科室系蕪湖及皖南地區(qū)腫瘤治療中心，可為患者提供化療、靶向、免疫、放療、介入手術等綜合治療服務，適合腫瘤患者可享受免疫靶向藥物贈藥及醫(yī)保報銷?？拱┞飞?，我們一起前行，歡迎電話或網(wǎng)上咨詢胡主任。