婦產(chǎn)科

剖宮產(chǎn)術后子宮瘢痕妊娠（cesarean scarpregnancy, CSP）是指受精卵著床于前次剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕處的1種異位妊娠，是1個限時定義，僅限于早孕期（≤12周）；孕12周以后的中孕期CSP則診斷為“宮內中孕，剖宮產(chǎn)術后子宮瘢痕妊娠，胎盤植入”，如并發(fā)有胎盤前置，則診斷為“宮內中孕，剖宮產(chǎn)術后子宮瘢痕妊娠，胎盤植入，胎盤前置狀態(tài)”，到了中晚孕期則為胎盤植入及前置胎盤，即形成所謂的兇險性前置胎盤（pernicious placentaprevia）。由于CSP可以造成清宮手術中及術后難以控制的大出血、子宮破裂、周圍器官損傷，甚至切除子宮等，嚴重威脅婦女的生殖健康甚至生命，已引起臨床上的高度重視。 CSP的發(fā)生率為1∶2 216~1∶1 800，占有剖宮產(chǎn)史婦女的1.15%，占有前次剖宮產(chǎn)史婦女異位妊娠的6.1%[1-2]。目前，CSP 的發(fā)病機制尚不清楚，對CSP的診斷與治療在國內外均無統(tǒng)一的標準和指南以及較好的循證醫(yī)學證據(jù)，缺乏大樣本量的隨機對照研究。鑒于CSP發(fā)生率逐漸升高及其所引起的嚴重并發(fā)癥，以及近幾年對CSP診治經(jīng)驗的積累及大量的臨床研究結果，有必要結合2012年中華醫(yī)學會計劃生育學分會制定的“CSP診治共識”[3]，改進并形成我國關于CSP診治的新的專家共識，以指導臨床工作，規(guī)范臨床診療行為。特別說明的是，本共識僅針對的是孕12周內的早孕期CSP。1.臨床表現(xiàn) CSP早孕期無特異性的臨床表現(xiàn)，或僅有類似先兆流產(chǎn)的表現(xiàn)，如陰道少量流血、輕微下腹痛等[4]。2.診斷CSP的診斷方法首選超聲檢查，特別是經(jīng)陰道和經(jīng)腹超聲聯(lián)合使用，不僅可以幫助定位妊娠囊，更有利于明確妊娠囊與子宮前壁下段肌層及膀胱的關系。典型的超聲表現(xiàn)[5]為： （1）宮腔內、子宮頸管內空虛，未見妊娠囊； （2）妊娠囊著床于子宮前壁下段肌層（相當于前次剖宮產(chǎn)子宮切口部位），部分妊娠囊內可見胎芽或胎心搏動； （3）子宮前壁肌層連續(xù)性中斷，妊娠囊與膀胱之間的子宮肌層明顯變薄、甚至消失； （4）彩色多普勒血流顯像（colorDoppler flow imaging，CDFI）顯示妊娠囊周邊高速低阻血流信號。當超聲檢查無法明確妊娠囊與子宮及其周圍器官的關系時，可進行MRI檢查。MRI檢查矢狀面及橫斷面的T1、T2加權連續(xù)掃描均能清晰地顯示子宮前壁下段內的妊娠囊與子宮及其周圍器官的關系。但因為費用較昂貴，所以，MRI檢查不作為首選的診斷方法。血清β-hCG對于CSP的診斷并無特異性，有胎心的CSP血清β-hCG水平可以高過100 000 U/L。對于異常升高的β-hCG也要警惕是否合并妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤。β-hCG在治療后的隨診中評價治療效果時非常重要。3.分型 根據(jù)超聲檢查顯示的著床于子宮前壁瘢痕處的妊娠囊的生長方向以及子宮前壁妊娠囊與膀胱間子宮肌層的厚度進行分型[6]。此分型方法有利于臨床的實際操作。 Ⅰ型： （1）妊娠囊部分著床于子宮瘢痕處，部分或大部分位于宮腔內，少數(shù)甚或達宮底部宮腔； （2）妊娠囊明顯變形、拉長、下端成銳角； （3）妊娠囊與膀胱間子宮肌層變薄，厚度>3 mm； （4）CDFI：瘢痕處見滋養(yǎng)層血流信號（低阻血流）。 Ⅱ型： （1）妊娠囊部分著床于子宮瘢痕處，部分或大部分位于宮腔內，少數(shù)甚或達宮底部宮腔； （2）妊娠囊明顯變形、拉長、下端成銳角； （3）妊娠囊與膀胱間子宮肌層變薄，厚度≤3 mm； （4）CDFI：瘢痕處見滋養(yǎng)層血流信號（低阻血流）。 Ⅲ型： （1）妊娠囊完全著床于子宮瘢痕處肌層并向膀胱方向外凸； （2）宮腔及子宮頸管內空虛； （3）妊娠囊與膀胱之間子宮肌層明顯變薄、甚或缺失，厚度≤3 mm； （4）CDFI：瘢痕處見滋養(yǎng)層血流信號（低阻血流）。 其中，Ⅲ型中還有1種特殊的超聲表現(xiàn)CSP，即包塊型，其聲像圖的特點[7]： （1）位于子宮下段瘢痕處的混合回聲（呈囊實性）包塊，有時呈類實性；包塊向膀胱方向隆起；（2）包塊與膀胱間子宮肌層明顯變薄、甚或缺失；（3）CDFI：包塊周邊見較豐富的血流信號，可為低阻血流，少數(shù)也可僅見少許血流信號、或無血流信號。包塊型多見于CSP流產(chǎn)后（如藥物流產(chǎn)后或負壓吸引術后）子宮瘢痕處妊娠物殘留并出血所致。 這種分型方法有別于2000年Vial等[8]的兩分法（內生型和外生型）。后者根據(jù)妊娠囊植入子宮瘢痕處的程度和妊娠囊的生長方向進行分型，缺乏用于指導臨床治療的可以依據(jù)的數(shù)據(jù)及定量指標，不利于實際操作。4.鑒別診斷1. 子宮頸妊娠：為妊娠囊著床于子宮頸管內，但子宮前壁下段的肌層連續(xù)性無中斷。盆腔檢查時，可發(fā)現(xiàn)子宮頸膨大，甚至可呈上小下大的葫蘆形，子宮頸可成紫藍色，但子宮頸外口閉合。鑒別時主要依據(jù)是否有剖宮產(chǎn)史，超聲檢查妊娠囊著床的位置能進一步明確診斷。當妊娠周數(shù)較大或包塊較大時，區(qū)分起來可能比較困難，如患者有剖宮產(chǎn)史，應高度懷疑CSP。2. 宮內妊娠難免流產(chǎn)：當宮內妊娠難免流產(chǎn)時，宮內妊娠囊向體外排出時暫時停留于前次剖宮產(chǎn)子宮瘢痕處，此時超聲檢查可以在子宮瘢痕部位見妊娠囊或混合回聲包塊。鑒別時要注意病史，如有腹痛、陰道流血、子宮頸口張開，多是宮內早孕、難免流產(chǎn)。此外，超聲檢查需注意妊娠囊或包塊在子宮瘢痕處有無高速低阻血流、前次剖宮產(chǎn)子宮瘢痕處的肌層是否有連續(xù)性中斷。3. 妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤：CSP清宮不全或不全流產(chǎn)后殘留的妊娠物繼續(xù)生長在子宮前壁下段形成包塊，其超聲影像類似于妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的表現(xiàn)，如與肌層無明顯界線、局部肌層缺如或變薄、局部血流信號極其豐富、可探及高速低阻血流、甚至出現(xiàn)動靜脈瘺的花色血流信號等，易誤診為妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤。但CSP有明確的剖宮產(chǎn)史，常常有人工流產(chǎn)或藥物流產(chǎn)史，包塊位于子宮前壁下段、與子宮瘢痕關系密切，且血β-hCG 水平通常不會很高，很少超過100 000 U/L。結合病史和輔助檢查，應首先考慮CSP的可能，不要盲目按照妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤進行化療[9]。5.治療 早孕期CSP作為1種特殊類型的異位妊娠，診治原則是：早診斷，早終止，早清除。早診斷是指對有剖宮產(chǎn)史的婦女再次妊娠時應盡早行超聲檢查排除CSP。一旦診斷為CSP應給出終止妊娠的醫(yī)學建議，并盡早清除妊娠物。如患者因自身原因堅決要求繼續(xù)妊娠，應交待繼續(xù)妊娠可能發(fā)生的風險和并發(fā)癥，如前置胎盤、胎盤植入、子宮破裂等所致的產(chǎn)時或產(chǎn)后難以控制的大出血甚至子宮切除、危及生命等險惡結局，并簽署知情同意書。終止妊娠時應盡可能遵循和選擇終止早孕的基本原則和方法，以減小損傷，盡可能保留患者的生育能力為目的。治療方法有藥物治療、手術治療或兩者的聯(lián)合。子宮動脈栓塞術（uterine artery embolization，UAE)是用于輔助治療CSP的重要手段，與藥物治療或手術治療聯(lián)合可更有效地處理CSP。（一）藥物治療 目前，較為公認的治療藥物是甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），MTX 治療早孕期CSP 的適應證： 1. 生命體征平穩(wěn)，血常規(guī)、肝腎功能基本正常。 2. 不愿意或不適合手術治療的早孕期CSP患者。孕周越小，β-hCG水平越低，成功率越高。 3. Ⅱ型和Ⅲ型CSP患者在行清宮手術或CSP妊娠物清除手術前的預處理，可及時阻止妊娠的進一步發(fā)展，降低術中出血的風險。 4. 手術治療后血β-hCG水平下降緩慢或再次升高，不適合再次手術的患者，可采用MTX 保守治療。 美國食品藥品管理局（FDA）關于單劑量MTX治療異位妊娠的標準是否適合CSP，目前尚無很好的循證醫(yī)學證據(jù)。臨床中，有MTX聯(lián)合UAE（MTX25 mg，分別雙側子宮動脈注射后栓塞，總量50 mg）、也有超聲引導下妊娠囊內局部注射（25～50 mg）、或全身單劑量注射MTX（50 mg/m2）等方案治療CSP，研究結果顯示，無論單獨應用MTX或聯(lián)合UAE，治療CSP具有一定的效果，但治療總時間長，并且有治療失敗的可能[10-11]，成功率在71%～83%[12]。MTX治療期間隨時會發(fā)生嚴重的子宮出血，需在有條件進一步處理的醫(yī)院進行。在藥物治療中須采用經(jīng)陰道彩超監(jiān)測妊娠囊或包塊周圍血流信號的變化，定期檢測血β-hCG水平，以了解治療效果。如治療效果滿意（每周檢測1次，每次β-hCG下降幅度>15%，可視為有效[13]），則血流明顯減少甚至消失，包塊明顯縮小。如血β-hCG 下降不滿意，或高速低阻血流信號持續(xù)存在，提示患者對MTX治療反應差，可1周后增加藥物治療次數(shù)，或改變治療方法。應用MTX保守治療的CSP患者，在血β-hCG下降至50 U/L或正常后可在B超監(jiān)護下行清宮手術以縮短治療時間，減少大出血的風險[14]。單純藥物治療不作為治療CSP的首選方案[15]。 （二）UAE 1.適應證: （1）用于CSP終止妊娠的手術時或自然流產(chǎn)時發(fā)生大出血需要緊急止血； （2）Ⅱ型和Ⅲ型CSP，包塊型血液供應豐富者，手術前預處理行UAE，以減少清宮手術或CSP妊娠物清除手術中的出血風險。 2. 注意事項： （1）剖宮產(chǎn)術后子宮下段可出現(xiàn)異生血管，故UAE較其他情況更困難。栓塞劑使用量大，術后發(fā)生栓塞劑脫落的風險增高。栓塞不完全的概率增加，術中止血的保障功效下降。 （2）建議使用新鮮明膠海綿顆粒（直徑1～3 mm），栓塞雙側子宮動脈，如有其他髂內動脈分支供血，可栓塞髂內動脈前干。 （3）建議在UAE后72 h內完成清除CSP妊娠物的手術清除操作，以免側支循環(huán)建立，降低止血效果[16]。 （三）手術治療 手術方法分為清宮手術、妊娠物清除術及子宮瘢痕修補術、子宮切除術。清宮手術包括：超聲監(jiān)視下清宮手術、宮腔鏡下妊娠物清除術等。妊娠物清除術及子宮瘢痕修補術可通過開腹、腹腔鏡（或聯(lián)合宮腔鏡），也有報道可經(jīng)陰道途徑手術。子宮切除術是在緊急情況下為挽救患者生命或患者無生育要求時的選擇，可選擇開腹或腹腔鏡途徑。 選擇各種手術治療方法需依據(jù)分型、發(fā)生出血的危險因素以及患者的生育要求。有出血高風險時可在手術前進行預處理，如MTX 治療或UAE。現(xiàn)就各種手術方法的適應證及注意事項具體闡述如下。 1. 超聲監(jiān)視下清宮手術： （1）適應證：生命體征平穩(wěn)，孕周<8周的Ⅰ型CSP。Ⅱ型、Ⅲ型CSP以及孕周≥8周的Ⅰ型CSP如行清宮手術前需進行術前預處理，如UAE或MTX治療，以減少術中出血[17]。 （2）注意事項：清宮時應先吸除子宮中上段及下段后壁的蛻膜組織，再盡量吸去妊娠囊，之后以較小的壓力（200～300 mmHg；1 mmHg＝0.133 kPa）清理前次剖宮產(chǎn)子宮瘢痕處的蛻膜和殘余的絨毛組織；盡量避免搔刮，尤其是過度搔刮。對于孕周<8周的Ⅰ型CSP術前也應做好隨時止血及UAE的準備。如發(fā)生術中出血多時，可使用縮宮素靜脈或子宮頸局部注射促進子宮收縮，也可使用球囊壓迫子宮下段瘢痕處，或使用前列腺素制劑直腸放置等緊急處理，必要時行UAE止血。Ⅱ型、Ⅲ型CSP以及孕周≥8周的Ⅰ型CSP均應先預防性行UAE后，再行超聲監(jiān)視下清宮手術。如清宮后仍有殘留，可酌情選擇MTX治療或再次清宮，必要時可選擇妊娠物清除術及子宮瘢痕修補術。對于Ⅲ型，特別是Ⅲ型中的包塊型CSP，子宮瘢痕處肌層厚度菲薄、并明顯凸向膀胱者，清宮手術風險較大，發(fā)生殘留、出血的風險均增加[18]，不建議行清宮手術，可選擇妊娠物清除術及子宮瘢痕修補術。 （3）優(yōu)點：簡便，費用低廉，損傷小，恢復快。 （4）缺點：子宮瘢痕處的缺損仍然存在。 2. 宮腔鏡下CSP妊娠物清除術： 文獻報道，對Ⅰ型CSP采用宮腔鏡下妊娠物清除術，取得了一定的效果[19-20]，但缺乏更多的臨床數(shù)據(jù)，同時，宮腔鏡對施術者要求高，術中如聯(lián)合超聲監(jiān)視，可降低手術并發(fā)癥的風險。但宮腔鏡下妊娠物清除術無法修復薄弱的子宮前壁瘢痕處的肌層。 3. CSP妊娠物清除術及子宮瘢痕修補術： 手術目的是清除妊娠物的同時，切除子宮瘢痕組織，并行子宮前壁的修補術，修復薄弱的前壁肌層，恢復正常的解剖結構。手術方式可以通過開腹、腹腔鏡，也有報道可經(jīng)陰道完成，手術者可根據(jù)患者的情況及自身的手術技術水平選擇合適的手術途徑[21-25]。 （1）適應證：Ⅱ型和Ⅲ型CSP，特別是Ⅲ型中的包塊型，子宮前壁瘢痕處肌層菲薄，血流豐富，有再生育要求并希望同時修補子宮缺損的患者。術前應充分評估術中出血的風險，可行預防性UAE。也可預備UAE[23,25]，術中如有難以控制的出血，迅速行宮腔填塞后及時行UAE，或結扎髂內動脈。如無條件行UAE，術中發(fā)生無法控制的大出血危及生命時，可行子宮切除術。 （2）注意事項：清除子宮瘢痕處妊娠物后，應全面吸刮宮腔，減少術后出血、蛻膜殘留等。子宮瘢痕處菲薄的瘢痕組織應盡量切除，保證對合的上下緣有正常的子宮肌層，縫合時應仔細對合，嚴密止血，盡可能雙層縫合。術中注意分離膀胱子宮頸間隙，如子宮前壁與前腹壁粘連，子宮下拉困難時，可輔助腹腔鏡下子宮前壁粘連松解術[22]。盡管經(jīng)陰道途徑可完成妊娠物清除術及子宮瘢痕修補術，但要求術者有豐富的經(jīng)陰道手術的經(jīng)驗[15,24]。陰道操作空間小，對于妊娠周數(shù)超過10 周或包塊直徑>6 cm者則不宜選擇經(jīng)陰道手術。 4. 術后隨診： 術后每周監(jiān)測1次血β-hCG下降情況，其恢復正常的時間應同早孕期人工流產(chǎn)后（3～4周）。如果術后每次β-hCG下降幅度不滿意（即<15%），或下降至某個水平波動，或術后4周仍未恢復正常，則需結合臨床、超聲檢查結果等以決定是否需要進一步干預。部分患者在清宮手術后短期內會出現(xiàn)子宮瘢痕處的小血腫，表現(xiàn)為超聲下的瘢痕處低回聲，但無血流信號，如無活躍陰道出血可不予特殊處理，反之，建議使用止血藥物，而非再次手術治療。術后超聲的隨訪建議每月1次，直至血β-hCG恢復正常。 6.治療后的生育管理 CSP，再次妊娠面臨著種種風險，特別是再次CSP。所以，對于無生育要求的婦女，推薦使用長期且有效的避孕方法，以避免CSP的發(fā)生。所有的避孕方法均適用，根據(jù)患者的生育要求可選擇：復方短效口服避孕藥、宮內節(jié)育器、皮下埋植劑、陰道避孕環(huán)、輸卵管結扎術等。瘢痕子宮是宮內節(jié)育器放置時的高危情況，放置時較困難者，建議超聲引導下進行，以避免宮內節(jié)育器嵌入子宮瘢痕的缺損處。對于有生育要求的婦女，建議治愈半年后再妊娠，并告知再次妊娠有發(fā)生CSP、胎盤植入、晚孕期子宮破裂的風險。

