北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院

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疾病： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾...
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中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病科普知識 查看全部

致命性藥疹——卡馬西平誘發(fā)的SJS/TEN前言：關(guān)于這個話題，想寫很久了，卻遲遲沒有完成。去年下半年，有好幾個患者服用卡馬西平后出現(xiàn)藥疹，有的輕，有的重，所幸發(fā)現(xiàn)得早，早早處理，患者很快就完全恢復(fù)了。昨天會診了一個病人，經(jīng)過仔細詢問病史，也是考慮止痛藥物所致重癥藥疹，病人很重，全身多器官功能受損，曾命懸一線，特地120救護車從福建送到上海來救治，這么嚴(yán)重的病情，如果能早發(fā)現(xiàn)，早處理，那患者也就不用吃這么多苦頭了，預(yù)后也會大有不同。因此，乘今天，也就是2024年新年第一天值班的機會，趕緊完成多年前一直拖欠的這件事情。皮膚受累的藥物不良反應(yīng)俗稱“藥疹”，亦稱“藥物性皮炎”，指藥物通過口服、注射、吸入等各種途徑進入人體后引起的皮膚黏膜炎癥性皮損。大多數(shù)藥疹是一個良性病程，然而有2%的藥疹卻是嚴(yán)重而致命的，可累及機體的其它系統(tǒng)，稱為“重癥藥疹”（severecutaneousadversereactions，SCARs）。SCARs主要包括以下3種類型：Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）、伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP）。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）(簡稱SJS/TEN)是以表皮剝脫和黏膜損害為特征的可危及生命的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（Severecutaneousadversereactions，SCARs)。1922年，由Stevens和Johnson對本病進行了詳細描述。SJS和TEN是同一疾病譜的不同致病階段，根據(jù)其所累及皮膚粘膜面積分類：表皮剝脫面積<10%時被定義為SJS，表皮剝脫面積在10%-30%時定義為SJS/TEN并存，表皮剝脫面積≥30%時被定于為TEN。SJS和TEN通常發(fā)生在治療的早期，治療后幾天或幾周后都有可能出現(xiàn)，也可能延遲至治療數(shù)月后，通常發(fā)生在藥物暴露后的4-28天。SJS臨床表現(xiàn)為非特異性斑丘疹、水皰、表皮壞死剝脫，主要累及軀干，可出現(xiàn)黏膜和生殖器潰瘍。皮損的類型及受累情況差異較大，早期皮損多初發(fā)于軀干上部、四肢近端和面部，為靶型或紫癜樣表現(xiàn)，逐漸擴散至軀干和四肢遠端，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水皰、大皰甚至大面積融合成片的表皮松解。大面積表皮松解可導(dǎo)致真皮外露形成大片糜爛、滲出，易導(dǎo)致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜損傷是SJS/TEN的臨床特征之一，可出現(xiàn)黏膜侵蝕、糜爛和出血?？砂橛邪l(fā)熱、咽痛、關(guān)節(jié)痛或腹痛。臨床上，SJS/TEN需與表現(xiàn)為皮膚或黏膜水皰、潰瘍的疾病相鑒別。有報道顯示SJS/TEN發(fā)病率較低（1.58-2.26例/百萬人），但其死亡率較高(SJS：4.8%；TEN：14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由藥物導(dǎo)致，感染、自身免疫性疾病、放射線治療和惡性腫瘤等也可誘發(fā)。發(fā)病機制為細胞毒性T淋巴細胞、NK細胞、中性粒細胞和巨噬細胞活化參與的皮膚免疫反應(yīng)。SJS病理顯示為角質(zhì)形成細胞凋亡，真皮淋巴細胞浸潤和表皮分離。TEN病理表現(xiàn)為界面皮炎，真表皮交界處T淋巴細胞浸潤和角質(zhì)形成細胞凋亡以及表皮壞死伴少量T淋巴細胞浸潤。最常見的致敏藥物包括抗癲癇藥、抗生素、非甾體類抗炎藥和別嘌醇等，有報道PD-1也可能誘發(fā)本病。