腦卒中治療與康復進展
腦卒中在美國是第四大致死性疾病，并且是導致長期殘疾的主要原因。自1990年起，在美國卒中患者終生平均治療花費估計高達十萬余美元，其中包括治療的各個階段(急性治療期、康復期、非臥床期和家庭護理期)。卒中患者常見的障礙為運動障礙(包括肢體痙攣狀態(tài))、感覺障礙、語言/言語功能障礙(失語癥和/或構音障礙)、吞咽障礙、認知障礙、視覺障礙和卒中后抑郁。其中運動障礙最為常見。雖然卒中的康復需求隨時間而極大地增加，但目前只有部分有效的神經(jīng)康復措施可以使用，而一些有希望的治療還處于研究階段。為了探究目前卒中的治療與康復最新研究成果，來自美國喬治亞州亞特蘭大埃默里大學神經(jīng)與康復學系的Samir R.Belagaje博士等進行了相關綜述分析，并發(fā)表Semin Neurol 2013年11月刊上。在本文中，研究人員的主要關注點為：(1)決定腦卒中恢復的主要因素；(2)腦卒中恢復研究轉化的挑戰(zhàn)；(3)一些有希望的康復措施；(4)未來研究發(fā)展方向。主要內容詳見下文。一、認識決定腦卒中恢復過程的主要因素在本節(jié)內容中，研究人員主要概括了決定卒中恢復過程的主要因素，包括損傷初始階段、社會人口因素、卒中后抑郁、康復療法和基因等。腦卒中恢復是一個復雜的生物過程，其中存在著許多影響恢復曲線的因素。隨著成像工具、神經(jīng)生理學以及基因方面的發(fā)展，使我們對卒中后恢復過程的認識更進一步加深。1、損傷初始階段初始損傷狀況是決定卒中后恢復效果的最重要因素。運動功能初始損傷越嚴重，在慢性期患者所承受的功能障礙也越嚴重(即，更低的Fugl-Meyer上肢基線得分與上肢卒中后90天得分)。最近的研究也發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)卒中患者(初始損傷嚴重的患者除外)可恢復其70%最大恢復潛能。皮質脊髓通路(CST)是通過脊髓連接皮質與四肢肌肉的主要通路。通過評估CST初始損傷程度可對慢性期運動功能障礙進行預測。床旁運動評估、電生理評估(通過經(jīng)顱磁刺激[TMS]來誘導健側肢體肢體誘發(fā)電位)和先進的成像工具(使用功能性磁共振[fMRI]技術觀察腦活動模式)等方法已發(fā)現(xiàn)對運動損傷具有預測價值。而并存疾病(如糖尿病、重度側腦室周圍白質病變和既往卒中史)可對治療效果產(chǎn)生不利作用。2、卒中后抑郁卒中后抑郁(PSD)的發(fā)病率可達30%。PSD與卒中恢復之間的相互作用是很復雜的。有研究表明，PSD可阻礙卒中后患者的康復和恢復過程，并且會對其生活質量帶來不利影響。而卒中早期的抗抑郁治療可促進患者的運動功能恢復。3、康復治療康復治療的類型、劑量和持續(xù)時間在卒中恢復過程中充當著很重要的角色，但是這些參數(shù)的最佳量尚需進一步優(yōu)化。例如，卒中3-9個月后，存在少量腕關節(jié)和手指運動的患者，使用強制運動療法(CIMT)會比傳統(tǒng)療法有更大的效益。但是，如果在急性期此療法的療效只等同于或并不優(yōu)于傳統(tǒng)療法。4、社會人口因素社會人口因素對卒中后恢復也很重要。盡管有研究發(fā)現(xiàn)，年齡更大預后會明顯更差。但此結論尚存在爭議。總的來說，與其它因素相比，年齡對恢復的影響可能是最小的。與男性相比，女性獲得功能獨立的可能性會更小，并且更容易致殘，但是這方面的機制性差異尚未明了。卒中在不同種族間也存在差異性。與白人相比，黑人有明顯更高的卒中風險、更大的初始嚴重程度、更多的卒中病死率以及更差的恢復效果。社會經(jīng)濟狀況(保險類別、教育程度、家庭總收入等)和接受治療的程度會對隨后的恢復效果產(chǎn)生影響。相對或完全缺乏健康保險患者的康復治療可能會受到延誤或限制，其治療效果也可能會因接受更少優(yōu)化治療而變得更差。