2017-10-17ACOG臨床指南——宮頸細胞學和組織學異常的處理（2010年更新）近期有證據(jù)表明：宮頸惡性腫瘤或癌前病變與HPV感染的風險因年齡有顯著差異。而且，有證據(jù)表明，治療宮頸疾病會給后續(xù)妊娠帶來顯著的風險。上述因素引發(fā)對癌前病變的處理進行重新評價。本文的目的是明確宮頸細胞學和組織學異常結果的處理策略。本文中，HPV指高危型病毒。背景細胞學和組織學結果和解釋本文全文使用2001Bethesda命名系統(tǒng)（見框圖）描述上皮細胞異常的分類，包括不典型鱗狀細胞、低度或高度鱗狀上皮內病變（LSIL或HSIL），異常腺細胞；包括不典型腺細胞（AGC）和原位腺癌（AIS）。組織學異常診斷為宮頸上皮內瘤變1-3級（CIN1-3）。2001Bethesda命名系統(tǒng)鱗狀細胞不典型鱗狀細胞—意義未明—不能除外高級鱗狀上皮內病變低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）——包括HPV、輕度不典型增生和CIN1高度鱗狀上皮內瘤變（HSIL）（包括：中重度增生、原位癌；CIN2和CIN3）鱗狀細胞癌腺細胞不典型腺細胞（宮頸管、內膜、或非特異性）不典型腺細胞，傾向于腫瘤（宮頸管，或非特異性）宮頸原位腺癌腺癌縮寫：CIN指宮頸上皮內瘤變制定宮頸異常處理正確指南的目的在于區(qū)別真正的宮頸癌前病變，和惡變風險很低的良性宮頸異常。LSIL和CIN1均從細胞或病理學上反應HPV感染導致。但這些病變中的大多數(shù)不會進展為癌。但28%的LSIL為CIN2或CIN3，CIN2+中有約2/3經(jīng)陰道鏡診斷。CIN3和AIS是宮頸的癌前病變。CIN2比較具有異質性，其意義不如CIN3明確。CIN2診斷的可重復性較差，許多患者可能為CIN1或CIN3。CIN2容易轉變?yōu)镃IN3或CIN1。許多CIN2也能無需治療，自然消退。許多病理醫(yī)生傾向于不區(qū)分CIN2和CIN3，而是診斷CIN2-3或高級別CIN（CIN2+）。本文討論的指南系2006年由美國陰道鏡和宮頸病理學會發(fā)表的共識指南。該指南指出，小概率的高級別CIN甚至癌漏診是可以接受的。對于患者或臨床醫(yī)生而言，期望該風險降至0是不合理的，意欲將其降至0將會導致過度治療，其結果是弊大于利。對每一例患者進行診療時，指南基于針對大多數(shù)情況的詢證，并非可以替代臨床決策，因為制定適用于每一個醫(yī)學機構的指南是不可能的。新近的資料指出，消融或切除手術均對妊娠有不良影響，包括早產(chǎn)和低出生體重；因此，有時對CIN2患者應進行風險-獲益評估，尤其是對年輕患者。越來越多認為，陰道鏡的敏感性不如以前認為的那么高。在低級別細胞學結果的患者中，單次陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)CIN2、3病變的患者為60%，54%患者在入組2年內診斷出CIN3。一些表現(xiàn)為化生或低級別特征的病變?yōu)镃IN2、3；一些具高級別特征的病變?yōu)镃IN1、濕疣樣改變或不典型化生。近期研究提示：陰道鏡臆斷和活檢分級之間的關聯(lián)較差。當2個或以上活檢標本取材時，陰道鏡的敏感性才顯著增加。宮頸上皮內瘤變的自然病程HPV DNA攜帶在普通人群中非常常見，有一項研究報道3年內60%年輕女性至少有一次陽性。終身感染風險為80%。大多數(shù)女性清除病毒或將其抑制在陽性水平以下則不會導致CIN2或3，而大多數(shù)人該過程短時內完成該過程。女性人群中，HPV陽性時間越短，清除概率約高。高危型HPV存在是CIN2-3高危的標志物之一；1/10至1/30的HPV感染會出現(xiàn)異常宮頸細胞學結果，導致CIN2-3的概率更小。在細胞學陰性、HPV陽性女性中，僅有15%在5年內會有異常細胞學檢查結果。然而，高危HPV是CIN3形成和持續(xù)存在的必要條件。持續(xù)的高危型HPV感染是發(fā)生幾乎各種類型的浸潤性宮頸癌的必要但非充分條件。相反，沒有感染高危型HPV女性的宮頸癌風險非常低。高危HPV感染時間越長，患者年齡越大，CIN的風險越高。HPV存在情況下，吸煙使進展為CIN3的風險翻倍。從臨床角度，區(qū)分哪些上皮內瘤變如果不治療會進展為浸潤癌，非常重要。但目前使用的診斷分類預測價值不大，病變越輕預測的價值越小。當不典型增生級別越高，進展為癌的可能性越大，所需時間越短。盡管HPV感染到表現(xiàn)為CIN，可能發(fā)生在獲得感染的幾個月之內，CIN3到浸潤癌的平均時間為8.1-12.6年。在免疫正常女性中，如此慢的變化過程意味著準確估計進展的風險，需要長期的隨診?；蛟S，評估消退至正常狀態(tài)對臨床更有意義?；仡?950至1992年的文獻表明，60%的CIN1和40%CIN2可能自然消退。宮頸細胞學宮頸細胞學篩查項目減少了浸潤性宮頸鱗癌的發(fā)生率和死亡率。傳統(tǒng)的細胞學檢查報告發(fā)現(xiàn)不典型細胞的敏感性為30-87%。薈萃分析表明，傳統(tǒng)細胞學檢查用于人群篩查的敏感性為58%。另一項薈萃分析比較ThinPrepR液基細胞宮頸細胞學篩查和傳統(tǒng)細胞學篩查，相對于組織學，其敏感性分別為68%（傳統(tǒng)）和76%（ThinPrepR），特異性為79%（傳統(tǒng)）和86%（ThinPrepR）。因為敏感性范圍太寬（30-87%），盡管其中大多數(shù)病例不是CIN2-3，但所有異常的細胞學結果均需進行評價。即使在最佳的研究條件下，不同閱片者或同一閱片者多次閱片，其細胞學的可重復性很低。在ASCUS-LSIL分流研究中，（ALTS），美國癌癥中心的質量控制閱片人和該研究所在大學的細胞病理學醫(yī)師對1，473例ASC的認同率為43%，1，335例LSIL認同率為68%，433例HSIL認同率為47%。人乳頭瘤病毒（HPV）低危型HPV檢測在宮頸癌預防中沒有價值。低危型HPV與生殖道濕疣、一些低級別宮頸、陰道和外陰的上皮內瘤變有關。對于30歲或以上的女性，高危型HPV檢測有助于預測在未來幾年中是否將會診斷CIN2和3+，即便目前其細胞學是正常的。作為一項新的檢測方法，關于臨床診療的決策必須依據(jù)臨床敏感性（檢查發(fā)現(xiàn)的CIN2,3+），而不是分析的敏感性（檢查發(fā)現(xiàn)低水平HPV的能力）。HPV DNA陽性在18-22歲女性中較大于29歲女性明顯更為普遍（71% Vs 31%）。在異常宮頸細胞學結果和CIN的處理方法中，持續(xù)HPV陽性被作為是持續(xù)HPV感染的證據(jù)，因此作為病變的一項標志物。然而，許多青春期女性有多次的一系列的感染，因此該年齡段女性HPVDNA 反復陽性可能是反應重復連續(xù)的短暫感染，而并非一個持續(xù)感染。因此，該年齡段不應使用HPV檢測，如果無意進行了該檢查，則陽性的結果不應該影響其治療方案。陰道鏡檢查，同時行（或不行）引導下活檢陰道鏡引導下宮頸活檢是發(fā)現(xiàn)宮頸病變的標準，也是選擇治療決策的技術。陰道鏡敏感西瓜評估目前僅針對宮頸病變引起細胞學檢查的人群。最近的一些研究分別采用陰道鏡、宮頸管搔刮加四象限宮頸陰道部活檢，或環(huán)形電切（LEEP）作為診斷標準。這種方法能更加客觀的評價陰道鏡下活檢的敏感性。，陰道鏡引導下活檢遺漏了18.6-31.6%在隨機四象限活檢發(fā)現(xiàn)的CIN2,3+。陰道鏡陰道活檢的漏診CIN2,3+的比例可能還被低估，因為并非對所有人群進行組織切除——許多女性的篩查結果正常。與錐切術相比，陰道鏡陰道活檢的CIN2和CIN3的漏診率明顯。ALTS曾報告類似的結論。既往ASCUS或LSIL HPV陽性、活檢CIN1的患者2年隨診后行LEEP。在立即陰道鏡一組中，隨診2年中診斷CIN2,3+的189例患者中，僅有106例在最初的陰道鏡檢查中診斷。其他患者在細胞學HSIL之后、研究終點的陰道鏡時，或LEEP時發(fā)現(xiàn)。上述研究表明無論陰道鏡所見為何，應活檢所有可見病灶，而且對于細胞學或病理異常為持續(xù)LSIL或持續(xù)HPV陽性的女性，應多次隨診陰道鏡檢查。宮頸管取材宮頸管取材包括通過宮頸管刷取或傳統(tǒng)的利用刮匙行頸管搔刮。相比，宮頸管刷取診斷宮頸管不典型增生的敏感性至少與宮頸管搔刮術相當，而返回標本量不足的報告很少。其缺點在于結果意義不明，如ASC，此類患者則需返回進行宮頸管搔刮。宮頸管取材不適用于妊娠婦女。以下關于指征的討論均針對未孕女性。對于陰道鏡滿意的細胞學ASC和LSIL結果，或許應考慮行宮頸管取材，盡管此類患者診斷為癌的概率很低。如果陰道鏡結果不滿意，或計劃行消融治療，如冷凍或激光治療，應行宮頸管取材。已有報道，如果未行治療前宮頸管的評價，消融后CIN2、3和癌的發(fā)生率升高。關于陰道鏡同時行宮頸管搔刮對發(fā)現(xiàn)CIN2,3+貢獻的研究報道，在陰道鏡下陰道活檢估計能增加5-9%的總CIN2,3+的診斷病例數(shù)。該比率非常重要，因為更高級別細胞學異常，其CIN2,3的風險也更增加。因此，對于細胞學ASC-H、HSIL、AGC或AIS的患者，應考慮將宮頸管搔刮術作為陰道鏡評價的一部分，除非已經(jīng)計劃行宮頸切除。如已預計行宮頸切除，則不必再行宮頸管搔刮術，但如果在宮頸錐切術后意欲評價其徹底性也可再行該操作。臨床問題和建議細胞學陰性但同期HPV檢測陽性，如何隨診比較合適？HPV陽性、細胞學陰性，年齡大于等于30歲，最佳的治療方案是應在12個月時重復細胞學和HPV檢測（圖1）。對12個月以后HPV仍陽性、或細胞學ASC或更高級病變應行陰道鏡。對于重復檢查均陰性患者，可推遲篩查至第3年。聯(lián)合HPV篩查對于30歲或以上年齡女性是可行的。北美和歐洲的篩查研究中，聯(lián)合HPV和細胞學篩查的敏感性顯著高于上述方法單獨使用，其陰性預測價值為99-100%。HPV和細胞學均陰性的女性其CIN2+的發(fā)病風險小于1/1000，歐洲和美國前瞻性隨訪研究結果提示，10年中發(fā)展為CIN3的比率為2%。模型研究顯示對于30歲及以上女性，每隔3年進行聯(lián)合HPV和細胞學檢查的效果等同甚至好于每年進行的細胞學檢查。即使在30歲或以上女性，大部分HPV陽性女性在隨診期間HPV轉為陰性（法國研究表明在中位隨訪時間為6個月中，60%轉陰）。在正規(guī)篩查的人群中，HPV陽性細胞學陰性患者發(fā)生CIN2+的風險為2.4%-5.1%。圖1. 對30歲和以上女性，利用HPV-DNA檢查輔助細胞學進行宮頸癌篩查圖1.對30歲及以上年齡女性行HPV檢查輔助細胞學篩查宮頸癌?？s寫：ASCCP為美國陰道鏡和宮頸細胞學學會；ASCUS，意義不明的非典型鱗狀上皮；HPV，人乳頭瘤病毒。細胞學檢查結果為意義不明的非典型細胞，應如何處理？依據(jù)Bethesda2001年指南，ASC又分為兩類：意義不明的非典型細胞（ASCUS）和不能除外HSIL的非典型細胞（ASC-H）。這兩種ASC處理的差異取決于其發(fā)展為CIN2-3的潛在風險。ASCUS是最常見的宮頸細胞學異常檢查結果，占所有宮頸刮片的4.4%。因為ASCUS的人群很大，CIN2-3+中大約有一半女性為ASCUS，但每個個體患宮頸癌的風險很低(0.1-0.2%)，CIN2+的風險也很低（6.4-11.9%）。ASCUS女性處理的第一步是分流高?；颊哌M行進一步評價（陰道鏡），其他人群回歸常規(guī)篩查。21歲以上的絕經(jīng)前女性有ASCUS可以直接行陰道鏡，或分流后行陰道鏡。分流檢查可行單次高危型HPV檢測或6個月、12個月時分別重復細胞學檢查。如果細胞學檢查用液基細胞方法取材，或同時行收集HPV標本，建議使用HPV檢測分流（圖2）。ALTS的資料表明，分別于6個月、12個月重復細胞學檢查均為ASCUS者，其中63.6%女性行陰道鏡，發(fā)現(xiàn)88%為CIN2-3+。對55%患者性陰道鏡，單獨HPV檢測發(fā)現(xiàn)92.2%為CIN2-3+。圖2.對意義不明的非典型鱗狀細胞（ASCUS）女性的處理?？s寫：ASC指非典型鱗狀細胞；ASCCP，美國陰道鏡和宮頸細胞學學會；CIN，宮頸上皮內瘤變；HPV，人乳頭瘤病毒；LSIL，低級別鱗狀上皮內瘤變。ASCUS在絕經(jīng)后女性發(fā)生較少，因此有可能有病理學意義。隨年齡增加，HPV陽性率大大降低。對于年齡較大女性，HPV意義更大，可以減少陰道鏡的檢查人數(shù)。ASC-H發(fā)生CIN2-3的概率高于ASCUS，因此，ASC-H的處理應等同HSIL。20歲或以下女性ASCUS如何處理？21歲前患宮頸浸潤癌非常罕見。NCI的SEER項目報告，1995年至1999年，10-19歲女性發(fā)生率為每100,000中0人，20-24歲女性中每100,000中1.7人。相反在15-19歲女性，其輕度宮頸細胞學異常（ASC和LSIL）者較年齡較大婦女常見，但改組人群中HPV陽性女性的長期臨床意義不大。18-22歲HPV-DNA陽性概率較29歲以上人群明顯高（71% Vs 31%）。因此，用HPV-DNA對青少年或年輕女性進行分流會導致許多宮頸癌低危的患者進行陰道鏡檢查。此外，有許多青少年有多重的HPV感染，HPV反復陽性更可能是一系列的瞬時感染，而并非單一病毒的持續(xù)感染。青少年ASCUS，推薦進行每年一次的細胞學檢查隨診。該組人群不建議行HPV檢測或陰道鏡，如果偶然做了HPV檢查，其陽性結果也不影響后續(xù)處理。此外，青少年行進一步陰道鏡檢查的標準與成年人群也有差別。在12月隨診重復細胞學檢查時，僅在發(fā)現(xiàn)HSIL或以上病變的患者需行陰道鏡。在24月隨診細胞學檢查，ASCUS及以上結果時需行陰道鏡（圖3）。圖3. 青少年有意義不明的非典型鱗狀細胞（ASCUS）或低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）的處理?？s寫：ASC指非典型鱗狀細胞；ASCUS，意義不明的非典型鱗狀細胞；HSIL，高度鱗狀上皮內病變；LSIL，低度鱗狀上皮內病變。宮頸細胞學報告ASC，不能除外HSIL（ASC-H），該如何處理？ASC-H女性中，20-50%有發(fā)生CIN2-3的風險，應立即行陰道鏡檢查（圖4）。大多數(shù)ASC-H的女性HPV-DNA陽性（67-84%），因此HPV檢測分流是不合適的，也不推薦使用。21歲或以上女性，如果沒有發(fā)現(xiàn)CIN2-3，其監(jiān)測方案應同ASCUS、HPV陽性的人群。圖4.對有不能除外高級別上皮內瘤變的非典型鱗狀細胞（ASC-H）人群的處理?？s寫：ASC指非鱗狀上皮細胞；ASCCP，美國陰道鏡和宮頸細胞學會；ASC-H，非典型鱗狀上皮細胞——不能除外高級別鱗狀上皮內病變；CIN，宮頸上皮內瘤變；DNA，脫氧核糖核酸；HPV，人乳頭瘤病毒；SIL，鱗狀上皮內病變。對于21歲或以上患者，LSIL或ASCUS、HPV陽性患者，應如何處理？盡管認為細胞學LSIL更多是反應HPV感染導致的細胞學病理狀態(tài)，而并非真正的癌前病變，LSIL患CIN2+有中度風險。ALTS，通過陰道鏡引導的宮頸活檢，或2年內嚴密隨診，發(fā)現(xiàn)27.6%患者有CIN2+。其中2/3患者（17.9%）由首次陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)，其他由隨診發(fā)現(xiàn)。因此，對21歲或以上的絕經(jīng)前女性，如有ASCUS和HPV陽性或連續(xù)兩次ASCUS（圖2），或有LSIL（圖5），建議行陰道鏡。圖5.低度上皮內病變（LSIL）人群的處理?？s寫：ASC指非典型鱗狀上皮細胞；ASCCP，美國陰道鏡和宮頸細胞學會；CIN，宮頸上皮內瘤變；HPV，人乳頭瘤病毒。有研究顯示，LSIL女性中，隨年齡增長，HPV-DNA陽性和CIN2-3概率降低（94,95）。經(jīng)規(guī)范篩查，既往篩查結果均陰性的絕經(jīng)后女性，浸潤性宮頸癌的發(fā)生風險很低（96）。