幽門螺桿菌與胃癌：因果？相關(guān)？
幽門螺桿菌感染在病因上與胃癌相關(guān)。研究人員對與幽門螺桿菌在胃表面存活能力，毒力因子在胃癌發(fā)病機制中作用，胃黏膜中幽門螺桿菌誘發(fā)炎癥和基因不穩(wěn)定性，幽門螺桿菌相關(guān)疾病史，根除幽門螺桿菌是否顯著降低胃癌發(fā)生率相關(guān)的基本問題展開回顧。相關(guān)文章發(fā)表在《Gastroenterology》雜志上，醫(yī)脈通整理如下：然而，如何可靠地治療這些感染，或是否存在幽門螺桿菌可能提供益處的人群，仍不明確。有一些幽門螺桿菌誘發(fā)癌癥的動物模型，但是除非細菌結(jié)合化學致癌物，否則這些動物模型都不能可靠地產(chǎn)生與人類身上發(fā)現(xiàn)相似的惡性腫瘤。更重要的是，在動物模型中治療感染通常會導致惡性腫瘤的解決或發(fā)育異常的改變，對它們與人類胃癌的相關(guān)性產(chǎn)生質(zhì)疑。幽門螺桿菌是胃癌的主要原因在幽門螺桿菌相關(guān)胃癌的發(fā)生過程中，幽門螺桿菌感染是必要的，但不是充分的——在概念上與乙肝和丙肝病毒及人類乳頭瘤病毒相似。感染對于胃癌發(fā)生來說是必要的，但是單獨的幽門螺桿菌感染對于胃癌形成是不充分的——還包括其他因素。然而，幽門螺桿菌不是胃癌的唯一原因——其它少見的原因占胃癌的3%～5%，包括EB病毒感染、宿主基因異常、自身免疫性胃炎和可能與食管腺癌相關(guān)的近端腫瘤。因此，即使沒有幽門螺桿菌，胃腺癌也差不多一樣，而不是全部消失。胃癌是全世界癌癥死亡的主要原因。日本的胃癌負擔尤其重，因此在2013年2月日本政府通過了胃癌預(yù)防項目的保險覆蓋范圍，包括幽門螺桿菌篩查和治療（初級預(yù)防），以及治療后監(jiān)測（對萎縮性胃炎人群的二級預(yù)防）。在2014年11月世界衛(wèi)生組織公布了IARC工作組報告，題為“根除幽門螺桿菌作為預(yù)防胃癌的策略”。這個報告來自2013年12月的一次會議。此外，關(guān)于幽門螺桿菌胃炎的京都全球共識會議（2014年1月舉行）的推薦在2015年初公布。這些推薦陳述：“幽門螺桿菌胃炎應(yīng)被定義為一種感染性疾病，即使患者沒有癥狀，不考慮并發(fā)癥如消化性潰瘍和胃癌……幽門螺桿菌感染的個體應(yīng)給予根除治療，除非存在相互矛盾的考慮因素，”而且“根除幽門螺桿菌降低患胃癌的風險。風險降低程度取決于根除時萎縮性損害的存在、程度和范圍?！笨傊?，看起來趨勢已經(jīng)轉(zhuǎn)向根除幽門螺桿菌，而是否能消除胃癌的問題變得毫無意義——就比如根除脊髓灰質(zhì)炎病毒感染是否將根除小兒麻痹癥一樣?，F(xiàn)在的問題是如何用最有效，最劃算的方式根除幽門螺桿菌。例如，日本的所有人群都應(yīng)該治療感染嗎？在低胃癌發(fā)生地區(qū)如美國的高風險和高患病人群應(yīng)該被治療嗎？問題的嚴重性已單獨被日本和韓國闡明，其中每個國家的胃癌發(fā)病率都很高，有將近8千萬幽門螺桿菌感染個體。盡管在日本和韓國有可能根除幽門螺桿菌，但在其他有很多感染患者的國家，如印度，由于其費用、其他重要感染性疾病的存在、需要治療人群的巨大數(shù)量，根除是不可能的。此外，在印度及其他發(fā)展中國家，因其衛(wèi)生狀況惡劣和生活水平低，再感染率高。接種疫苗是可能的，但對于預(yù)防或預(yù)防和治療上的進展，疫苗是令人失望的，而且對于疫苗研究的資助很少。到目前為止，在21世紀，我們對幽門螺桿菌相關(guān)疾病的發(fā)病機制和粘膜免疫的理解已經(jīng)得到巨大提高，困擾幽門螺桿菌疫苗發(fā)展的很多問題不再是無法克服。