5、基因遺傳多樣性可解釋人與人之間恢復效果的多樣性。一些基因的多態(tài)性，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)多態(tài)性、載脂蛋白E(Apo-E)基因型、兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)多態(tài)性以及線粒體DNA基因變異，都可能影響卒中后的恢復效果。在這些基因中，BDNF是研究最廣泛的一種。其在突觸可塑性、學習和記憶方面方面起著重要作用，因此也影響著卒中的恢復。在動物實驗中，通過鼻內或靜脈途徑注入外源性BDNF可提高其恢復效果。在人體研究中，BDNF的第66位纈氨酸-甲硫氨酸多態(tài)性對運動依賴性的BDNF分泌有影響，并且會減慢運動技巧的獲得。存在BDNF多態(tài)性的患者恢復效果可能會更差?？偟膩碚f，關于基因對卒中恢復的影響還需要進一步的研究。二、卒中治療研究轉化的挑戰(zhàn)研究者強調，隨著卒中康復的發(fā)展，該領域所面臨的挑戰(zhàn)也變得更加明顯。在本節(jié)內容中，研究人員主要探討了一些研究人員和臨床醫(yī)師必須面對的關鍵性問題和爭議，而這些問題也指引著卒中治療和康復的進一步研究。1、卒中的康復介入最佳時機為何時？在眾多的卒中治療模式中，康復是急性期過后最早介入的入院治療措施。雖然治療師參與了急性入院治療，但是康復的強度和目標在每個人看來卻不盡相同。例如，一些護工認為，接受纖溶酶原激活劑(t-PA)治療的患者應該絕對臥床休息，以使溶栓后并發(fā)癥的發(fā)生最小化。臨床醫(yī)生在增加患者的運動方面會顯得更為謹慎，他們會考慮這些運動是否會導致血壓的升高、摔倒風險增加或早期神經(jīng)功能惡化。而治療師在此時可能會感到左右為難，也會使其更少地關注于腦功能的重塑。最近有研究正嘗試明確康復治療(尤其是運動治療)的最佳介入時間問題。在一個極早期康復治療(AVERT)多中心隨機Ⅱ期臨床試驗中，實驗人員將住院卒中患者隨機分為傳統(tǒng)療法組或極早期介入(VEM)組，并且盡早動員卒中后24小時內的患者進行相關治療。研究發(fā)現(xiàn)，兩組間的死亡人數(shù)并沒有明顯差異。統(tǒng)計顯示，兩組的摔倒次數(shù)、早期神經(jīng)功能惡化和疲勞度也無明顯差異。后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)，動員組的早期和密集動員治療會比對照組有明顯更快的步行能力恢復。此外還發(fā)現(xiàn)，VEM與3個月Barthel指數(shù)之間沒有相關性。并且在相似的試驗中也顯示了與上述實驗相似的結果。而兩個試驗的主要缺點是樣本含量較小。大樣本多中心Ⅲ期AVERT試驗才剛剛起步。以上實驗的明確發(fā)現(xiàn)可促進早期康復介入的標準化，并且也可以類推到其他功能障礙的康復治療上。2、康復治療持續(xù)時間與密集度研究挑戰(zhàn)雖然有報道顯示，康復治療的持續(xù)時間和密集度對卒中的恢復效果有影響。但是，系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)“目前的證據(jù)只能部分地（有限地）支持更高治療劑量可更快改善卒中后運動功能恢復”，此問題仍需進行進一步前瞻性劑量探索研究。此外，目前還不清楚是否在卒中后治療劑量和運動功能恢復之間存在線性關系。極早期強制誘導運動療法(VECTORS)顯示，更大的治療劑量不等同于更好的治療效果。VECTORS為Ⅱ期隨機試驗，實驗顯示，手臂功能傳統(tǒng)療法與高強度強制引導運動療法(CIMT)對比發(fā)現(xiàn)，雖然兩個分組通過手臂動作測試(ARAT)得分都有提高，但是高強度CIMT組在第90天顯示有明顯更低的功能提升。