因此提示，對LSIL的絕經(jīng)后女性可以用HPV-DNA進行分流，其方案同育齡期ASCUS女性。如果ASCUS、ASC-H、LSIL患者行陰道鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)CIN2-3，該如何處理？由于單次陰道鏡檢查可能遺漏病變，患者行陰道鏡檢查未見CIN2或3的患者需要進一步隨診。ALTS中，最初的陰道鏡檢查僅能發(fā)現(xiàn)58%的CIN2+。對于初次陰道鏡未發(fā)現(xiàn)CIN2+的患者，隨訪中發(fā)現(xiàn)CIN2+的概率（10-13%）與陰道鏡結果無關（陰性無活檢必要，活檢陰性、CIN1）。ASCUS-LSIL分流研究對不同陰道鏡后隨診方案進行了評價，發(fā)現(xiàn)陰道鏡后12個月行HPV檢測，和每6個月行細胞學檢測共2次，兩種方法同樣有效。由于費用增加但敏感性無提高，故不鼓勵行聯(lián)合的細胞學和HPV檢測。對于LSIL患者，在未發(fā)現(xiàn)CIN的情況下，不適于將診斷性宮頸切除或宮頸消融作為初治手段。在12個月時HPV檢查或6個月、12個月時重復宮頸細胞學檢查的隨訪是適合的。如果HPV-DNA檢測結果陰性，或兩次連續(xù)重復細胞學檢查陰性，建議回歸常規(guī)篩查。如果HPV-DNA檢測結果陽性或，重復細胞學結果為ASCUS或更高級別，建議行陰道鏡（圖2，4，5）。宮頸細胞學檢查報告HSIL，對于成年女性該如何處理？美國實驗室報告HSIL的平均幾率為0.7%。HSIL的概率隨年齡變化。細胞學HSIL的患者存在嚴重宮頸疾病的風險較高。53-66%的HSIL女性單次陰道鏡發(fā)現(xiàn)CIN2+，以LEEP評價的患者中84-97%診斷CIN2+。既往傳統(tǒng)為，HSIL細胞學結果的處理應依據(jù)陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)高級別CIN，如果發(fā)現(xiàn)病變則進行相應處理。在發(fā)達國家該方案被證明能顯著降低宮頸癌發(fā)生率。但因為陰道鏡會遺漏相當數(shù)量的CIN2-3，而大多數(shù)女性最終需進行診斷性宮頸切除，對于沒有生育要求的女性，單次診治方案（就診并治療）更有吸引力（圖6）。該方案已經(jīng)顯示是可行且符合成本效益的。對于HSIL且陰道鏡結果不滿意的患者，也建議行診斷性宮頸切除術，孕婦除外。由于陰道鏡普遍準確性有限，陰道鏡病變分級尤甚，故在立即LEEP前不在要求性陰道鏡檢查。但是，慎重起見認為，陰道鏡有助于劃定切除病變大小和確定移行帶。一些CIN2-3病變會自然消退，尤其是青少年和年輕成年女性。因此，對于有生育要求的年輕女性，初次評價使用陰道鏡聯(lián)合宮頸管取材是比較適合的。圖6. 高級別上皮內病變（HSIL）人群的處理?？s寫：ASCCP，美國陰道鏡和宮頸細胞學會；CIN，宮頸上皮內瘤變；HSIL，高度鱗狀上皮內病變。如果對HSIL的初次評價結果為CIN1，對此類成年女性該如何處理？在治療前有一個重要的問題需要考慮，即高級別的細胞學結果是否由陰道病變所致。用3-5%醋酸和Lugol氏碘檢查陰道可能發(fā)現(xiàn)高級別陰道病變。該情況下，盡管沒有宮頸病變，細胞學結果確為陽性，患者的病變也能經(jīng)適當?shù)闹委熡枰郧宄m頸涂Lugol’s碘可能發(fā)現(xiàn)以前未能發(fā)現(xiàn)的高級別病變。然而，由于陰道鏡的敏感性有限，這些女性可能隱藏有意料之外的高級別宮頸病變。英國的研究報道，中、重度核異形（HSIL）但評價結果陰性的女性中，有44%在后續(xù)的隨訪中發(fā)現(xiàn)CIN，而瑞典的研究報道，陰道鏡結果陰性的HSIL女性，在其后的隨訪中，22%有CIN。細胞學結果為HSIL的女性，即使陰道鏡和活檢結果陰性，高級別CIN的風險仍較高。然而細胞學結果HSIL的預測價值有限，一些HSIL女性為CIN1、亞臨床HPV感染但陰道鏡未見病變，或沒有病變。最后，細胞學解釋是主觀的，被診斷為HSIL的女性不一定有HSIL病變。在一項關于宮頸細胞學可重復性的研究中，在復核切片時，27%的HSIL女性被發(fā)現(xiàn)為LSIL、23%為ASCUS、3%為陰性結果。因此，漏診和過度治療的可能均應被考慮，應根據(jù)患者的要求進行個體化治療。如果組織學為發(fā)現(xiàn)CIN2-3，行診斷性宮頸切除術、陰道鏡檢查、或6個月、12個月時行細胞學檢查均是可取的，選用后者隨診方案的人群應是陰道鏡檢查滿意、宮頸管取材陰性。對于沒有生育要求的女性，診斷性宮頸切除更為適合。然而，由于該治療方法對后續(xù)妊娠有潛在的影響，并且事實上可能并沒有CIN2-3，抑或CIN2-3能自然消退，特別是對于青少年或年輕女性，2006年的共識指南添加了觀察期待的處理方案。在這種情況下，復核細胞學、組織學和陰道鏡結果也是可行的；如果復核結果改變了原先解釋，則應對修正后的解釋，依據(jù)共識指南進行后續(xù)處理。如果選擇用細胞學和陰道鏡觀察，對于在6個月或12個月隨診時仍為HSIL的女性，建議行診斷性宮頸切除術。觀察1年，患者連續(xù)2次細胞學結果陰性，則可回歸常規(guī)篩查。如果CIN2-3未經(jīng)組織學證實，或宮頸管檢查發(fā)現(xiàn)任何級別的CIN，則不主張應用宮頸消融治療（Figure 6）。青少年宮頸細胞學檢查報告HSIL（21歲以前），該如何處理？因為癌癥在青少年中的可能性很小，且發(fā)現(xiàn)持續(xù)性高級別癌前病變的窗口期較長，故不適宜即刻行切除手術。對于細胞學HSIL的青少年或年輕女性，陰道鏡下對可見病灶進行活檢是推薦的初治方案（圖7）。在2006年共識指南中，對于年輕女性的定義仍較模糊，但提出應考慮初次性生活后的年限、產(chǎn)次和后續(xù)生育要求，來對年輕女性進行定義。如果陰道鏡結果滿意、宮頸管取材陰性且未發(fā)現(xiàn)病變、或活檢提示CIN1或沒有腫瘤，建議在2年內，每隔6個月行系列的宮頸刮片和陰道鏡檢查。如果連續(xù)2次宮頸刮片和陰道鏡檢查均陰性，可繼續(xù)常規(guī)每年篩查。如果在隨訪中發(fā)現(xiàn)高級別的陰道鏡下病變，或HSIL細胞學結果持續(xù)1年，建議行活檢。但如果HSIL持續(xù)2年，則建議性診斷性的宮頸切除術。如果連續(xù)兩次細胞學刮片陰性，沒有高級別陰道鏡異常，青少年和年輕女性可以回歸常規(guī)篩查。圖7. 青少年女性（小于等于20歲）有HSIL的處理。縮寫：ASCCP，美國陰道鏡和宮頸細胞學會；CIN，宮頸上皮內瘤變；HSIL，高度鱗狀上皮內病變。宮頸細胞學檢查結果AGC或AIS，該如何處理？AGC結果相對少見，美國2003年報道平均為0.4%。盡管AGC常常由良性病變所致，如反應性改變或息肉，但有時與腫瘤的風險相關，例如，宮頸、內膜、卵巢或輸卵管的腺癌。該風險在AGC比ASC顯著升高。腺管異常增加的相關風險如Bethesda分類系統(tǒng)所述，從無特殊意義的AGC（AGC-NOS）、傾向于腫瘤的AGC、最終到AIS。最近的研究報道，9-38%的AGC女性有明確的腫瘤（CIN2-3、AIS或癌），3-17%有浸潤癌。AGC女性有明確病變的概率和種類因患者年齡變化。小于35歲的AGC女性更多為CIN，而少有癌；而更大年齡女性，腺管病變的風險（包括癌）更高。HPV檢查、宮頸細胞學和陰道鏡對于發(fā)現(xiàn)腺管病變都不甚理想。推薦對所有任何類型的AGC或AIS細胞學結果的女性，均進行陰道鏡和宮頸管取材。此外，推薦對35歲或以上女性，或小于35歲但臨床提示有內膜腫瘤風險的女性（如，不能解釋的陰道出血、慢性無排卵、或不典型內膜細胞），進行內膜取材。對于后者，陰道鏡可推遲至最初的內膜活檢結果回報后。2006年共識指南建議，對有不典型宮頸管、內膜或腺細胞NOS的女性，建議在陰道鏡同時行HPV-DNA檢測（圖8）。對于沒有CIN2-3或腺管腫瘤的女性，了解HPV狀態(tài)能迅速完成分流。HPV陽性患者應在6個月時重復細胞學和HPV檢測，HPV陰性者應在12個月時重復細胞學檢查。HPV陽性或細胞學異?；颊邞嘘幍犁R，兩項檢查均陰性者回歸常規(guī)篩查。反之，如果HPV狀態(tài)不詳，在患者能回歸常規(guī)篩查前，需每隔6個月一次細胞學檢查，直至連續(xù)4次陰性。由于傾向腫瘤的AGC、AIS或反復AGC的婦女，其腫瘤的風險高，但可用的診斷方法的敏感性較差，建議對此類人群進行診斷性宮頸切除術（圖9）。建議在此類人群中采用的診斷性宮頸切除方法應能保持標本完整，可評價切緣。圖8. 非典型腺細胞人群的初診流程。縮寫：HPV，人乳頭瘤病毒。圖9.非典型腺細胞的后續(xù)處理?？s寫：AGC，非典型腺細胞；AGC-NOS，非典型腺細胞——意義不明；AIS，原位腺癌；ASC，非典型鱗狀細胞；ASCCP，美國陰道鏡和宮頸病理學會；CIN，宮頸上皮內瘤變；HPV，人乳頭瘤病毒。Wright TC. Management of cervical cytologic abnormalities. J Low Genit Tract Dis 2007; 11:201-22. Reprinted form the Journal of Lower Genital Tract Disease Vol. 11 Issue 4, with the permission of ASCCP宮頸細胞學檢查時發(fā)現(xiàn)子宮內膜細胞有何意義？絕經(jīng)前女性，出現(xiàn)良性表現(xiàn)的子宮內膜細胞、或內膜間質細胞或組織細胞，很少與明確的病理情況有關。對于40歲或以上女性，0.5-1.8%在宮頸細胞學標本中可發(fā)現(xiàn)內膜細胞，對絕經(jīng)后女性，發(fā)現(xiàn)這些細胞可能與明確的內膜病變相關。來源于附屬腺管的良性表現(xiàn)腺細胞、良性腺病病灶、或全子宮切除后脫出陰道的輸卵管有時可見于細胞學標本中，這些都沒有臨床意義。對于無癥狀的絕經(jīng)前女性，出現(xiàn)良性子宮內膜細胞、子宮內膜間質細胞或組織細胞，不建議行后續(xù)檢查評價。對于絕經(jīng)后女性，發(fā)現(xiàn)良性的內膜細胞，無論有無癥狀均建議行內膜檢查。全子宮切除術后女性細胞學報告有良性腺細胞，不推薦進一步檢查。陰道鏡檢查同時，何時應行宮頸管搔刮（ECC）？常規(guī)進行宮頸管搔刮（ECC）的價值目前尚有爭議。宮頸管取材最好針對未發(fā)現(xiàn)病變的未孕女性、陰道鏡不滿意、CIN2-3女性錐切術后內口切緣陽性患者陰道鏡隨訪時。對于宮頸管搔刮結果可能改變治療策略的患者，也應行該檢查。特別對于40歲或以上女性，宮頸管搔刮更有價值。ALTS資料分析表明，ECC對小于40歲女性僅能增加2.2%的CIN+，而在40歲和以上年齡女性，增加的檢出率達13%。對于細胞學檢查有異常腺細胞、或在宮頸治療后細胞學異常或HPV陽性女性，推薦行ECC。孕婦不宜進行。但對于非孕期女性如果陰道鏡結果滿意，ECC結果陽性更可能是污染導致，因此不意味著需要行更深的錐切，不意味深切優(yōu)于宮頸消融或較淺的宮頸錐切。對于計劃行宮頸消融的患者ECC可能更有幫助，但若計劃性切除治療則可能不改變治療方案。如果陰道鏡滿意，但宮頸細胞學結果持續(xù)異常，是否有必要行活檢？陰道鏡檢查有助于協(xié)助檢查者明確適合的活檢位置，但陰道鏡評估的準確性不足以減少一個或多個活檢過程。薈萃分析對比陰道鏡臆斷和陰道鏡活檢結果，報道陰道鏡臆斷對于區(qū)分CIN2-3和其他診斷的敏感性平均為48%。單獨應用陰道鏡評價可導致18-60%的患者接受不正確的處理。近期資料提示，無論陰道鏡醫(yī)師的經(jīng)驗如何，在其他異常區(qū)域增加取活檢可提高檢出率。如論陰道鏡臆斷如何，活檢所有可見病變是陰道鏡檢查的重要部分。唯一例外的情況是已經(jīng)計劃性診斷性宮頸切除的女性，或陰道鏡未提示高級別病變的孕婦。切除和消融技術，那個對治療CIN更好？治療CIN2-3時應根據(jù)有效性和適宜性來評價治療CIN的各種方法。推薦CIN1的治療時在至少2年內隨診，而無需治療，在此期間內多數(shù)病變可期望自然消退。2年之后（如病變持續(xù)存在），可給予治療，也可繼續(xù)隨診。治療可選用冷凍、激光、激光錐切、冷刀錐切和LEEP。盡管相關研究較少，且區(qū)分各種治療的微小區(qū)別可能有難度，但在去除癌前病變的有效性方面，各種方法顯示效果類似。選擇適合的治療取決于術者的經(jīng)驗、設備情況、病變大小和其他因素。如果病變延伸至陰道，激光消融較其他技術可能更為合適，因為它能設計包括整個病變，并能很好掌握治療深度。如果懷疑微小浸潤癌或AIS，錐切能為診斷提供組織學標本。消融治療（如冷凍或激光）僅在嚴格除外浸潤癌時應用。當宮頸管檢查提示CIN、陰道鏡結果不滿意、細胞學或陰道鏡提示癌、或前次治療后，可能存在癌但不能看到，則不適宜行消融治療。激光和LEEP通過熱燒灼減少出血，但這對于也可能因為熱效應影響對標本的解釋。這對于局灶性微小浸潤癌或AIS，可能是有臨床意義的。在此類病變中，使用冷刀錐切可能更合適。對于有HPV陽性ASCUS、ASC-H或LSIL女性的CIN1，如何處理？ALTS表明大多數(shù)CIN1會自然消退，CIN1不經(jīng)常進展為CIN2-3。在ALTS中，許多診斷為CIN1患者后續(xù)發(fā)現(xiàn)的CIN2-3病變，更可能是最初的陰道鏡檢查遺漏的病變。LSIL女性的治療應依據(jù)其與目前細胞學檢查相關的CIN2-3和癌的發(fā)病風險。入組ALTS女性中LSIL或HPV陽性的ASCUS并在初次陰道鏡檢查時診斷為CIN1的人群中，在24個月的隨訪中，13%后續(xù)發(fā)現(xiàn)CIN2-3（8.9%CIN3），沒有癌病例。隨診中CIN2-3的比率，與陰道鏡結果完全陰性未行活檢的人群（11.3%）、和因CIN活檢但結果陰性的人群近似（11.7%）。采用更加保守的隨診而避免治療的合理性，與常用治療方法的花費、不適程度和可能的發(fā)病率相關。近期的研究表明，曾行LEEP治療女性有顯著的早產(chǎn)和胎膜早破的風險。對于有CIN1的年輕女性，應特別考慮其后續(xù)妊娠并發(fā)癥的風險，和改組人群病變更容易自然消退。保守處理方案允許有充分的時間明確最初可能錯誤分類的人群，或明確哪些將會進展為高級別病變，但其發(fā)展為癌的風險仍很小。因為，對于HPV陽性的ASCUS、ASC-H或LSIL女性，與無組織學陽性結果者相比，發(fā)現(xiàn)組織學上CIN1并不影響其CIN2-3的風險，因此21歲及以上女性繼上述細胞學結果后發(fā)現(xiàn)CIN1者，應該行類似隨診，即每12個月性HPV-DNA檢查，或在6個月和12個月時重復細胞學檢查。對于治療的決策不取決于陰道鏡結果是否滿意，在隨診前2年不推薦進行治療。盡管CIN1持續(xù)超過2年與高級別不典型增生風險上升有關，不典型增生時間越長病變自然消退的可能下降，但繼續(xù)隨訪仍能有效預防癌，目前沒有資料證明超過2年不能隨訪。因此，對此類患者進行每半年一次的細胞學檢查，或每一年一次的HPV-DNA檢測，對HPV陽性或細胞學ASCUS及以上的女性進行陰道鏡檢查，是安全的監(jiān)測方案。如果CIN1在2年后仍未消退，如果陰道鏡結果滿意，可行切除或消融治療。對于決定治療的患者，如果陰道鏡結果不滿意、宮頸管標本有CIN、或患者曾行治療，則不宜采用消融治療，建議行診斷性宮頸切除術。青少年的CIN1處理同青少年LSIL。孕婦組織學診斷CIN1，建議不治療進行隨訪。孕婦不應行CIN1的治療。在HSIL或AGC-NOS女性，如何處理其CIN1？對于21歲或以上的女性如細胞學檢查HSIL或AGC-NOS之后組織學診斷為CIN1，可以行診斷性宮頸切除或1年內每隔6個月行細胞學和陰道鏡隨診觀察，都是可行的，對于后者AGC-NON應是陰道鏡檢查滿意、宮頸管取材陰性。對于細胞學檢查HSIL或AGC-NOS之后組織學診斷為CIN1的女性，如陰道鏡檢查不滿意，建議行診斷性宮頸切除術，孕期除外。