幽門螺桿菌相關(guān)的胃癌萎縮性胃炎，是胃癌的前兆，可導致胃酸分泌少或沒有，會改變胃的微生物群。每個感染個體的結(jié)局是不可預(yù)測的，胃黏膜損害的進展程度也是如此。然而，進一步的進展通過根除而停止。在萎縮性改變之前根除幽門螺桿菌本質(zhì)上能消除癌癥風險。取決于萎縮性改變的程度和范圍，根除能停止或可能部分逆轉(zhuǎn)發(fā)生萎縮的改變，因而降低相關(guān)的癌癥風險。同樣地，在疾病進展中有一個點，盡管幽門螺桿菌被根除，癌癥發(fā)展的重大風險仍存在。就是在這一點，二級預(yù)防（例如，內(nèi)鏡監(jiān)測）項目可能在降低胃癌死亡方面變得劃算。血清胃蛋白酶原水平可被用來確定胃癌風險，基于其可辨別適合非侵入性、二級預(yù)防監(jiān)測項目的候選人（圖1）。這個方法可排除大多數(shù)受試者內(nèi)鏡檢查的需要；使用經(jīng)過驗證的組織分期系統(tǒng)，例如胃炎評估的有效鏈接（圖1），能專門鑒別有潛在風險的患者。重要的是，如果患者接受質(zhì)子泵抑制劑治療或在根除幽門螺桿菌后，測量血清胃蛋白酶原水平的試驗不能準確地鑒別胃炎患者。圖1篩查和隨訪方法根除幽門螺桿菌以預(yù)防胃癌形成的能力取決于患者在根除幽門螺桿菌時的癌癥風險水平。非萎縮性胃炎患者可期待完全或接近完全的保護。胃黏膜不可逆性改變的患者風險大，但可以保證他們的風險不再增加，有可能降低。風險分層也可以鑒別可能從根除幽門螺桿菌后二級癌癥預(yù)防項目獲益的患者。根除幽門螺桿菌的益處也適用于癌癥死亡風險高的患者，例如患有早期胃癌的患者（局限于胃粘膜和粘膜下的胃癌，有或沒有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。在內(nèi)鏡下成功去除早期胃腫瘤，但仍存在幽門螺桿菌感染的患者中，異時胃癌風險的范圍從每年1%到超過4%。根除幽門螺桿菌降低其風險約3倍。根除幽門螺桿菌降低胃癌風險的證據(jù)帶來疑問：根除幽門螺桿菌完成了什么，如何最好地使用這一知識。幽門螺桿菌促使胃癌形成，通過持續(xù)的急慢性炎癥和基因和基因表型的改變，導致胃上皮細胞的基因不穩(wěn)定。在腫瘤進展過程中，胃癌細胞獲得逃避免疫破壞的能力，抑制免疫反應(yīng)，開始侵犯周圍組織。幽門螺桿菌和胃微生物群的其他成員、內(nèi)源性因子、外源性因子的相互作用也可以產(chǎn)生胃的致癌物質(zhì)。環(huán)境因素，尤其是飲食，是重要的人群風險決定因素（例如，不同的飲食或食物保存方式能影響幽門螺桿菌造成的胃黏膜損害和癌癥風險的嚴重程度）。幽門螺桿菌造成的炎癥能導致胃內(nèi)皮細胞更新快，產(chǎn)生富含活性氧和活性氮的微環(huán)境，增加DNA破壞和體細胞突變的機會（圖2）。幽門螺桿菌能導致多個CpG島甲基化，尤其在編碼腫瘤抑制因子如鈣粘蛋白的位點。幽門螺桿菌也能刺激激活誘導的胞苷脫氨酶，會改變核苷酸。此外，幽門螺桿菌感染能導致DNA雙鏈斷裂，改變微小RNAs的表達，增加基因不穩(wěn)定。如果不是大多數(shù)，也有很多這樣的幽門螺桿菌相關(guān)事件（如高甲基化）在根除幽門螺桿菌后發(fā)生逆轉(zhuǎn)（圖3）。根除幽門螺桿菌后任何提高也將降低非幽門螺桿菌細菌的過度生長，潛在性降低或消除它們的有害影響。表2炎癥，細菌和上皮細胞之間相關(guān)作用導致的胃癌表3幽門螺桿菌感染導致上皮細胞的遺傳不穩(wěn)定胃癌風險隨毒性更強的幽門螺桿菌菌株感染的增加而增加，例如CagA陽性菌株。