在第90天分析發(fā)現(xiàn)，計量匹配CIMT組和對照組沒有明顯的差異。相似的結果也在動物模型中發(fā)現(xiàn)，在早期進行強制療法與更差的功能效果有關。基于這些結論，在對早期應用密集療法(如CIMT)下明確結論前，還需要收集更多的數(shù)據(jù)進行分析。3、新技術和設備在康復治療中應用的挑戰(zhàn)近些年，一些新的技術和設備已用于卒中康復，并且在市面上也可以買到。在卒中后運動實驗(LEAPS)中，Duncan等測試了減重支持踏步機與標準家庭物理療法之間的差異，并嘗試提供關于康復開始時間的更進一步答案。在該單盲試驗中，參與者(卒中后12-16周)被隨機分為3個持續(xù)時間組：卒中后2個月開始的家庭運動計劃組、卒中后2個月開始的減重踏步機訓練組和卒中后6個月開始的減重踏步機運動組。該研究的主要結果顯示，大多數(shù)參與者(52%)的行走功能有改善，但是在3組間沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異。除了減重運動組有明顯更多的眩暈或昏暈之外，嚴重不良事件的發(fā)生在3組中卻相近，小事件也是如此。這些結果顯示，減重支持踏步機訓練設備和家庭物理療法計劃之間沒有明顯的差異性。治療時間與治療效果之間也沒有任何差異性，但是與晚期治療組相比，早期治療組有更快的恢復速度?？紤]到可行性和花費因素，家庭治療計劃可能更實際可行。同樣，機器人輔助技術在上肢功能康復上也沒有顯示比標準療法更有效。4、動物實驗轉化的挑戰(zhàn)在卒中動物模型實驗上的成功還沒有完全轉化到人類研究的成功上。一些人類卒中后出現(xiàn)的功能障礙還不能很好的用動物模型模擬出來。比如，用于康復療法測試的失語癥動物模型制作可行性基本沒有。目前已知很多因素都會影響卒中的恢復過程，但只有很少一些因素可在動物模型上模擬出來，這仍是以后康復實驗堅實的挑戰(zhàn)。三、新興的康復模式在此部分，研究者指出，一些新興的康復模式已在若干有前景的實驗結果中顯示，并且可能出現(xiàn)在以后的卒中治療中。在這些模式中，最引人注目的是無創(chuàng)腦刺激(經(jīng)顱直流電刺激[tDCS]、重復經(jīng)顱磁刺激[rTMS])、腦機接口、生物治療與藥物治療。1、無創(chuàng)腦刺激腦刺激是以運動皮層間的“大腦半球互動”為基礎的理論模型。在單側腦卒中后，正常的腦互動被打破，因此產(chǎn)生了運動障礙。該理論模型認為造成卒中后功能障礙的原因是：(1)卒中后兩半球運動交互作用失平衡；(2)受損半球的運動神經(jīng)活性降低；(3)對側半球運動神經(jīng)活性過高?？梢韵胂蟮剑ㄟ^tDCS或rTMS刺激調整/糾正該不平衡可促進卒中患者的運動功能恢復。一些針對一側半球的研究發(fā)現(xiàn)，上調患側運動皮質興奮性或下調對側運動皮質興奮性，可改善慢性卒中患者的運動功能。這就提示了一種可同時調節(jié)雙側運動皮質興奮性的途徑。有研究正聯(lián)合使用雙側大腦半球tDCS或rTMS來促進運動功能恢復。雖然tDCS和rTMS都是無創(chuàng)性腦刺激方式，但其物理過程卻不同。經(jīng)顱磁刺激是使用磁場在運動皮質區(qū)誘導電流而誘發(fā)動作電位，而tDCS則直接投射微弱電流于運動皮質區(qū)。tDCS的電流通過貼于頭皮的電極片傳導，它并不誘發(fā)動作電位，而是根據(jù)刺激極性而模擬出膜電位和皮層興奮性。tDCS儀可以手提，因此患者可以在接受康復治療的同時接受該刺激治療；而rTMS只能在輪椅上不運動時對患者進行刺激治療，不可與康復治療同步進行。Feng等對2012年前所有與卒中恢復有關的tDCS研究進行了綜述。