HSIL或AGC后診斷CIN1的患者，較ASC或LSIL后診斷CIN1的患者，前者存在未發(fā)現(xiàn)的CIN2-3或AIS的風險更高。細胞學HSIL行LEEP的女性中，84-97%發(fā)現(xiàn)CIN2-3。因此對于先期發(fā)現(xiàn)HSIL和AGC后續(xù)診斷CIN1的女性做另行如上建議。CIN2和CIN3應如何處理？盡管并非所有CIN3都進展成癌，但一般認為它是一種癌前病變。CIN3在25-30歲發(fā)病率達高峰，進展為癌至少需要十年以上的時間。CIN3進展為癌的危險因素不甚清楚，因為有些學者認為該風險太高了，以至于不適合進行觀察?；顧z診斷CIN3可能遺漏陰性的侵襲性宮頸癌，在陰道鏡活檢診斷CIN3后很快進展為浸潤癌很可能是遺漏的宮頸癌。有一項研究發(fā)現(xiàn)CIN3進展為浸潤癌的概率為12%，33%患者自然消退、其他保持不變。陰道鏡特征較少的小病灶更容易自然消退，而有粗大血管改變的大病灶消退的可能性較小。當患者為HLA201表型時，CIN2-3的聯(lián)合HPV16亞型，自然消退的可能性較少。CIN2的意義不甚明確。CIN2女性進展為CIN3和癌的風險較CIN1高。許多CIN2女性的病灶不治療的情況下也可以消退。在一項研究報道，5%CIN2進展為癌，20%患者進展為CIN3，40%維持不變，40%自然消退。目前尚無檢查能區(qū)分哪些CIN2是反應活躍度的HPV感染，哪些是有惡變的潛能。CIN1和CIN2之間、CIN2與CIN之間的界限是人為規(guī)定。由于CIN2有中度癌的相關風險，美國陰道鏡和宮頸癌預防的專家目前決定，將CIN2作為是否治療美國女性的臨界。但也有例外。對于小于21歲女性，進展為浸潤癌的風險很低，一些CIN2-3自然消退，特別是在年輕女性中。因此，如果能除外浸潤癌，對于青少年或年輕女性，觀察應該也是安全的。如果組織學診斷能明確是CIN2，傾向于進行觀察。有一項研究發(fā)現(xiàn)，因CIN2-3行全子宮切除的患者中8%有意料之外的癌灶，由此提示應行錐切除外惡性病變。因此，不主張將全子宮切除作為治療CIN2-3的初治方法。對HIV陽性的女性，其CIN2-3的處理有何不同嗎？無論HIV病毒負荷如何，HIV陽性并診斷為CIN2-3的女性建議其進行標準的宮頸消融或切除治療。CIN的有效治療需要免疫清除或抑制HPV，避免HPV復發(fā)。但HIV陽性患者很難清除HPV，因此，此類患者病變復發(fā)的風險增加，且直接與免疫抑制的狀態(tài)相關。應該積極CIN治療，盡管其復發(fā)風險較高（標準方案治療后50%的復發(fā)率），因為這能有效阻斷向癌的進展。HIV陽性的女性更容易出現(xiàn)切緣陽性，這可能與復發(fā)率高相關。因為最近研究報道，免疫抑制的女性中，高級別病變和HPV-DNA陽性的發(fā)生率較低，故2006年共識指南建議，對此類患者的處理與普通人群相同。關于積極抗逆轉錄病毒治療在治療宮頸癌前病變中的作用，目前尚不清楚。因此對HIV陽性的CIN2和CIN3患者處理應該相同，而不考慮是否應用抗逆轉錄病毒治療。AIS應如何處理？治療后AIS患者應如何隨診？盡管AIS的總發(fā)病率升高，但與CIN2和CIN3比較仍相對較少。1991-1995年，美國白人中，宮頸鱗狀細胞原位癌的發(fā)生率為每100,000人中41.4人，而AIS發(fā)生率僅為每100,000人中1.25人。因為陰道鏡和細胞學篩查對于發(fā)現(xiàn)AIS是有困難的，AIS的臨床行為又與CIN2-3有諸多不同，故AIS的處理與鱗狀細胞病變的規(guī)范有所不同。AIS的陰道鏡改變可能很輕微，許多陰道鏡醫(yī)師可能對其也不甚熟悉。AIS通常是多灶性的，可能有“跳躍病灶”，常常延伸至遠處而位于宮頸管內，故使不易切除干凈。同樣，診斷性宮頸切除標本切緣陰性，也并不能說明病灶已被完全切除干凈。對于已經(jīng)完成生育的女性，全子宮切除仍是AIS的治療方法。但宮頸切除可治愈大多數(shù)患者。2001年進行的發(fā)表文獻的回顧針對16個研究中的296例接受診斷性宮頸切除手術的AIS患者?？偟氖÷适?%。宮頸錐切活檢時，標本切緣狀態(tài)和宮頸管取材的情況是預測病變殘留的有用的臨床因素。在決定后續(xù)治療前，對所有AIS患者均應行錐切活檢。如果有保留生育功能要求，可考慮行保守治療。如果計劃行保守治療，但錐切標本切緣陽性，或錐切同時宮頸管取材包含CIN或AIS，可行再次宮頸錐切術，以提高徹底切除的幾率。這些患者應在6個月時，用聯(lián)合宮頸細胞學、HPV-DNA檢測和陰道鏡同時ECC進行評估。對所有AIS女性建議治療后長期隨診。如何處理陰道鏡活檢結果不確定為早期浸潤性宮頸癌，該如何處理？陰道鏡活檢結果不能確定是否為癌，應進行宮頸錐切明確是否存在癌，并制定治療方案。早期浸潤宮頸癌宮頸癌的處理依據(jù)浸潤的深度、是否有淋巴結轉移及是否有血管侵犯。僅憑活檢不能提供上述信息。為此推薦冷刀錐切，因為能夠保持一個標本的完整性，針對于評價浸潤深度和其他決定分期和治療的因素非常重要。對于有經(jīng)驗者，LEEP和激光切除也是可行的。CIN治療后如何隨診？治療后觀察需要長期監(jiān)測。盡管大多數(shù)復發(fā)和持續(xù)性CIN見于治療后1-5年，但在初治后20年仍可能發(fā)現(xiàn)癌的病例。一項大型研究監(jiān)測CIN3治療后女性，細胞學檢查對于發(fā)現(xiàn)復發(fā)或持續(xù)CIN的敏感性僅為64%，而增加陰道鏡后敏感性增加至91%，但特異性由95%降至88%。重復檢查可提高細胞學敏感性，CIN2-3的女性很少在治療后短期內出現(xiàn)浸潤癌，通常在治療后6個月和12個月進行系列的細胞學檢查，因為在治療后一年內病變持續(xù)或復發(fā)的風險最高。只要在浸潤癌之前發(fā)現(xiàn)持續(xù)病變并將其根除，持續(xù)和復發(fā)病變處理的結局，不因短時間延遲而受影響。單獨使用HPV檢測高度敏感，1年時單獨HPV檢測能發(fā)現(xiàn)大多數(shù)病變復發(fā)。對于發(fā)現(xiàn)持續(xù)或復發(fā)CIN，聯(lián)合HPV和細胞學檢測僅能很小程度上使敏感性增加，但特異性差，且花費高。陰道鏡及宮頸管取材適于細胞學ASCUS或更高級細胞學結果，或HPV陽性患者。如果HPV陰性、或連續(xù)兩側細胞學檢查陰性，建議每12個月的常規(guī)篩查應堅持至少20年。如果LEEP或錐切活檢顯示切緣陽性，該如何處理？大多數(shù)切緣陽性的患者并沒有殘留病變，因此盡管再次錐切可用于預防復發(fā)，但通常不是必要的。無需治療觀察隨訪即可，患者應于4-6個月時行細胞學檢查及宮頸管取材。CIN2-3累及錐切標本切緣、或治療后宮頸取材發(fā)現(xiàn)CIN2-3的患者，較切緣干凈的患者，其病變持續(xù)的風險增加。一個中心研究報道5,386例CIN3行宮頸錐切后（包括兩項研究），發(fā)現(xiàn)切緣干凈女性的復發(fā)率為0.4%，切緣陽性者復發(fā)率為22%，而復發(fā)患者中7%為癌。一項研究薈萃分析報道，35,000例女性在錐切后，未切干凈與完全切凈相比，前者CIN2-3的相對風險為6.09。切緣陽性是復發(fā)最常用的標志事件，特別是累及宮頸管的切緣。但多項研究顯示，切緣受累不是病變持續(xù)或復發(fā)的獨立影響因素。持續(xù)或復發(fā)CIN的危險因素還包括年齡較大、病變較大、級別較高，年齡較大的CIN3患者持續(xù)/復發(fā)風險為50%。對青少年不主張進行再次錐切術，因為可能對生育造成影響。同樣該人群不適于全子宮切除。CIN2-3+患者何時適合行全子宮切除術？如果沒有其他指征，如異常陰道出血或子宮肌瘤，通常不需行全子宮切除術。然而，當有復發(fā)病灶的患者的殘存宮頸很小，以至于因為存在膀胱或陰道損傷的風險而不適于行再次宮頸錐切術時，可行全子宮切除術。對于組織學診斷有復發(fā)或持續(xù)CIN2-3的患者，可行再次診斷性宮頸錐切或全子宮切除術。如果有可能行錐切，還是應在全子宮切除前進行錐切，以除外浸潤性癌。如果行全子宮切除，應依據(jù)術者的經(jīng)驗和患者特點和要求，選擇經(jīng)陰道或經(jīng)腹手術。對孕婦的處理和隨訪有何不同？對于孕婦，唯一可能改變處理方案的就是浸潤癌。存在癌可能改變治療的目的，或分娩的途徑和時機。孕期行陰道鏡檢查最基本的目的即除外浸潤癌。對于孕期LSIL和ASCUS聯(lián)合HPV陽性的處理同非孕期，而對這些情況的評價可以延遲至分娩以后（圖10）。如果在孕期因LSIL已行陰道鏡檢查，則不必再重復陰道鏡檢查。除非診斷CIN2-3，孕期不必因為LSIL進行早、中、晚孕各一次的陰道鏡檢查。孕期建議行陰道鏡指導下對可疑CIN2-3或癌的宮頸活檢。孕期活檢與胎兒丟失或早產(chǎn)無關，但不行活檢可能遺漏浸潤癌。孕期青少年的處理應同非孕期青少年。所有HSIL均應行活檢，包括孕婦。孕期細胞學或陰道鏡檢查的目的在于發(fā)現(xiàn)宮頸浸潤癌，以便在分娩之前或同時對其進行治療。但除非已經(jīng)明確或懷疑有癌，孕期治療CIN是禁忌的。CIN對孕婦和胎兒均無影響，但意在根除CIN的宮頸治療可以導致胎兒丟失、早產(chǎn)和孕婦出血。ECC可能導致柔軟的宮頸裂傷而引起出血，也可能導致羊膜破裂。孕期禁行ECC。孕期行陰道鏡檢查有困難，孕期因宮頸水腫導致的正常上皮改變與癌前病變的陰道鏡下表現(xiàn)類似，粘膜界限模糊、接觸性出血、陰道壁脫垂、活檢后出血。如果陰道鏡臆斷為高級別，活檢則非常重要，特別對浸潤性宮頸癌高危年齡較大的女性。一旦除外癌，其他宮頸治療可延遲至產(chǎn)后。在孕期細胞檢查和產(chǎn)后復查過程中，CIN可能消退。對于孕期活檢診斷的CIN2，產(chǎn)后復查發(fā)生微小浸潤癌的風險微乎其微，CIN3后該風險為小于10%，更深的浸潤癌很少見。因此，孕期重復評價可能會促成不必要的干預，而對目前和日后的妊娠產(chǎn)生危害。產(chǎn)后6周之后性陰道鏡和細胞學檢查對規(guī)劃治療方案非常重要。CIN2-3很少在孕期的幾個月內進展為浸潤癌。因此，如果除外癌，對孕婦進行觀察應該是安全合理的方案。圖10. 孕婦有低度鱗狀上皮內病變（LSIL）的處理?？s寫：ASCCP，美國陰道鏡和宮頸病理學會；CIN，宮頸上皮內瘤變；LSIL，低度鱗狀上皮內病變。建議小結以下建議基于好的統(tǒng)一的科學證據(jù)（A級）：21歲及以上的絕經(jīng)前女性，如有細胞學結果ASCUS可立即行陰道鏡檢查，或經(jīng)分流檢查后決定是否需行陰道鏡。分流檢查可以是單次高危型HPV檢測，或在6個月和12個月時重復細胞學篩查。如果細胞學檢查標本是采用液基細胞技術，或同時行HPV取材，行分流HPV檢測應更合適。對21歲或以上的絕經(jīng)前女性，HPV陽性的ASCUS、連續(xù)兩次細胞學ASCUS、或LSIL推薦行陰道鏡檢查；對于任何年齡的ASC-H均應行陰道鏡。大于等于21歲的絕經(jīng)前女性，未發(fā)現(xiàn)CIN2-3的HPV陽性ASCUS、ASC-H或LSIL，推薦無需治療進行隨診，在6個月和12個月時重復細胞學檢查或在12個月進行HPV檢測；隨診時細胞徐ASCUS或更高級異?；蚋呶Ｐ虷PV陽性則需重復陰道鏡檢查。連續(xù)兩次細胞學陰性或一次HPV陰性后，患者可回歸常規(guī)篩查。對大于等于21歲有HSIL的女性，立即行LEEP或行陰道鏡加ECC都是可取的。對青少年和孕婦，建議行陰道鏡檢查。青少年和孕婦不宜立即行宮頸錐切術。對于非孕期女性，陰道鏡結果不滿意的HSIL、或宮頸管取材發(fā)現(xiàn)任何級別的CIN，建議行診斷性宮頸錐切術。大于等于21歲診斷CIN2-3的女性，治療后監(jiān)測包括6-12個月時行單次HPV監(jiān)測，或間隔6個月行細胞學檢查，或間隔6個月聯(lián)合陰道鏡及細胞學檢查。對于治療后的青春期女性，傾向于行細胞學隨診。對HPV陽性或重復細胞學發(fā)現(xiàn)ASCUS或更高級異常者，建議行陰道鏡聯(lián)合宮頸管取材。如果HPV結果陰性，或連續(xù)兩次細胞學正常，建議行每年一次的常規(guī)篩查，持續(xù)至少20年。以下建議基于有限的不完全一致的科學證據(jù)（B級）大于等于21歲女性，如果ASCUS但HPV陰性，或HPV狀態(tài)不詳、或陰道鏡檢查未發(fā)現(xiàn)異常，應在1年時重復細胞學檢查。有ASCUS的女性在后續(xù)間隔6個月的兩側復查細胞學時均為陰性，可回歸常規(guī)篩查。對于青少年（小于21歲），ASCUS、LSIL或由ASCUS、LSIL或AGC-NOS細胞學異常進而發(fā)現(xiàn)的CIN1組織學結果，建議在間隔12個月時隨診。第一次隨診（第12個月）時，青少年細胞學HISL或以上異常應行陰道鏡檢查。對青少年HPV檢測不可取。如果不慎進行了HPV檢測，則陽性結果不改變處理方案。非孕期女性ASC和LSIL行陰道鏡檢查，如果陰道鏡未見病變，或陰道鏡結果不滿意，應行用毛刷或搔刮宮頸刮取材。對陰道鏡結果滿意但病變位于移行帶區(qū)的女性，也可行宮頸管取材。對于所有細胞學HSIL的非孕期女性，建議陰道鏡或宮頸取材進行宮頸管檢查。孕婦不宜行ECC。組織學診斷CIN1的孕婦建議進行觀察無需治療。CIN1的孕婦治療是不可取的。對大于等于21歲女性，CIN1持續(xù)超過2年，繼續(xù)隨診觀察和治療都是可取的。如果選擇治療，而陰道鏡結果滿意，錐切或宮頸消融都是可行的。如果選擇治療，陰道鏡檢查不滿意、ECC陽性或該患者既往曾治療過，建議行宮頸錐切，而消融治療不可取。孕婦活檢證實的CIN2-3但不懷疑浸潤癌，可推遲細胞學和陰道鏡重復評價至產(chǎn)后6周以后。除非懷疑癌，孕期治療是不可取的。如果懷疑浸潤癌，建議行診斷性宮頸錐切術。大于等于21歲女性，如果宮頸錐切切緣或治療時宮頸管取材發(fā)現(xiàn)CIN2-3，需再治療后4-6個月行細胞學和宮頸管取材重復評估。再行診斷性宮頸錐切術是可行的，對于再次錐切手術困難或診斷持續(xù)或復發(fā)性CIN2-3的患者，也可行全子宮切除術。大于等于21歲的非孕期女性，組織學診斷CIN2-3且陰道鏡結果滿意，錐切和消融治療都是可行的。如果沒有做陰道鏡、宮頸管取材發(fā)現(xiàn)任何級別的CIN、陰道鏡結果不滿意、或患者有復發(fā)性CIN2-3，則不宜行消融治療。對所有AGC和AIS的女性，建議行陰道鏡和宮頸管取材，最好行HPV-DNA檢查。對35歲及以上女性，或小于35歲但臨床表現(xiàn)提示可能有內膜腫瘤病變者（不明原因的陰道出血、慢性無排卵、或不典型內膜細胞），建議行內膜取材。陰道鏡可以在一開始即進行，也可等待內膜結果回報后再進行。如果沒有內膜病變，則建議行陰道鏡。孕婦不宜行宮頸管和內膜的取材。大于等于21歲女性，如有非典型宮頸管、內膜、或不明來源的非典型腺細胞，但組織學未發(fā)現(xiàn)有CIN或腺管腫瘤，如果HPV陽性，則應在6個月時接受細胞學和HPV-DNA聯(lián)合的重復檢查；如果HPV陰性在12個月時進行。后續(xù)檢查高危HPV-DNA陽性、或復查細胞學ASCUS及以上異常者，建議其行陰道鏡。如果上述檢查陰性，可回歸常規(guī)細胞學隨訪。除非在最初的陰道鏡評價時即明確浸潤性病變，有傾向于AGC、或AIS細胞學結果的女性，應行診斷性宮頸錐切術。在此過程中診斷性宮頸錐切應提供完整的標本及切緣。除孕婦外，建議同時行宮頸管取材。全子宮切除不應作為CIN的初治方法。消融或診斷性切除不應作為ASC或LSIL的初治方法。以下建議基于初步共識或專家建議（C級）。在21歲及以上的非孕期女性，有HSIL但并未診斷CIN2-3時，有三種方法可供選擇：診斷性錐切術；復核細胞學、組織學和陰道鏡結果，依據(jù)修正后的結果進行處理；如果陰道鏡檢查滿意、宮頸管取材陰性，可行間隔6個月為期一年的細胞學和陰道鏡觀察。在6個月或12個月細胞學復查仍未HSIL，建議行診斷性錐切術。