試圖將特定的幽門螺桿菌相關(guān)疾病與個體假定的毒力因子相關(guān)聯(lián)將產(chǎn)生不連續(xù)的結(jié)果，可能因為大多數(shù)毒力因子通常與毒性更強的菌株一起發(fā)現(xiàn)。沒有公認的毒力因子與特定疾病相關(guān)。然而，它們通常與炎癥反應(yīng)增加有關(guān)，可能最好被理解為炎癥嚴重程度標志物。重要的是，所有的幽門螺桿菌菌株會導致胃的炎癥和疾??；沒有發(fā)現(xiàn)無毒菌株。毒力最強和最弱的菌株間胃癌風險的差異可能小于3倍，促成推薦：所有幽門螺桿菌感染可被根除，不考慮毒力因子。臨床研究結(jié)果根除幽門螺桿菌減少了有害刺激，促使炎癥消退。然而，炎癥消退是一個高度協(xié)調(diào)的過程，通過抗炎分子調(diào)控，包括脂類介質(zhì)例如脂氧素和消退素。這帶來一個問題，即是否和/或何時幽門螺桿菌造成的炎癥能消退。胃癌發(fā)生與炎癥有關(guān)。為了增加我們辨別炎癥是否消退（或沒有）的能力，我們應(yīng)提高對決定根除幽門螺桿菌后癌癥風險的影響因素的洞察力，幫助制定進一步降低癌癥風險的策略。經(jīng)歷早期胃腫瘤切除患者的異時癌癥的發(fā)生率高，可以為臨床研究提供一組高風險人群，可以在合理時間用合理的樣本量進行。例如，這組人群可能對異時癌癥風險因素的研究或胃癌預(yù)防的隨機對照試驗（例如用抗氧化劑、環(huán)氧合酶II抑制劑等等）是理想的。這些個體也可能研究用來確認疾病復(fù)發(fā)和進展的生物標志物。有證據(jù)表明有可能逆轉(zhuǎn)萎縮性胃炎或胃黏膜萎縮。例如，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌前進行的研究發(fā)現(xiàn)用糖皮質(zhì)激素治療萎縮性胃炎或粘膜萎縮（自身免疫性和幽門螺桿菌相關(guān)疾?。┑幕颊邥贡诩毎椭骷毎糠只謴?fù)。這些發(fā)現(xiàn)在患者開始接受根除幽門螺桿菌治療后還沒有被證實。使用高劑量的皮質(zhì)醇治療來試圖逆轉(zhuǎn)萎縮性改變可能是缺乏職業(yè)道德的，但有可能在患者因其他情況接受皮質(zhì)醇治療時研究萎縮性胃炎?；颊吆蛣游锝邮芩舴抑委煹难芯匡@示腸上皮化生的復(fù)原。在給予二磷酸腺苷核糖基化抑制劑如奧拉帕尼或前列腺素E2的動物模型中也發(fā)現(xiàn)腸上皮化生部分逆轉(zhuǎn)。然而，前列腺素E2與結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)，因此可能不應(yīng)該用于患者。此外，這些有趣的發(fā)現(xiàn)表明至少有可能部分逆轉(zhuǎn)萎縮性胃炎。胃癌發(fā)生過程中腸上皮化生或解痙多肽表達化生的直接作用的證據(jù)是依情況而定的；有可能逆轉(zhuǎn)萎縮可能導致可檢測的改變（例如，與分化轉(zhuǎn)化有關(guān)），而沒有大幅改變癌癥風險。設(shè)計試驗來逆轉(zhuǎn)萎縮性改變，因此也必須評估癌癥風險的改變，例如降低所涉及粘膜的基因不穩(wěn)定性。最后，胃癌的全基因組測序分析已經(jīng)開始，以確定促使胃癌形成的因素。這個信息已經(jīng)被用來發(fā)展與胃癌不同病因的基因改變（例如，幽門螺桿菌或EB病毒）相關(guān)的分層分子分類系統(tǒng)。這些類型的研究能帶來對癌癥治療和發(fā)病機理更好的理解。（轉(zhuǎn)自醫(yī)脈通）
商李超 奉賢區(qū)中醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科