他們發(fā)現(xiàn)，tDCS已用于大概300例卒中患者的運動功能恢復、吞咽困難、失語癥和視覺障礙研究。并且在此綜述發(fā)表以后，至少有9篇關于卒中恢復的tDCS臨床試驗結果發(fā)表。在這9篇報道中，除了一個大樣本多中心隨機研究外，大部分研究都是小樣本概念驗證性研究，并且大多數(shù)研究都顯示了陽性結果。ClinicalTrials.gov最近列舉了25個正在進行的與卒中恢復有關的tDCS研究。我們也期待在不久的將來會有一個關于tDCS研究的決定性成果。應用tDCS促進卒中恢復的研究具有挑戰(zhàn)性的問題包括：最佳劑量和搭配、對卒中患者的長期安全性以及tDCS效應量。rTMS已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.FDA)批準為“耐藥性抑郁”治療措施，但其應用于臨床卒中恢復的治療效果還不明確。但因其可以調節(jié)皮質興奮性，已對其進行改善運動功能恢復的檢測。一般認為，低頻刺激可使損傷對側大腦皮質的運動區(qū)興奮性下調，或高頻刺激來可使患側大腦皮質的運動區(qū)興奮性上調。一般來說，rTMS在臨床應用中是安全的。但有一個安全方面的顧慮是rTMS可導致卒中患者癲癇，尤其是高頻刺激。盡管雙側刺激均顯示對治療效果有積極的作用，但是還不清楚在哪一側大腦皮質進行rTMS的效果會更好。還需要足量樣本的雙盲假對照Ⅲ期臨床實驗來進行進一步驗證。2、腦機接口另一個新興技術是腦機接口(BCI/BMI)。在伴隨運動功能障礙的卒中患者中，其意念到運動的通路與執(zhí)行實際功能的通路之間的聯(lián)系是中斷的。因此，BCI技術的概念就是通過讀取大腦發(fā)出的信號，并使用解碼程序控制外周設備而打破該中斷。執(zhí)行此功能的元件包括記錄皮質信號(通常為腦電圖)的傳感器、提取目標信號(如手的運動)并對其進行解碼的處理器以及執(zhí)行目的信號的效應器(通常為電腦屏幕光標、機器人手臂或輪椅)。在一些系統(tǒng)中，設備甚至可提供給患者一定的感覺反饋，以改善其運動功能。因此，BCI通常歸類為神經(jīng)假體。BCI的使用和療效在近些年已有所研究，雖然只是一些預實驗和初步研究，但就目前來說，其結果還是很有希望的。目前，BCI已用于卒中患者的康復治療，比如功能性電刺激改善患者足下垂、機器人輔助治療上肢功能以及輔助運動成像治療技術等。后續(xù)的研究需要驗證這些預實驗結果的準確性，并更好的識別哪些卒中患者可從該治療方法中最大獲益。該治療方法的局限主要包括復雜運動信號解碼、設備花費和適應個體化治療的需要等問題。3、生物療法和藥物治療3.1生物療法生物治療藥物是一種使用生物方法產(chǎn)生的治療性材料。在卒中恢復中，最常用的是干細胞技術，營養(yǎng)因子也包含在此類別中。此外，還有一些藥物干預。由于干細胞具有分化成多種細胞類型的能力，所以這些細胞一旦移植就可分化為神經(jīng)元和膠質細胞，因此可替代受損的腦組織。然而，在過去的十年內，一些證據(jù)表明，神經(jīng)干細胞移植并不是絕對必要的。進一步的證據(jù)表明，干細胞分化為神經(jīng)元和膠質細胞可能不是導致恢復的主要原因。研究觀察到的主要現(xiàn)象為：首先，移植后有益作用(細胞的分化和整合到局部環(huán)路)過早的出現(xiàn)；其次，盡管神經(jīng)元的分化可以觀察到，但是干細胞的分化和整合程度與功能改變之間沒有聯(lián)系。還有證據(jù)表明，外周移植的細胞不能夠穿過血腦屏障而產(chǎn)生神經(jīng)修復作用。在動物模型中，當內源性干細胞移植到損傷部位時，可觀察到增殖，但不久之后就凋亡了。干細胞的移植既可以通過靜脈也可以通過動脈進行。除了移植外源性細胞外，另一種方式則可能用于內源性干細胞招募。在大鼠模型上已觀察到這些內源性干細胞位于室管膜下區(qū)。