青少年（小于21歲）細胞學檢查結果為HSIL，陰道鏡檢查滿意，宮頸管取材陰性，陰道鏡活檢未發(fā)現(xiàn)CIN2-3，建議每隔6個月行宮頸抹片和陰道鏡檢查，持續(xù)24個月。如果在隨診期間，陰道鏡發(fā)現(xiàn)高級別病變，或HSIL細胞學結果持續(xù)1年，建議進行活檢。如果未發(fā)現(xiàn)CIN2-3但HSIL持續(xù)超過24個月，或如果陰道鏡結果不滿意，建議行診斷性宮頸錐切術。如果連續(xù)兩次細胞學結果陰性，則可回歸常規(guī)細胞學篩查。對于組織學診斷CIN2-3且陰道鏡檢查滿意的青少年和年輕女性，治療或間隔6月用陰道鏡和細胞學進行隨訪觀察持續(xù)24個月，都是可取的。連續(xù)2次細胞學陰性、陰道鏡檢查正常的女性，可回歸正常細胞學篩查。后續(xù)發(fā)現(xiàn)CIN3或CIN2-3持續(xù)24個月，則建議治療。21歲及以上非孕女性，HSIL或AGC-NOS患者經(jīng)陰道鏡診斷CIN1，有三種可選方案：診斷性錐切術；復核細胞學、組織學和陰道鏡檢查并根據(jù)修正結果進行處理；如果陰道鏡滿意，宮頸管取材陰性，可在1年內間隔6個月用陰道鏡和細胞學進行觀察隨訪。在6個月和12個月時，細胞學結果重復HSIL，建議行診斷性宮頸錐切術。連續(xù)兩次細胞學陰性的女性可以回歸常規(guī)細胞學篩查。21歲及以上女性，如有非典型宮頸管、內膜細胞、或意義不明的腺管細胞，應在陰道鏡同時行HPV檢查（如果尚未做）。對于組織學未發(fā)現(xiàn)CIN或腺管腫瘤、且HPV狀態(tài)不明的女性，建議在陰道鏡檢查后每隔6個月重復細胞學檢查。連續(xù)4次細胞學陰性，則可以回歸常規(guī)細胞學檢查。宮頸或活檢診斷AIS，需行宮頸錐切除外浸潤癌。宮頸錐切需要保持宮頸標本完整，并能對組織學和切緣狀態(tài)進行適合的評價。錐切術后，對于完成生育的女性，建議行全子宮切除術。如果標本切緣陽性、錐切后ECC結果陰性、有生育要求，可以考慮用保守治療方法。如果計劃行保守治療，但標本切緣陽性或錐切后ECC標本包含CIN或AIS，建議行再次錐切術。這種情況下，可以在6個月時聯(lián)合檢查宮頸細胞學、HPV-DNA檢查、陰道鏡和宮頸管取材。建議對所有AIS患者進行長期隨訪。在世界范圍內，宮頸癌是女性第4位常見的惡性腫瘤。2012年，全球全年發(fā)生宮頸癌528 000例，年死亡數(shù)為266 000例。85%宮頸癌發(fā)生于發(fā)展中國家，并且在這些國家宮頸癌居癌癥死因的首位。2014年美國大約有12 360例新發(fā)的宮頸癌病例，4 020例死亡。盡管美國婦女宮頸癌的發(fā)病率不斷下降，但宮頸癌仍是一個主要的世界性健康問題。最近美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了《2015年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》，該指南的診治建議適用于鱗狀細胞癌、腺癌和腺鱗癌，其他類型的宮頸癌不在本指南的范圍。為使大家更好地了解新版指南，現(xiàn)對其進行簡要解讀。1 新版本的主要更新（1）新增拓撲替康、紫杉醇、貝伐單抗為復發(fā)或轉移性宮頸癌的一線化療方案。（2）新增中危因素（即腫瘤較大、侵犯宮頸間質、淋巴脈管間隙陽性）患者術后加用盆腔外照射放療的適應證。間質浸潤分淺、中、深1/3，腫瘤大小根據(jù)觸診實際直徑區(qū)分。（3）對不保留生育功能ⅠA1期錐切切緣陽性的處理更加明確，需區(qū)分切緣的病理性質。切緣陽性為宮頸上皮內瘤變（CIN）者建議行筋膜外全子宮切除術。切緣為癌者建議直接行改良廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結切除術。也可再次錐切確定浸潤深度，然后選擇進一步處理。（4）手術類型原來采用Piver分型，現(xiàn)采用QM分型：即簡單-筋膜外子宮切除術（Ⅰ型）修改為A型 ，改良廣泛性子宮切除術（Ⅱ型）修改為B型，廣泛性子宮切除術（Ⅲ型）修改為C型。2 分期仍采用FIGO 2009臨床分期。淋巴脈管間隙侵犯（LVSI）并不改變FIGO的分期。MRI、CT或聯(lián)合PET-CT有助于制定治療計劃，但不改變原來的分期。手術分期尚未引入分期中。臨床檢查包括病史、體檢、宮頸活檢或錐切、全血細胞計數(shù)（包括血小板）和肝腎功能。懷疑膀胱或直腸侵犯時應用膀胱鏡或直腸鏡。3 宮頸癌手術分期及評估原則宮頸癌的治療根據(jù)分期按照指南進行分級治療。3.1 微小浸潤癌即ⅠA1 期無淋巴脈管間隙浸潤者卵巢轉移率小于1%，保留生育功能者可行錐切（切緣需陰性），不保留生育功能者可行單純子宮切除。錐切目的是切除宮頸及頸管。冷刀錐切的整塊組織更有利于對錐切邊緣狀態(tài)進行病理評估。如果選擇環(huán)形電切術（LEEP），應盡量保持標本的完整性，小心操作以減少電器械對組織邊緣的影響。錐切的形狀和深度需與病灶大小、形狀和瘤變部位相適應。例如，對于宮頸管的可疑浸潤性腺癌與原位腺癌，錐形活檢應設計成一個窄長錐形，延伸至宮頸內口以避免漏診宮頸管病變。錐切術的適應證有診斷性錐切和治療性錐切，診斷性錐切的目的是指導進一步治療，治療性錐切是治療小的腫瘤，切緣必須沒有腫瘤組織。ⅠA1期伴有淋巴脈管間隙浸潤者，錐切加腹腔鏡下盆腔前哨淋巴結（SLN）顯影和淋巴切除是合理的策略。3.2 廣泛性子宮切除術加雙側盆腔淋巴結切除術（有或無前哨淋巴結定位）是ⅠA2、ⅠB1、ⅡA1期不保留生育功能患者首選的治療方法。廣泛性子宮切除術較單純子宮切除術切除了更多宮旁組織，包括部分主韌帶、宮骶韌帶和陰道上段（ⅠA2期1~2 cm，ⅠB1或ⅡA1期切除陰道的1/4或1/3），此外，還切除盆腔淋巴結，必要時切除腹主動脈旁淋巴結。廣泛性子宮切除可以經(jīng)腹手術或腹腔鏡或機器人輔助腹腔鏡技術。QM分型是新的手術分類，見表13.3 經(jīng)陰道廣泛性宮頸切除術加腹腔鏡下淋巴結切除（有或無前哨淋巴結定位）用于經(jīng)仔細篩選的ⅠA2期或ⅠB1期病灶直徑≤2cm需要保留生育功能患者的治療。宮頸、陰道上段及支持韌帶的切除范圍同B型廣泛性子宮切除術，但保留子宮體。經(jīng)腹廣泛性宮頸切除術較經(jīng)陰道手術能切除更多的宮旁組織。適用于病灶直徑2~4cm的ⅠB1期患者。手術方法類似C型廣泛性子宮切除術。3.4 ⅡB期及以上的晚期病例通常不采用子宮切除術在美國，大多數(shù)晚期患者采用放化療。在一些國家，部分ⅡB期病例可能首選廣泛性子宮切除術或新輔助化療后進行廣泛性子宮切除術。3.5 盆腔廓清術可能可以治愈放療后盆腔中心性復發(fā)或持續(xù)存在的病灶。術前需明確是否存在遠處轉移。如果復發(fā)僅限于盆腔，可進行手術探查。未侵犯盆壁及淋巴結者可切除盆腔器官。根據(jù)腫瘤的位置采用前、后或全盆腔器官切除術。若腫瘤邊緣有足夠的空間，可保留盆底肛提肌上和肛門括約肌。表2總結了盆腔器官切除術的不同類型及切除范圍。盆腔臟器切除術很少用于初始治療，僅用于盆腔放療是禁忌或因其他疾病接受過盆腔放療或局部晚期宮頸癌不適合盆腔放療的患者。3.6 前哨淋巴結顯影在經(jīng)選擇的Ⅰ期子宮頸癌患者手術治療中，前哨淋巴結顯影已經(jīng)被廣泛應用，以減少淋巴結切除，但是否常規(guī)使用該技術仍然存在爭議。盡管這一技術也被用于直徑達4cm的腫瘤，但腫瘤直徑<2cm時檢測率和顯影效果最好。技術操作比較簡單，可直接在宮頸的3和9點或3、6、9、12點位置注射染料或放射性膠體99mtc。通過注射吲哚菁綠（icg）者用熒光攝像頭顯影；注射99mtc者使用γ探測器探測；注射染料者直接肉眼觀察，從而在術中識別前哨淋巴結。前哨淋巴結通常位于髂外血管內側、側臍韌帶外側或閉孔窩的上部分。顯像的關鍵技術是嚴格按照下面的前哨淋巴結檢測流程：切除所有顯影的淋巴結（這些淋巴結如he染色無轉移，病理專家需采用更高級的檢測技術）→切除任何可疑淋巴結（不論有沒有顯影）→一側沒有顯影淋巴結時，切除該側髂內和髂外等高危淋巴結→腫瘤和宮旁組織整塊切除。這些結果可為術后的輔助治療提供依據(jù)。4 宮頸癌的放療原則4.1 外照射放療（external-beam radiation therapy，EBRT）以CT為基礎的放療計劃輔以適形擋板是進行EBRT的標準方案。判斷腫瘤有無浸潤周圍軟組織和宮旁組織時，MRI的效果最佳。如果患者未接受手術， PET有助于判斷淋巴結有無轉移。如果有肉眼可見病灶，EBRT需要覆蓋整個病灶。此外，還需包括宮旁組織和宮骶韌帶、骶前淋巴結及其他可能發(fā)生轉移的淋巴結，還要保證放療野覆蓋一定范圍正常陰道組織（至少在病灶外3 cm）。如果手術未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移或影像學檢查未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結，放療野體積需要包括髂外淋巴結、髂內淋巴結和閉孔底部。如果發(fā)生淋巴結轉移的風險較大（如腫瘤體積較大、可疑或發(fā)現(xiàn)真骨盆下段有異常淋巴結），放療野還需要覆蓋髂總淋巴結區(qū)。如果發(fā)生髂總或腹主動脈旁淋巴結轉移，則需要進行延伸野放療，放療野需包括腹主動脈旁，上界達到腎血管水平（放療野可能需要進一步向頭側延伸，以包括受累淋巴結）。治療鏡下微小淋巴結轉移灶時，放療劑量約為45Gy（分割放療時，常規(guī)每天1.8～2.0Gy），如果存在大塊局限性病灶，則需要追加高度適形放療，劑量為10～15Gy。多數(shù)接受EBRT的宮頸癌患者，在放療期間會接受同期含鉑方案化療（單藥使用順鉑或順鉑+5-FU）。對于子宮已切除以及需要腹主動脈旁淋巴結放療的患者，調強放療和其他高度適形放療技術有助于減少腸管及其他重要器官接受的放療劑量。對于因局部淋巴結腫大而需要接受大劑量放療的患者，這些技術同樣有效。但是，對于宮頸未切除且伴有中心性病變的患者，不應將調強放療等適形技術作為首選，仍應選擇近距離照射作為主要治療方式。在使用調強放療等適形放療技術時，應尤其重視放療計劃的設計，注重細節(jié)、保證計劃具有重復性。準確界定靶區(qū)和正常組織、考慮患者接受放療時內臟器官的運動、軟組織的形變、定期進行物理質量控制是成功應用適形技術的重要保證。4.2 近距離放療近距離放療是以放療為初始治療的患者治療方案的重要組成部分。近距離放療?？赏ㄟ^腔內施源器完成。施源器由宮腔內管和陰道插植物保持器組成。在完成初始放療后，可根據(jù)患者及腫瘤的解剖特點來選擇近距離放療時使用的陰道部件，包括卵圓體、環(huán)狀體和陰道圓筒，這些陰道部件都與宮腔內管相連。近距離放療前使用MRI有助于檢測出殘余腫瘤幾何形狀。如果患者需接受EBRT，多數(shù)情況下可在放療后期進行近距離放射治療，這時腫瘤體積已明顯縮小，近距離放療器械容易到達合適的位置。部分極早期患者（如ⅠA2期），單用近距離放療即可治愈。如果腫瘤形態(tài)較特殊，無法進行近距離放療，這時最好進行間質插植放療。這種治療方式最好由有相關治療經(jīng)驗的醫(yī)院的專家完成。子宮已切除的患者（尤其是陰道黏膜切緣陽性或近切緣的患者）可通過使用陰道圓筒完成EBRT增強放療。體部立體定向放射治療（SBRT）并非是一種可替代近距離放療的恰當方法。4.3 放療劑量近距離放療時，最常用的劑量參數(shù)系統(tǒng)常對“A點”進行明確定義，此外，這些系統(tǒng)還會依據(jù)解剖學特點規(guī)定子宮和陰道中“放射性源放置和活性分布”的具體方法及要求。除A點外，也需要計算B點、膀胱點和直腸點接受的放射劑量。有研究者正在致力于通過“3D影像學技術”引導近距離放療，他們希望通過這種方法使腫瘤充分接受到植入照射劑量，同時保護鄰近器官如膀胱、直腸和腸管。但是所有研究和經(jīng)驗以及進行效果比較時，都要以A點劑量系統(tǒng)為基礎，目前的臨床實踐也主要使用這一系統(tǒng)。使用影像學技術引導進行近距離放療時，需要注意保持腫瘤和A點接受的放療劑量比，不應使這一比值降低。推薦使用的A點劑量系統(tǒng)是以低劑量率分割放療系統(tǒng)為基礎的，進行EBRT時，推薦的放療分割放療方案為每天1.8～2.0Gy。進行近距離放療時，A點接受的劑量是通過低劑量率放療給予的，假定劑量為0.4～0.7Gy/h。如果使用高劑量率（HDR）技術進行近距離放療，則需要通過線性二次方模型等式將HDR額定A點劑量轉換為A點的低劑量率（LDR）生物學等價劑量。目前聯(lián)合使用EBRT時，可用的近距離放療方法有很多種，其中最常用的HDR方法是使用5個插植物，包括宮腔內管和陰道插植物保持器，每一個插植物在A點釋放的標準劑量為6Gy。使用這種方法進行HDR化療時，A點在5次分割放療后接受到的總劑量為30Gy，如果使用LDR技術完成近距離放療時，劑量達到40Gy也是可以接受的。4.4 初治病例的根治性放療如果患者未接受其他治療（如未接受手術），根治性EBRT的總放療劑量多數(shù)為45Gy（40～50Gy）。EBRT給予的放療體積是依據(jù)手術或影像學檢查確定的淋巴結狀態(tài)而決定的。聯(lián)合使用近距離放療時，原發(fā)宮頸病灶接受到的劑量將增加，增加的劑量為A點30～40Gy（通過LDR等劑量技術），這時A點接受的總劑量（指南推薦）可達到80Gy（宮頸病灶體積較小）或≥85Gy（宮頸病灶體積巨大）。對于明顯增大且未切除的淋巴結，需要使用高度適形EBRT追加放療，額外給予10～15Gy。當放療劑量較大，尤其使用EBRT時，需要特別注意正常組織能接受的放療耐受劑量，應嚴格控制位于高劑量區(qū)內正常器官接受的劑量，避免過量照射。4.5 子宮切除術后的輔助放療子宮切除術后病理學檢查發(fā)現(xiàn)高危因素時要進行術后輔助放療。放療野至少需要包括以下位置：陰道殘端上3～4cm、宮旁組織和鄰近淋巴結基底部（如髂外淋巴結和髂內淋巴結）。如果發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移，放療野的上界則需要外延。推薦進行標準分割放療，劑量為45～50Gy。如果發(fā)現(xiàn)明顯增大的淋巴結，需要通過高度適形EBRT（縮小放療體積）追加放療劑量10～15Gy。當放療劑量較大尤其是進行EBRT時，需要注意在高劑量區(qū)域內正常組織接受的放療量，以避免放療劑量過量。4.6 術中放療（intraoperative radiation therapy，IORT）IORT是指在開腹手術時，對存在風險的瘤床區(qū)域或無法切除的孤立性殘留病灶進行單次、靶向、大劑量放療。這種治療方式尤其適合放療后復發(fā)。進行IORT時，可直接將正常組織（如腸管和其他器官）從放療危險區(qū)中排開。常使用電子完成IORT，放射源的形態(tài)可提前設計（與手術確定的危險區(qū)域相匹配），可限制放療的面積和深度，避免周圍正常組織接受不必要的照射。5 宮頸癌的化療原則宮頸癌的全身化療適用于轉移病例及復發(fā)病例、不適合放療或手術者。5.1 一線聯(lián)合化療聯(lián)合化療如順鉑、紫杉醇、貝伐單抗（1類），順鉑、紫杉醇（1類），順鉑、拓撲替康（2A類），已廣泛用于臨床研究。GOG 169進行了順鉑、紫杉醇和順鉑相比較，前者優(yōu)于順鉑單藥。GOG 179針對順鉑、拓撲替康與順鉑單藥比較。拓撲替康組合方案被證明優(yōu)于順鉑單藥。美國食品和藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準順鉑、拓撲替康用于晚期宮頸癌。順鉑、紫杉醇或卡鉑、紫杉醇治療方案因毒性較低更易于管理。GOG 204對4種順鉑雙藥方案（順鉑、紫杉醇，順鉑、拓樸替康，順鉑、吉西他濱，順鉑、長春瑞濱）進行了比較認為，順鉑、紫杉醇優(yōu)于其他方案。而且血小板減少癥和貧血癥發(fā)生率更低。GOG 240研究了含貝伐單抗的聯(lián)合化療方案（順鉑、紫杉醇、貝伐單抗或拓樸替康、紫杉醇、貝伐單抗）。接受貝伐單抗的患者總生存期改善（17.0個月 vs.13.3個月， P=0.004）。而拓樸替康、紫杉醇（2A類）未顯示出優(yōu)于順鉑、紫杉醇。雖然貝伐單抗導致了更高的毒性（例如，高血壓，血栓栓塞事件和胃腸瘺），但不具有統(tǒng)計學意義。FDA最近批準貝伐單抗與紫杉醇和順鉑或拓撲替康合用治療持續(xù)性、復發(fā)性或轉移性子宮頸癌。初步數(shù)據(jù)表明，卡鉑、紫杉醇（2A類）較順鉑、紫杉醇用于轉移或復發(fā)性宮頸癌療效相當而且提高耐受性，便于毒性反應的管理。毒性低的卡鉑為基礎的方案似乎是一個同樣有效的、替代順鉑為基礎用于治療復發(fā)或轉移性宮頸癌的方案。5.2 單藥順鉑是最有效的化療單藥，被推薦作為一線單藥化療治療復發(fā)或轉移性宮頸癌患者。對于無法接受手術或者放射治療的復發(fā)患者，單藥順鉑、卡鉑或紫杉醇姑息化療都是合理的治療方法。其他已被證實有效或能延長無進展生存期（PFS）可用于二線治療的藥物包括：貝伐單抗、多西他賽、氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、絲裂霉素、拓樸替康、培美曲塞（3級證據(jù)）和長春瑞濱（3級證據(jù)）。其他藥物如疫苗及靶向治療療效尚不確切。6 各期宮頸癌的初始治療方法6.1 ⅠA1 期無淋巴脈管間隙浸潤建議錐切。保留生育功能者如錐切切緣陰性（標本最好整塊切除，病灶邊緣距離切緣>3mm），術后隨訪觀察。如切緣陽性，再次錐切或行廣泛性宮頸切除術。不保留生育功能者切緣陰性并有手術者禁忌證，可觀察隨訪。切緣陰性無手術禁忌證者建議行筋膜外子宮切除術。切緣陽性為CIN者，行筋膜外全子宮切除術，切緣為癌者建議行改良廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結切除術（證據(jù)等級為2B），可考慮行前哨淋巴結顯影（證據(jù)等級為2B）。也可考慮重復錐切以明確浸潤深度。6.2 ⅠA1 期伴淋巴脈管間隙浸潤和ⅠA2 期保留生育功能者推薦：（1）廣泛性宮頸切除術+盆腔淋巴結切除±主動脈旁淋巴結取樣（證據(jù)等級為2B）。可考慮行前哨淋巴結顯影（證據(jù)等級為2B）。（2）也可以行錐切+盆腔淋巴結切除±主動脈旁淋巴結取樣（證據(jù)等級為2B）?？煽紤]行前哨淋巴結顯影（證據(jù)等級為2B）。切緣陰性者（標本最好整塊切除，病灶邊緣距離切緣>3mm），術后隨訪觀察。切緣陽性者，再次錐切或行廣泛性宮頸切除術。行保留生育功能術后患者如有持續(xù)性人乳頭瘤病毒（HPV）感染或持續(xù)性不正常陰道細胞學涂片，或者要求手術切除子宮者，在完成生育之后可考慮切除子宮和陰道上段。不保留生育功能者可選擇：（1）改良廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結切除術±主動脈旁淋巴結取樣（證據(jù)等級為2B）。可考慮行前哨淋巴結顯影（證據(jù)等級為2B）。（2）盆腔放療+近距離放療（A 點劑量為70～80 Gy）。6.3 ⅠB1 和ⅡA1 期需要保留生育功能的ⅠB1期鱗癌患者，推薦行廣泛性宮頸切除術+盆腔淋巴結切除±主動脈旁淋巴結取樣。可考慮行前哨淋巴結顯影（證據(jù)等級為2B）。原則上推薦選擇腫瘤直徑≤2cm者，并可選擇經(jīng)陰道行廣泛性宮頸切除術。腫瘤直徑2~4cm者，應行經(jīng)腹或經(jīng)腹腔鏡、機器人輔助腹腔鏡的廣泛性宮頸切除術。宮頸小細胞神經(jīng)內分泌癌及腺癌不適合保留生育功能。不保留生育功能者可選擇：（1）廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結切除±主動脈旁淋巴結取樣（1 級證據(jù)）。可考慮行前哨淋巴結顯影（證據(jù)等級為2B）。（2）盆腔放療+陰道近距離放療（A 點總劑量80～85 Gy）±順鉑為基礎的同期化療。6.4 ⅠB2 和ⅡA2 期可選擇：（1）盆腔放療+順鉑同期化療+陰道近距離放療，A 點劑量≥85 Gy（1 級證據(jù)）。（2）廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結切除±主動脈旁淋巴結取樣（2B 級證據(jù)）。（3）盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療，A 點劑量75～80 Gy，放療結束后行輔助性子宮切除術（3 級證據(jù)）。以上3種推薦中，最合適的方案是同期放化療。第3種選擇同期放化療之后進行輔助性子宮切除術可減少盆腔復發(fā)、不改善總生存率，但卻增加并發(fā)癥。故只適用于放療結束后仍有腫瘤殘留的患者。6.5 ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA 及部分ⅠB2 和ⅡA2 期可選擇手術分期，也可先進行CT、MRI、PET等影像學評估。選擇先行影像學檢查者，若影像學未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移，可行盆腔放療+順鉑同期化療+陰道近距離放療；影像學發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結可考慮穿刺活檢。若盆腔淋巴結陽性且主動脈旁淋巴結陰性時，可選擇：（1）盆腔放療+陰道近距離放療+順鉑同期化療（1級證據(jù)）±主動脈旁淋巴結放療。（2）腹膜外或腹腔鏡淋巴結切除術，當主動脈旁淋巴結陰性時，行盆腔放療+陰道近距離放療+順鉑同期化療（化療為1級證據(jù)）；主動脈旁淋巴結陽性者，可行延伸野放療+陰道近距離放療+順鉑同期化療。影像學檢查發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結和主動脈旁淋巴結均陽性時，可考慮行腹膜后或腹腔鏡淋巴結切除術，術后延伸野放療+順鉑同期化療+陰道近距離放療。影像學檢查發(fā)現(xiàn)有遠處轉移者，若有臨床指征可在可疑處活檢證實轉移，然后進行全身治療±個體放化療。手術分期是指先通過腹膜外或腹腔鏡下淋巴結切除術（均為2B 級證據(jù)），若淋巴結陰性，可采用盆腔放療+含順鉑同期化療+陰道近距離放療（化療為1級證據(jù)）。若淋巴結陽性，應根據(jù)陽性淋巴結所處的位置做進一步處理：（1）盆腔淋巴結陽性但主動脈旁淋巴結陰性者，可行盆腔放療+含順鉑同期化療+陰道近距離放療（1 級證據(jù)）。（2）主動脈旁淋巴結陽性者，可先行影像學檢查，確定無其他遠處轉移時，行延伸野放療+含順鉑同期化療+陰道近距離放療。如果有遠處轉移，在可疑處活檢，活檢陰性時行延伸野放療+順鉑同期化療+陰道近距離放療，活檢陽性者行全身治療±個體放化療。6.6 術后輔助治療是否采取輔助治療取決于手術發(fā)現(xiàn)及分期。沒有淋巴結轉移、宮旁浸潤及切緣陰性者，可以觀察或確定術后是否存在中危因素增加盆腔放療（1 級證據(jù)）±順鉑同期化療（化療為2B 級證據(jù)）。中危因素采用 “Sedlis標準”，見表3。該標準是2015指南新增內容，明確了以往模糊不清的中危因素術后放療指征，對今后的臨床選擇有較大的指導意義。淋巴結陽性、切緣陽性和宮旁浸潤被認為是“高危因素”。具備任何一個“高危因素”均推薦術后補充盆腔放療+順鉑同期化療（1級證據(jù)）±陰道近距離放療。陰道切緣陽性者，陰道近距離放療可以增加療效。主動脈旁淋巴結陽性者，可行胸部CT或PET，如無其他遠處轉移，行主動脈旁淋巴結放療+順鉑同期化療+盆腔放療±陰道近距離放療；如合并遠處轉移，可先在可疑處活檢，活檢陰性者行主動脈旁淋巴結放療+順鉑同期化療+盆腔放療±陰道近距離放療，活檢陽性者則采用全身治療±個體放化療。最近的數(shù)據(jù)表明，早期宮頸癌患者進行前哨淋巴結檢測有助于減少盆腔淋巴切除術。但NCCN認為該技術作為常規(guī)尚未成熟，還需要進行大的前瞻性臨床研究。6.7 意外發(fā)現(xiàn)的宮頸癌的治療意外發(fā)現(xiàn)的宮頸癌是指單純筋膜外子宮切除術后意外發(fā)現(xiàn)的浸潤性宮頸癌。對這些病例的處理包括病史、體格檢查、血常規(guī)（含血小板）和肝腎功能檢測?？蛇x擇的影像學檢查包括胸片、CT和PET-CT，如有指征做MRI。對于ⅠB1期或更小的腫瘤，不需常規(guī)進行影像學檢查。對于無淋巴脈管間隙浸潤的ⅠA1期患者，可隨訪監(jiān)測。對于有淋巴脈管間隙浸潤的ⅠA1期或ⅠA2期或更高期別的腫瘤，如果切緣陽性、影像學檢查陰性，建議行盆腔放療+含順鉑同期化療±個體化近距離放療。切緣和影像學檢查均陰性并無高危和中危因素者，可選擇：（1）盆腔放療±含順鉑的同期化療+陰道近距離放療。（2）宮旁廣泛切除、陰道上段切除+盆腔淋巴結切除±腹主動脈旁淋巴結取樣。如果有中危因素（如原發(fā)腫瘤大、深部間質浸潤、淋巴脈管間隙浸潤），建議行盆腔放療±陰道近距離放療。對肉眼見病灶殘留、影像學檢查陽性、淋巴結±宮旁陽性和（或）手術切緣陽性的患者，建議行同期放化療。陰道切緣陽性者，建議行個體化近距離放療。6.8 妊娠合并宮頸癌的治療宮頸癌是妊娠女性中最常見的婦科腫瘤，大多數(shù)為Ⅰ期患者。延遲治療直至胎兒成熟還是立即接受治療是患者和醫(yī)生必須做出困難的選擇。推遲治療直至胎兒成熟的患者應該接受剖宮產(chǎn)。經(jīng)陰道廣泛性宮頸切除術已在部分早期宮頸癌患者中成功實施。這些早期宮頸癌患者傾向于接受廣泛性子宮切除術和淋巴結切除術而不是放療。延遲治療至胎兒成熟的早期宮頸癌患者可在剖宮產(chǎn)的同時行廣泛性子宮切除術和盆腔淋巴結切除術。對那些選擇放療的患者，傳統(tǒng)的放療±化療也許需要改進。7 隨訪建議治療后2年內每3~6個月隨訪1次，第3~5年每6~12個月1次，5年后每年隨訪1次。高?；颊唠S訪間隔較短（如第1~2年每3個月1次），低危患者可以較長（如6個月1次）。至少每年進行一次宮頸-陰道細胞學檢查。需進行仔細臨床評估，建議教育病人了解提示復發(fā)的癥狀，如陰道排液，體重減輕，厭食，盆腔、髂關節(jié)、背部或腿痛等。鼓勵患者停止吸煙或減少吸煙。隨訪過程中不需常規(guī)進行影像學檢查，有癥狀或懷疑復發(fā)時再應用。根據(jù)臨床指征選擇其他的輔助檢查。對于腫瘤未控或復發(fā)者，在治療前需要進一步的影像學檢查或手術探查來評估病情。8 復發(fā)性宮頸癌的治療?局部復發(fā)的病例，如果以前沒有接受放療或者復發(fā)部位在原來放療野之外，可選針對腫瘤的同期放化療，加或不加后裝放療；能切除者也可以考慮手術切除。同期化療可使用順鉑單藥或順鉑加5-FU。放療后中心性復發(fā)可考慮盆腔廓清術，加或不加術中放療（IORT）（3級證據(jù)）。某些經(jīng)過精心挑選的中心性復發(fā)病例，如復發(fā)病灶≤2cm，也可以考慮行廣泛性子宮切除術或陰道近距離放療。對于非中心性復發(fā)者，可選擇手術切除（針對切緣陽性應用術中放療，3級證據(jù)）或腫瘤適形放療加（或不加）化療或支持治療或參加臨床試驗。遠處轉移適合局部治療者，可選擇：（1）手術切除±放療或局部消融±放療或放療±同步化療。（2）全身化療。不適合局部治療者建議參與臨床試驗或化療或最好的支持治療。

妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病 (pre-gestational diabetes mellitus，PGDM) 和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，PGDM 可能在孕前已確診或在妊娠期首次被診斷。隨著糖尿病發(fā)病率日益升高，以及 GDM 篩查診斷受到廣泛重視，妊娠合并糖尿病患者不斷增多。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組與中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會妊娠合并糖尿病協(xié)作組曾于 2007 年制訂了我國《妊娠合并糖尿病臨床診斷與治療推薦指南 (草案)》[簡稱指南 ( 草案)]，在指導臨床處理中發(fā)揮了重要作用。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組與中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會妊娠合并糖尿病協(xié)作組現(xiàn)對指南 (草案) 進行了修改，制訂了《妊娠合并糖尿病診治指南 (2014)》(簡稱本指南)，主要參考了我國現(xiàn)行的 GDM 診斷標準、國際妊娠合并糖尿病研究組(International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group，IADPSG)、國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF) 以及英國、澳大利亞和加拿大吲制訂的妊娠合并糖尿病指南，并參照國內、外臨床研究的大量循證醫(yī)學證據(jù)。本指南推薦的證據(jù)分級見表 1。診斷多年來，針對 GDM 的診斷方法和標準一直存在爭議。為此，2001 年在美國國立衛(wèi)生研究院 (National Institute of Health，NIH) 的支持下，進行了一項全球多中心的前瞻性研究，即“高血糖與不良妊娠結局(hyperglycemia and adverse pregnancyoutcomes，HAPO)”研究。根據(jù)這一研究結果，IADPSG 在 2010 年提出了 GDM 診斷的新標準，美國糖尿病學會 (American Diabetes Association，ADA) 在 2011 年對 GDM 的診斷標準進行了更新，WHO 在 2013 年也制訂出妊娠期高血糖的診斷標準。同時，研究表明，妊娠期輕度高血糖的嚴格管理可顯著改善母兒結局(A 級證據(jù))。因此，本指南推薦采用國際和國內推薦的新 GDM 診斷標準。一、PGDM符合以下 2 項中任意一項者，可確診為 PGDM。1．妊娠前已確診為糖尿病的患者。2．妊娠前未進行過血糖檢查的孕婦，尤其存在糖尿病高危因素者，首次產(chǎn)前檢查時需明確是否存在糖尿病，妊娠期血糖升高達到以下任何一項標準應診斷為 PGDM。(1) 空腹血漿葡萄糖 (fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥7.0mmol/L(126mg/dl)。(2)75g 口服葡萄糖耐量試驗 (oral glucose tolerance test，OGTT，服糖后 2h 血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)。(3) 伴有典型的高血糖癥狀或高血糖危象，同時隨機血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)。(4)糖化血紅蛋白 (glycohemoglobin，HbAlc)≥6.5％[采用美國國家糖化血紅蛋白標準化項目(national glycohemoglobin standardization program，NGSP)／糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(diabetes control and complication trial，DCCT) 標化的方法，但不推薦妊娠期常規(guī)用 HbAlc 進行糖尿病篩查。GDM 高危因素包括肥胖 (尤其是重度肥胖)、一級親屬患 2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)、GDM 史或巨大兒分娩史、多囊卵巢綜合征、妊娠早期空腹尿糖反復陽性等。二、GDMGDM 指妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，妊娠期首次發(fā)現(xiàn)且血糖升高已經(jīng)達到糖尿病標準，應將其診斷為 PGDM 而非 GDM。