對干細胞活化和遷移很重要的分子為：基質細胞源性因子-1(SDF-1)和其受體(CXC趨化因子受體-4[CXCR-4])。促紅細胞生成素(EPO)也顯示對干細胞有信號分子的作用。輸注EPO可能促進干細胞的遷移，并且可能會成為一種新的卒中治療方法。干細胞可產(chǎn)生多種因子，包括血管內皮生長因子(VEGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、神經(jīng)膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)，并且這些因子在突觸發(fā)生上具有重要作用，它們可促進軸突和/或樹突的生長。從概念上講，神經(jīng)網(wǎng)絡可以通過重新排布而得到修復，而不是簡單的損傷腦組織替換。鑒于營養(yǎng)因子在卒中恢復中的作用，外源性因子治療可能也是有效的，一些因子有可能負責誘導自然祖細胞的遷移。3.2藥物治療除了生物療法外，藥物在卒中恢復中也發(fā)揮著很重要的作用。最明顯的就是“氟西汀對急性缺血性腦卒中運動功能恢復”實驗。在該雙盲安慰劑-對照實驗中，偏癱或輕偏癱的卒中患者在卒中5-10天后隨機分組氟西汀組或安慰劑組，并接受治療3個月。主要運動功能測試是通過Fugl-Meyer運動量表(FMMS)測量的。結果顯示，相比對照組，氟西汀組FMMS得分明顯更高。藥物除了簡單的治療卒中后抑郁外，選擇性5-羥色胺受體阻滯劑(SSRI)可能還有助于康復恢復。其它抗抑郁劑或神經(jīng)調節(jié)劑也發(fā)現(xiàn)有助于卒中恢復。例如，膽堿酯酶抑制劑和谷氨酰胺的臨床試驗顯示，兩者可改善失語癥的康復效果；多巴胺能藥物也可以改善卒中后抑郁和注意力。但該實驗的局限性是樣本含量小以及損傷面積和位置存在不一致。在解釋諸如藥理學初級研究結果時應該謹慎，因為后續(xù)的研究可能得出與前者相矛盾的結果。例如用于卒中恢復的安非他命研究。在健康人群中的研究發(fā)現(xiàn)，前驅型使用安非他命可提高運動訓練的效果。安非他命對輕偏癱患者初步結果顯示，藥物聯(lián)合物理治療可促進功能恢復。在卒中恢復的大樣本研究中，參與者隨機分組接受物理治療聯(lián)合10mgD-安非他命或物理治療加兩次安慰劑治療。雖然兩組整體上兩組沒有差異，但是D-安非他命治療加快了手臂中度功能障礙的恢復。然而，后續(xù)的臨床隨機對照研究結果卻顯示比較混亂。四、未來的發(fā)展方向研究人員通過分析對未來的卒中治療和康復進行了展望。并指出，在接下來的十年將會是卒中恢復和康復進展重要的十年。隨著各種實驗的陸續(xù)完成，康復介入的時間和強度問題將會得到一個滿意的答案。新技術的進展將會為卒中治療提供新的藥物、干細胞、腦刺激以及其它治療方法(比如虛擬現(xiàn)實)。結合各種不同的療法和介入，可能會出現(xiàn)更有效的個體化治療方案，并且也會是卒中治療的一個新的發(fā)展方向。生物標記可能有助于更好地為患者選擇和調整個體化治療方案，此外也可能用于預測和檢測患者對特殊療法的反應程度。新技術也將會促偏遠地區(qū)或農(nóng)村的患者接受更好的治療。對于居住于偏遠地區(qū)而康復中心又未建立的患者來說，遠程醫(yī)療具有提高患者接受程度和降低治療不一致性的潛力。以患者為中心的康復計劃應該針對于有功能殘余但是沒有保險支持的患者展開，該計劃可以是更家庭式的，并且更多地關注于患者的“自我訓練”或“全面健康”。康復策略和療法的發(fā)展不僅要關注于有效性，而且更應該具有成本效益和高效性。卒中康復領域的前景是光明的，在未來的幾年里，臨床醫(yī)生將會有更多有效的方法用于卒中的治療和康復。
李小元 長興縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內科