GDM 診斷方法和標準如下：1．推薦醫(yī)療機構對所有尚未被診斷為 PGDM 或 GDM 的孕婦，在妊娠 24～28 周以及 28 周后首次就診時行 OGTT。75g OGTT 方法：OGTT 前禁食至少 8 h，試驗前連續(xù) 3d 正常飲食，即每日進食碳水化合物不少于 150g，檢查期間靜坐、禁煙。檢查時，5min 內口服含 75g 葡萄糖的液體 300ml，分別抽取孕婦服糖前及服糖后 1、2 h 的靜脈血 (從開始飲用葡萄糖水計算時間)，放人含有氟化鈉的試管中，采用葡萄糖氧化酶法測定血糖水平。75g 0GTT 的診斷標準：服糖前及服糖后 1、2h，3 項血糖值應分別低于 5.1、10.0、8.5mmol/L(92、180、153mg/dl)。任何一項血糖值達到或超過上述標準即診斷為 GDM。2．孕婦具有 GDM 高危因素或者醫(yī)療資源缺乏地區(qū)，建議妊娠 24—28 周首先檢查 FPG。FPG≥5.1 mmol/L，可以直接診斷 GDM，不必行 OGTT；FPG＜4.4mmol/L(80mg/dl)，發(fā)生 GDM 可能性極小，可以暫時不行 OGTT。FPG≥4.4mmol/L 且<5.1mmol/L 時，應盡早行 OGTT。3．孕婦具有 GDM 高危因素，首次 OGTT 結果正常，必要時可在妊娠晚期重復 OGTT。4．妊娠早、中期隨孕周增加 FPG 水平逐漸下降，尤以妊娠早期下降明顯，因而，妊娠早期 FPG 水平不能作為 GDM 的診斷依據(jù)。5．未定期檢查者，如果首次就診時間在妊娠 28 周以后，建議首次就診時或就診后盡早行 OGTT 或 FPG 檢查。妊娠期監(jiān)測一、孕婦血糖監(jiān)測1．血糖監(jiān)測方法：(1) 自我血糖監(jiān)測 (self-monitored blood glucose，SMBG)：采用微量血糖儀自行測定毛細血管全血血糖水平。新診斷的高血糖孕婦、血糖控制不良或不穩(wěn)定者以及妊娠期應用胰島素治療者，應每日監(jiān)測血糖 7 次，包括三餐前 30min、三餐后 2h 和夜間血糖。血糖控制穩(wěn)定者，每周應至少行血糖輪廓試驗 1 次，根據(jù)血糖監(jiān)測結果及時調整胰島素用量；不需要胰島素治療的 GDM 孕婦，在隨診時建議每周至少監(jiān)測 1 次全天血糖，包括末梢空腹血糖 (fasting blood glucose，F(xiàn)BG) 及三餐后 2h 末梢血糖共 4 次。(2) 連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測 (continuous glucose monitoring system，CGMS)：可用于血糖控制不理想的 PGDM 或血糖明顯異常而需要加用胰島素的 GDM 孕婦。大多數(shù) GDM 孕婦并不需要 CGMS，不主張將 CGMS 作為臨床常規(guī)監(jiān)測糖尿病孕婦血糖的手段。2．妊娠期血糖控制目標：GDM 患者妊娠期血糖應控制在餐前及餐后 2h 血糖值分別≤5.3、6．7 mmol/L(95、120mg/d1)，特殊情況下可測餐后 1h 血糖≤7.8mmol/L(140mg/dL)；夜間血糖不低于 3.3mmol/L(60mg/dl)；妊娠期 HbAlc 宜＜5.5％。PGDM 患者妊娠期血糖控制應達到下述目標：妊娠早期血糖控制勿過于嚴格，以防低血糖發(fā)生；妊娠期餐前、夜問血糖及 FPG 宜控制在 3.3、5.6mmol/L(60～99mg/dl)，餐后峰值血糖 5.6～7.1mmol/L(100～129mg/dl)，HbAlc＜6.0％。無論 GDM 或 PGDM，經(jīng)過飲食和運動管理，妊娠期血糖達不到上述標準時，應及時加用胰島素或口服降糖藥物進一步控制血糖。3．HbAlc 水平的測定：HbAlc 反映取血前 2～3 個月的平均血糖水平，可作為評估糖尿病長期控制情況的良好指標，多用于 GDM 初次評估。應用胰島素治療的糖尿病孕婦，推薦每 2 個月檢測 1 次。4．尿酮體的監(jiān)測：尿酮體有助于及時發(fā)現(xiàn)孕婦碳水化合物或能量攝取的不足，也是早期糖尿病酮癥酸中毒 (diabetes mellitus ketoacidosis，DKA) 的一項敏感指標，孕婦出現(xiàn)不明原因惡心、嘔吐、乏力等不適或者血糖控制不理想時應及時監(jiān)測尿酮體。5．尿糖的監(jiān)測：由于妊娠期間尿糖陽性并不能真正反映孕婦的血糖水平，不建議將尿糖作為妊娠期常規(guī)監(jiān)測手段。二、孕婦并發(fā)癥的監(jiān)測1．妊娠期高血壓疾病的監(jiān)測：每次妊娠期檢查時應監(jiān)測孕婦的血壓及尿蛋白，一旦發(fā)現(xiàn)并發(fā)子癇前期，按子癇前期原則處理。2．羊水過多及其并發(fā)癥的監(jiān)測：注意孕婦的宮高曲線及子宮張力，如宮高增長過快，或子宮張力增大，及時行 B 超檢查，了解羊水量。3．DKA 癥狀的監(jiān)測：妊娠期出現(xiàn)不明原因惡心、嘔吐、乏力、頭痛甚至昏迷者，注意檢查血糖和尿酮體水平，必要時行血氣分析，明確診斷。4．感染的監(jiān)測：注意孕婦有無白帶增多、外陰瘙癢、尿急、尿頻、尿痛等表現(xiàn)，定期行尿常規(guī)檢測。5．甲狀腺功能監(jiān)測：必要時行甲狀腺功能檢測，了解孕婦的甲狀腺功能。6．其他并發(fā)癥的監(jiān)測：糖尿病伴有微血管病變合并妊娠者應在妊娠早、中、晚期 3 個階段分別進行腎功能、眼底檢查和血脂的檢測。三、胎兒監(jiān)測1．胎兒發(fā)育的監(jiān)測：在妊娠中期應用超聲對胎兒進行產(chǎn)前篩查。妊娠早期血糖未得到控制的孕婦，尤其要注意應用超聲檢查胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟的發(fā)育，有條件者推薦行胎兒超聲心動圖檢查。2．胎兒生長速度的監(jiān)測：妊娠晚期應每 4～6 周進行 1 次超聲檢查，監(jiān)測胎兒發(fā)育，尤其注意監(jiān)測胎兒腹圍和羊水量的變化等。3．胎兒宮內發(fā)育狀況的評價：妊娠晚期孕婦應注意監(jiān)測胎動。需要應用胰島素或口服降糖藥物者，應自妊娠 32 周起，每周行 1 次無應激試驗 (non-stress test．NST)?？梢商荷L受限時尤其應嚴密監(jiān)測。4．促胎兒肺成熟：妊娠期血糖控制不滿意以及需要提前終止妊娠者，應在計劃終止妊娠前 48h，促胎兒肺成熟。有條件者行羊膜腔穿刺術抽取羊水了解胎兒肺成熟度，同時羊膜腔內注射地塞米松 10mg，或采取肌內注射方式，但后者使用后應監(jiān)測孕婦血糖變化。咨詢與治療一、妊娠前(一) 一般建議建議所有計劃妊娠的糖尿病、糖耐量受損 (impaired glucose tolerance，IGT) 或空腹血糖受損 (impaired fasting glucose，IFG；即糖尿病前期) 的婦女，進行妊娠前咨詢。有 GDM 史者再次妊娠時發(fā)生 GDM 的可能性為 30％～50％，因此，產(chǎn)后 1 年以上計劃妊娠者，最好在計劃妊娠前行 OGTT，或至少在妊娠早期行 OGTT。如血糖正常，也仍需在妊娠 24～28 周再行 OGTT(B 級證據(jù))。糖尿病患者應了解妊娠可能對病情的影響。妊娠前及妊娠期需積極控制血糖，除高血糖外，早孕反應 (如晨起惡心) 引起的攝食異常也可能增加低血糖的發(fā)生風險。糖尿病患者需在計劃妊娠前評價是否存在并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變 (diabetic retinopathy，DR)、糖尿病腎病 (diabetic nephropathy，DN)、神經(jīng)病變和心血管疾病等。已存在糖尿病慢性并發(fā)癥者，妊娠期癥狀可能加重，需在妊娠期檢查時重新評價。(二) 糖尿病并發(fā)癥的評價1．DR：糖尿病患者計劃妊娠或明確妊娠時應進行一次眼科檢查，并評價可能加重或促使 DR 進展的危險因素。有適應證時，如增殖性 DR，采取激光治療可減少 DR 病變加重的危險。妊娠期應密切隨訪眼底變化，直至產(chǎn)后 1 年 (B 級證據(jù))。妊娠前及妊娠期良好的血糖控制，可避免病情發(fā)展。2．DN：妊娠可造成輕度 DN 患者暫時 | 生腎功能減退。腎功能不全對胎兒的發(fā)育有不良影響；較嚴重的腎功能不全患者 (血清肌酐＞265umol/l)，或肌酐清除率＜50ml/(min·1.73m2) 時，妊娠可對部分患者的腎功能造成永久性損害。因此，不建議這部分患者妊娠。DN 腎功能正常者，如果妊娠期血糖控制理想，對腎功能影響較小。3．糖尿病的其他并發(fā)癥：糖尿病神經(jīng)相關病變包括胃輕癱、尿潴留及體位性低血壓等，可進一步增加妊娠期間糖尿病管理的難度。如潛在的心血管疾病未被發(fā)現(xiàn)和處理，妊娠可增加患者的死亡風險，應在妊娠前仔細檢查心血管疾病證據(jù)并予以處理。計劃妊娠的糖尿病婦女的心功能應達到能夠耐受運動試驗的水平。(三) 妊娠前藥物的合理應用PGDM 婦女妊娠前應停用妊娠期禁忌藥物，如血管緊張素轉換酶抑制劑 (angiotensin converting enzvme inhibitor，ACEI) 和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等。如果妊娠前應用 ACEI 治療 DN，一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，應立即停用。產(chǎn)前咨詢時應告知患者，妊娠前或妊娠期停用 ACEI 后蛋白尿可能會明顯加重。1．糖尿病合并慢性高血壓的孕婦，妊娠期血壓控制目標為收縮壓 110-129mmHg(1mmHg=0.133kPa)，舒張壓 65-79mmHg。現(xiàn)有證據(jù)表明，妊娠早期應用拉貝洛爾、鈣離子通道阻滯劑等藥物，均不明顯增加胎兒致畸風險，可在妊娠前以及妊娠期應用。ACEI 類藥物在妊娠早期應用，不增加胎兒先天性心臟病的發(fā)生風險，但妊娠中及晚期禁忌使用 ACEI 及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (E 級證據(jù))。2．糖尿病患者妊娠前和妊娠早期應補充含葉酸的多種維生素。3．應用二甲雙胍的 T2DM 患者，需考慮藥物的可能益處或不良反應。如果患者愿意，可在醫(yī)師指導下繼續(xù)應用。(四) 妊娠前血糖控制血糖控制不理想的糖尿病孕婦妊娠早期流產(chǎn)及胎兒畸形發(fā)生風險明顯增加，妊娠前后理想的血糖控制可顯著降低上述風險，但目前尚無確切降低上述風險的血糖閾值標準。計劃妊娠的糖尿病患者應盡量控制血糖，使 HbAlc＜6.5％，使用胰島素者 HbAlc 可＜7％(B 級證據(jù))。二、妊娠期(一) 醫(yī)學營養(yǎng)治療醫(yī)學營養(yǎng)治療的目的是使糖尿病孕婦的血糖控制在正常范圍，保證孕婦和胎兒的合理營養(yǎng)攝入，減少母兒并發(fā)癥的發(fā)生。2005 年以來的 2 項隨機對照試驗為 GDM 營養(yǎng)治療和管理提供了強有力的證據(jù)。一旦確診 GDM，應立即對患者進行醫(yī)學營養(yǎng)治療和運動指導，并進行如何監(jiān)測血糖的教育等。醫(yī)學營養(yǎng)治療和運動指導后，F(xiàn)PG 及餐后 2h 血糖仍異常者，推薦及時應用胰島素。(二) 營養(yǎng)攝人量推薦1．每日攝人總能量：應根據(jù)不同妊娠前體質量和妊娠期的體質量增長速度而定。見表 2。雖然需要控制糖尿病孕婦每日攝入的總能量，但應避免能量限制過度，妊娠早期應保證不低于 1500 kcal/d(1kcal=4.184kJ)，妊娠晚期不低于 1800kcal/d。碳水化合物攝人不足可能導致酮癥的發(fā)生，對孕婦和胎兒都會產(chǎn)生不利影響。2．碳水化合物：推薦飲食碳水化合物攝入量占總能量的 50％～60％為宜，每日碳水化合物不低于 150g 對維持妊娠期血糖正常更為合適。應盡量避免食用蔗糖等精制糖，等量碳水化合物食物選擇時可優(yōu)先選擇低血糖指數(shù)食物。無論采用碳水化合物計算法、食品交換份法或經(jīng)驗估算法，監(jiān)測碳水化合物的攝人量是血糖控制達標的關鍵策略 (A 級證據(jù))。當僅考慮碳水化合物總量時，血糖指數(shù)和血糖負荷可能更有助于血糖控制 (B 級證據(jù))。3．蛋白質：推薦飲食蛋白質攝人量占總能量的 15％～20％為宜，以滿足孕婦妊娠期生理調節(jié)及胎兒生長發(fā)育之需。4. 脂肪：推薦飲食脂肪攝人量占總能量的 25％～30％為宜。但應適當限制飽和脂肪酸含量高的食物，如動物油脂、紅肉類、椰奶、全脂奶制品等，糖尿病孕婦飽和脂肪酸攝人量不應超過總攝人能量的 7％(A 級證據(jù))；而單不飽和脂肪酸如橄欖油、山茶油等，應占脂肪供能的 1/3 以上。減少反式脂肪酸攝人量可降低低密度脂蛋白膽固醇、增加高密度脂蛋白膽固醇的水平 (A 級證據(jù))，故糖尿病孕婦應減少反式脂肪酸的攝人量 (B 級證據(jù))。5．膳食纖維：是不產(chǎn)生能量的多糖。水果中的果膠、海帶、紫菜中的藻膠、某些豆類中的胍膠和魔芋粉等具有控制餐后血糖上升程度、改善葡萄糖耐量和降低血膽固醇的作用。推薦每日攝人量 25～30g。飲食中可多選用富含膳食纖維的燕麥片、蕎麥面等粗雜糧，以及新鮮蔬菜、水果、藻類食物等。6．維生素及礦物質：妊娠期鐵、葉酸和維生素 D 的需要量增加了 1 倍，鈣、磷、硫胺素、維生素 B6 的需要量增加了 33％～50％，鋅、核黃素的需要量增加了 20％～25％，維生素 A、B12、C、硒、鉀、生物素、煙酸和每日總能量的需要量增加了 18％左右。因此，建議妊娠期有計劃地增加富含維生素 B6、鈣、鉀、鐵、鋅、銅的食物，如瘦肉、家禽、魚、蝦、奶制品、新鮮水果和蔬菜等。7．非營養(yǎng)性甜味劑的使用：ADA 建議只有美國食品藥品監(jiān)督管理局 (Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 批準的非營養(yǎng)性甜味劑孕婦才可以使用，并適度推薦。目前，相關研究非常有限(E 級證據(jù))。美國 FDA 批準的 5 種非營養(yǎng)性甜味劑分別是乙酰磺胺酸鉀、阿斯巴甜、紐甜、食用糖精和三氯蔗糖。(三) 餐次的合理安排少量多餐、定時定量進餐對血糖控制非常重要。早、中、晚三餐的能量應控制在每日攝入總能量的 10％～15％、30％、30％，每次加餐的能量可以占 5％～10％，有助于防止餐前過度饑餓。醫(yī)學營養(yǎng)治療過程應與胰島素應用密切配合，防止發(fā)生低血糖。膳食計劃必須實現(xiàn)個體化，應根據(jù)文化背景、生活方式、經(jīng)濟條件和受教育程度進行合理的膳食安排和相應的營養(yǎng)教育。(四)GDM 的運動療法1．運動治療的作用：運動療法可降低妊娠期基礎胰島素抵抗，是 GDM 的綜合治療措施之一，每餐 30min 后進行中等強度的運動對母兒無不良影響。2．運動治療的方法：選擇一種低至中等強度的有氧運動 (又稱耐力運動)，主要指由機體大肌肉群參加的持續(xù)性運動。步行是常用的簡單有氧運動。3．運動的時間：可自 10min 開始，逐步延長至 30min，其中可穿插必要的間歇，建議餐后運動。4．運動的頻率：適宜的頻率為 3～4 次 / 周。5．運動治療的注意事項：(1) 運動前行心電圖檢查以排除心臟疾患，并需確認是否存在大血管和微血管的并發(fā)癥。(2)GDM 運動療法的禁忌證：1 型糖尿病合并妊娠、心臟病、視網(wǎng)膜病變、多胎妊娠、宮頸機能不全、先兆早產(chǎn)或流產(chǎn)、胎兒生長受限、前置胎盤、妊娠期高血壓疾病等。(3) 防止低血糖反應和延遲性低血糖：進食 30min 后再運動，每次運動時間控制在 30～40min，運動后休息 30min。血糖水平＜3.3mmol/L 或＞13.9mmol/L 者停止運動。運動時應隨身攜帶餅干或糖果，有低血糖征兆時可及時食用。(4) 運動期間出現(xiàn)以下情況應及時就醫(yī)：腹痛、陰道流血或流水、憋氣、頭暈眼花、嚴重頭痛、胸痛、肌無力等。(5) 避免清晨空腹未注射胰島素之前進行運動。(五) 胰島素治療1．常用的胰島素制劑及其特點：(1)超短效人胰島素類似物：門冬胰島素已被我國國家食品藥品監(jiān)督管理局 (State Food and Drug Administration，SFDA) 批準可用于妊娠期。其特點是起效迅速，藥效維持時間短。具有最強或最佳的降低餐后血糖的作用，不易發(fā)生低血糖，用于控制餐后血糖水平。(2) 短效胰島素：其特點是起效快，劑量易于調整，可皮下、肌內和靜脈注射使用。靜脈注射胰島素后能使血糖迅速下降，半衰期 5-6min，故可用于搶救 DKA。(3) 中效胰島素：是含有魚精蛋白、短效胰島素和鋅離子的混懸液，只能皮下注射而不能靜脈使用。注射后必須在組織中蛋白酶的分解作用下，將胰島素與魚精蛋白分離，釋放出胰島素再發(fā)揮生物學效應。其特點是起效慢，藥效持續(xù)時間長，其降低血糖的強度弱于短效胰島素。(4) 長效胰島素類似物：地特胰島素也已經(jīng)被 SFDA 批準應用于妊娠期，可用于控制夜間血糖和餐前血糖。妊娠期各種常用的胰島素制劑及其作用特點見表 3。2．胰島素應用時機：糖尿病孕婦經(jīng)飲食治療 3～5d 后，測定 24h 的末梢血糖 (血糖輪廓試驗)，包括夜間血糖、三餐前 30min 及三餐后 2h 血糖及尿酮體。如果空腹或餐前血糖≥5.3mmol/L(95mg/dl)，或餐后 2h 血糖≥6.7mmol/L(120mg/d1)，或調整飲食后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量攝人后血糖又超過妊娠期標準者，應及時加用胰島素治療。3．胰島素治療方案：最符合生理要求的胰島素治療方案為：基礎胰島素聯(lián)合餐前超短效或短效胰島素。基礎胰島素的替代作用可持續(xù) 12～24h，而餐前胰島素起效快，持續(xù)時間短，有利于控制餐后血糖。應根據(jù)血糖監(jiān)測結果，選擇個體化的胰島素治療方案。(1) 基礎胰島素治療：選擇中效胰島素睡前皮下注射，適用于空腹血糖高的孕婦；睡前注射中效胰島素后空腹血糖已經(jīng)達標但晚餐前血糖控制不佳者，可選擇早餐前和睡前 2 次注射，或者睡前注射長效胰島素。(2) 餐前超短效或短效胰島素治療：餐后血糖升高的孕婦，進餐時或餐前 30min 注射超短效或短效人胰島素。(3) 胰島素聯(lián)合治療：中效胰島素和超短效或短效胰島素聯(lián)合，是目前應用最普遍的一種方法，即三餐前注射短效胰島素，睡前注射中效胰島素。由于妊娠期餐后血糖升高顯著，一般不推薦常規(guī)應用預混胰島素。4．妊娠期胰島素應用的注意事項：(1) 胰島素初始使用應從小劑量開始，0.3～O.8U/(kg·d)。每天計劃應用的胰島素總量應分配到三餐前使用，分配原則是早餐前最多，中餐前最少，晚餐前用量居中。每次調整后觀察 2-3d 判斷療效，每次以增減 2—4u 或不超過胰島素每天用量的 20％為宜，直至達到血糖控制目標。(2) 胰島素治療期間清晨或空腹高血糖的處理：夜間胰島素作用不足、黎明現(xiàn)象和 Somogyi 現(xiàn)象均可導致高血糖的發(fā)生。前 2 種情況必須在睡前增加中效胰島素用量，而出現(xiàn) Somogyi 現(xiàn)象時應減少睡前中效胰島素的用量。(3) 妊娠過程中機體對胰島素需求的變化：妊娠中、晚期對胰島素需要量有不同程度的增加；妊娠 32～36 周胰島素需要量達高峰，妊娠 36 周后稍下降，應根據(jù)個體血糖監(jiān)測結果，不斷調整胰島素用量。(六) 口服降糖藥在 GDM 孕婦中的應用大多數(shù) GDM 孕婦通過生活方式的干預即可使血糖達標，不能達標的 GDM 孕婦應首先推薦應用胰島素控制血糖。目前，口服降糖藥物二甲雙胍和格列本脲在 GDM 孕婦中應用的安全性和有效性不斷被證實。但我國尚缺乏相關研究，且這 2 種口服降糖藥均未納入我國妊娠期治療糖尿病的注冊適應證。但考慮對于胰島素用量較大或拒絕應用胰島素的孕婦，應用上述口服降糖藥物的潛在風險遠遠小于未控制的妊娠期高血糖本身對胎兒的危害。因此，在知情同意的基礎上，部分 GDM 孕婦可慎用?？诜堤撬幍姆诸惣捌涮攸c見表 4。1．格列本脲：是臨床應用最廣泛的治療 GDM 的口服降糖藥，作用靶器官為胰腺，99％以蛋白結合形式存在，極少通過胎盤屏障。目前臨床研究顯示，妊娠中、晚期 GDM 孕婦應用格列本脲與胰島素治療相比，療效一致，但前者使用方便，且價格便宜。但用藥后發(fā)生子癇前期和新生兒黃疸需光療的風險升高，少部分孕婦有惡心、頭痛及低血糖反應。2．二甲雙胍：可增加胰島素的敏感性，目前的資料顯示，妊娠早期應用對胎兒無致畸性，在多囊卵巢綜合征的治療過程中對早期妊娠的維持有重要作用。由于該藥可以透過胎盤屏障，妊娠中晚期應用對胎兒的遠期安全性尚有待證實。三、分娩時機及方式(一) 分娩時機1．無需胰島素治療而血糖控制達標的 GDM 孕婦，如無母兒并發(fā)癥，在嚴密監(jiān)測下可待預產(chǎn)期，到預產(chǎn)期仍未臨產(chǎn)者，可引產(chǎn)終止妊娠。2．PGDM 及胰島素治療的 GDM 孕婦，如血糖控制良好且無母兒并發(fā)癥，在嚴密監(jiān)測下，妊娠 39 周后可終止妊娠；血糖控制不滿意或出現(xiàn)母兒并發(fā)癥，應及時收入院觀察，根據(jù)病情決定終止妊娠時機。3．糖尿病伴發(fā)微血管病變或既往有不良產(chǎn)史者，需嚴密監(jiān)護，終止妊娠時機應個體化。(二) 分娩方式糖尿病本身不是剖宮產(chǎn)指征。決定陰道分娩者，應制定分娩計劃，產(chǎn)程中密切監(jiān)測孕婦的血糖、宮縮、胎心率變化，避免產(chǎn)程過長。擇期剖宮產(chǎn)的手術指征為糖尿病伴嚴重微血管病變，或其他產(chǎn)科指征。妊娠期血糖控制不好、胎兒偏大 (尤其估計胎兒體質量≥4250 g 者) 或既往有死胎、死產(chǎn)史者，應適當放寬剖宮產(chǎn)指征。特殊情況下的處理一、分娩期及圍手術期胰島素的使用原則1．使用原則：手術前后、產(chǎn)程中、產(chǎn)后非正常飲食期間應停用所有皮下注射胰島素，改用胰島素靜脈滴注，以避免出現(xiàn)高血糖或低血糖。應給孕產(chǎn)婦提供足夠的葡萄糖，以滿足基礎代謝需要和應激狀態(tài)下的能量消耗；供給胰島素，防止 DKA 的發(fā)生、控制高血糖、利于葡萄糖的利用；保持適當血容量和電解質代謝平衡。2．產(chǎn)程中或手術前的檢查：必須檢測血糖、尿酮體水平。擇期手術還需檢查電解質、血氣分析和肝腎功能。3．胰島素使用方法：每 1-2 小時監(jiān)測 1 次血糖，根據(jù)血糖值維持小劑量胰島素靜脈滴注。妊娠期應用胰島素控制血糖者計劃分娩時，引產(chǎn)前 1d 睡前正常使用中效胰島素；引產(chǎn)當日停用早餐前胰島素，并給予 0.9％氯化鈉注射液靜脈內滴注。正式臨產(chǎn)或血糖水平＜3．9 mmol／L 時，將靜脈滴注的 0.9％氯化鈉注射液改為 5％葡萄糖、乳酸林格液，并以 100—150ml/h 的速度滴注，以維持血糖水平在 5.6mmol/L(100mg/d1)；如血糖水平＞5．6mmol/L，則采用 5％葡萄糖液加短效胰島素，按 1～4U/h 的速度靜脈滴注。血糖水平采用快速血糖儀每小時監(jiān)測 1 次，用于調整胰島素或葡萄糖輸液的速度。也可按照表 5 的方法調控血糖。二、妊娠合并 DKA 的處理1．妊娠合并 DKA 的臨床表現(xiàn)及診斷：惡心、嘔吐、乏力、口渴、多飲、多尿，少數(shù)伴有腹痛；皮膚黏膜干燥、眼球下陷、呼氣有酮臭味，病情嚴重者出現(xiàn)意識障礙或昏迷；實驗室檢查顯示高血糖＞13.9mmol/L(250mg/dl)、尿酮體陽性、血 pH＜7.35、二氧化碳結合力＜13.8mmol/L、血酮體＞5mmol/L、電解質紊亂。2．發(fā)病誘因：妊娠期間漏診、未及時診斷或治療的糖尿??；胰島素治療不規(guī)范；飲食控制不合理；產(chǎn)程中和手術前后應激狀態(tài)；合并感染；使用糖皮質激素等。3．治療原則：給予胰島素降低血糖、糾正代謝和電解質紊亂、改善循環(huán)、去除誘因。4．治療具體步驟及注意事項：(1) 血糖過高者 (＞16.6mmol/L)，先予胰島素 0.2-0.4u/kg 一次性靜脈注射。(2) 胰島素持續(xù)靜脈滴注：0.9％氯化鈉注射液 + 胰島素，按胰島素 0.1U/(kg·h) 或 4～6U/h 的速度輸入。(3) 監(jiān)測血糖：從使用胰島素開始每小時監(jiān)測 1 次血糖，根據(jù)血糖下降情況進行調整，要求平均每小時血糖下降 3.9～5.6mmol/L 或超過靜脈滴注前血糖水平的 30％。達不到此標準者，可能存在胰島素抵抗，應將胰島素用量加倍。(4) 當血糖降至 13.9mmol/L 時，將 0．9％氯化鈉注射液改為 5％葡萄糖液或葡萄糖鹽水，每 2.4 克葡萄糖加入 1U 胰島素，直至血糖降至 11.1mmol/L 以下、尿酮體陰性、并可平穩(wěn)過渡到餐前皮下注射治療時停止補液。(5) 注意事項：補液原則先快后慢、先鹽后糖；注意出人量平衡。開始靜脈胰島素治療且患者有尿后要及時補鉀，避免出現(xiàn)嚴重低血鉀。當 pH＜7.1、二氧化碳結合力＜10mmol/L、HCO3-＜10mmol/L 時可補堿，一般用 5％NaHCO3- 100ml+ 注射用水 400ml，以 200ml/h 的速度靜脈滴注，至 pH≥7．2 或二氧化碳結合力＞15mmol/L 時停止補堿。三、產(chǎn)后處理1．產(chǎn)后胰島素的應用：產(chǎn)后血糖控制目標以及胰島素應用，參照非妊娠期血糖控制標準。(1) 妊娠期應用胰島素的產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術后禁食或未能恢復正常飲食期間，予靜脈輸液，胰島素與葡萄糖比例為 1:(4-6)，同時監(jiān)測血糖水平及尿酮體，根據(jù)監(jiān)測結果決定是否應用并調整胰島素用量。(2) 妊娠期應用胰島素者，一旦恢復正常飲食，應及時行血糖監(jiān)測，血糖水平顯著異常者，應用胰島素皮下注射，根據(jù)血糖水平調整劑量，所需胰島素的劑量一般較妊娠期明顯減少。(3) 妊娠期無需胰島素治療的 GDM 產(chǎn)婦，產(chǎn)后可恢復正常飲食，但應避免高糖及高脂飲食。2．產(chǎn)后復查：產(chǎn)后 FPG 反復≥7．0 mmol／L，應視為 PGDM，建議轉內分泌專科治療。3．鼓勵母乳喂養(yǎng)：產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)可減少產(chǎn)婦胰島素的應用，且子代發(fā)生糖尿病的風險下降。4．新生兒處理：(1) 新生兒出生后易發(fā)生低血糖，嚴密監(jiān)測其血糖變化可及時發(fā)現(xiàn)低血糖。建議新生兒出生后 30min 內行末梢血糖檢測。(2) 新生兒均按高危兒處理，注意保暖和吸氧等。(3) 提早喂糖水、開奶，必要時以 10％葡萄糖液緩慢靜脈滴注。(4) 常規(guī)檢查血紅蛋白、血鉀、血鈣及鎂、膽紅素。(5) 密切注意新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生。GDM 孕婦的產(chǎn)后隨訪GDM 孕婦及其子代均是糖尿病患病的高危人群。薈萃分析結果顯示，GDM 患者產(chǎn)后患 T2DM 的相對危險度是 7.43(95％CI:4.79～11.51)。美國糖尿病預防項目 (Diabetes Prevention Program，DPP) 的一項研究結果顯示，通過改變生活方式和藥物治療可以使有 GDM 史的婦女發(fā)生糖尿病的比例減少 50％以上。因此，現(xiàn)有的關于 GDM 診斷治療標準都對產(chǎn)后隨訪問題進行了規(guī)范。推薦所有 GDM 婦女在產(chǎn)后 6～12 周進行隨訪(E 級證據(jù))。產(chǎn)后隨訪時應向產(chǎn)婦講解產(chǎn)后隨訪的意義；指導其改變生活方式、合理飲食及適當運動，鼓勵母乳喂養(yǎng)。隨訪時建議進行身高、體質量、體質指數(shù)、腰圍及臀圍的測定，同時了解產(chǎn)后血糖的恢復情況，建議所有 GDM 婦女產(chǎn)后行 OGTT，測定空腹及服糖后 2 h 血糖水平，并按照 2014 年 ADA 的標準明確有無糖代謝異常及其種類，見表 6。有條件者建議檢測血脂及胰島素水平，至少每 3 年進行 1 次隨訪 (E 級證據(jù))。建議對糖尿病患者的子代進行隨訪以及健康生活方式的指導，可進行身長、體質量、頭圍、腹圍的測定，必要時檢測血壓及血糖。參加本指南撰寫及討論的專家組成員：楊慧霞 (北京大學第一醫(yī)院)、徐先明 (上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院)、王子蓮 (中山大學附屬第一醫(yī)院)、孫偉杰 (北京大學第一醫(yī)院)、胡婭莉 (南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院)、陳偉 (中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院)、吳紅花 (北京大學第一醫(yī)院)、魏玉梅 (北京大學第一醫(yī)院)。參加本指南討論的專家組成員：馬潤玫 (昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院)、賀晶 (浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)、劉興會 (四川大學華西第二醫(yī)院)、范玲 (首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院)、胡繼芬 (福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)、王晨虹 (深圳市婦幼保健院)、王蘊慧 (中山大學附屬第二醫(yī)院)、劉彩霞 (中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院)、陳敘 (天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院)、肖梅 (湖北省婦幼保健院)、張眉花 (山西省婦幼保健院)、馬玉燕 (山東大學齊魯醫(yī)院)、陳丹青 (浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)、崔世紅 (鄭州大學第三附屬醫(yī)院)、李光輝 (首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院)、金鎮(zhèn) (中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院)、程蔚蔚 (上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院)、孫麗洲 (南京醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)、王謝桐 (山東省立醫(yī)院)、袁榮 (深圳市婦幼保健院)、漆洪波 (重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)、范建霞 (上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院)。文章摘自《中華婦產(chǎn)科雜志》2014 年 8 月第 49 卷第 8 期 P561-569。