常見的致敏危險因素：抗癲癇藥：卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪；抗生素：復(fù)方新諾明大牛股磺胺類藥物、青霉素類、頭孢菌素類；非甾體抗炎藥：對乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛；其他藥物：別嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中藥、減肥藥；感染：支原體肺炎、單純皰疹病毒或腺病毒感染卡馬西平是神經(jīng)內(nèi)科常用于治療癲癇、三叉神經(jīng)痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變痛性痙攣等的藥物，是我們神經(jīng)內(nèi)科的“神”藥之一，但因其副作用而常不作為一線首選?？R西平引起的可能具有已知劑量或濃度依賴性的不良反應(yīng)包括頭暈、共濟失調(diào)和眼球震顫，其他不良反應(yīng)，如再生障礙性貧血、低鈉血癥、白細胞減少、骨質(zhì)疏松癥、肝損傷和超敏反應(yīng)（如MPE、DRESS、SJS/TEN）具有復(fù)雜的劑量反應(yīng)關(guān)系，難以描述明確的線性劑量反應(yīng)關(guān)系。奧卡西平是卡馬西平的衍生物，安全性、耐受性更佳，但卡馬西平價格便宜，更容易買到，且效果較奧卡西平更強，臨床應(yīng)用仍較廣泛。卡馬西平是亞洲人中引起藥物性SJS/TEN最常見的藥物，占病例的25%至33%，在白種人中占5%至6%。有研究顯示人白細胞抗原（HLA）基因與SJS/TEN等重癥藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)：HLA-B1502—卡馬西平；HLA-A3101—奧卡西平；HLA-B5801—別嘌呤醇；HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和復(fù)方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的漢族，在白種人只有1-2%。但將SJS/TEN與HLA-B1502等位基因聯(lián)系起來的證據(jù)非常有限，另在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，患者用藥的方法，尤其加量方法可能對SJS/TEN的發(fā)生有關(guān)系，因此在臨床中并沒有強行對使用卡馬西平的病人進行HLAB1502基因檢測，而是告知患者用藥過程中緩慢加量，并注意監(jiān)測藥物副作用，尤其是觀察有無皮疹、皮膚發(fā)癢等癥狀，如果出現(xiàn)，則立刻停藥，并及時到醫(yī)院就診，如皮損嚴(yán)重，需要到皮膚科?？凭驮\。我們在臨床也會遇到有的患者因停用卡馬西平后痛性痙攣無法忍受，自行加藥后皮疹再增加的。處理：SJS/TEN是由遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素參與的一種全身性的危重癥疾病，如何行之有效的治療目前仍存在著各種異議。初步確定誘發(fā)SJS/TEN的藥物并盡快停止服用是控制病情發(fā)展的重要因素。越早停用誘發(fā)藥物，預(yù)后越好。注意創(chuàng)面局部處理，重癥患者加強補液和營養(yǎng)、對癥、支持以及防治感染等綜合治療。參考文獻：Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥診療專家共識部分資料來源于網(wǎng)絡(luò)
滲透性脫髓鞘（橋腦中央髓鞘溶解癥CPM和/或 橋外髓鞘溶解癥EPM）滲透性脫髓鞘綜合征（osmoticdemyelinationsyndrome，ODS），也稱滲透性髓鞘溶解綜合征（osmoticmyelinolysissyndrome,OMS）,是一種少見的急性非炎性中樞脫髓鞘性疾病。Adams等于1959年首次詳細報道了腦橋中央對稱性非炎性的髓鞘溶解，并命名為腦橋中央髓鞘溶解癥(centralpontinemyelinolysis,CPM)，1962年人們發(fā)現(xiàn)髓鞘脫失病變尚可累及腦橋外的其他部位，如基底節(jié)、丘腦、皮質(zhì)下白質(zhì)等，并可出現(xiàn)相似的病理改變和相應(yīng)的臨床癥狀和體征，約占CPM的10%左右，稱為腦橋外髓鞘溶解癥(extrapontinemyelinolysis,EPM)，二者可以單獨發(fā)生也可以合并出現(xiàn)，統(tǒng)稱為ODS。此病在臨床各科室都有可能出現(xiàn)，突出的特點是臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)不同步，往往有1～2周甚至更長的時間差，容易造成誤診、漏診而延誤病情，因此，此病例分析對提高臨床醫(yī)師對該病的認識、早期預(yù)防及診治具有十分重要的意義。?病因慢性酒精中毒、營養(yǎng)不良是比較肯定的病因，約占39%。低鈉血癥的過快糾正成為第二大病因，引起低鈉的疾病有肝硬化、大量補液、吸毒、抗利尿激素分泌異常綜合征、垂體手術(shù)、肺癌及腸癌、長期使用利尿劑等。肝移植為第三大病因。其它的原因有葉酸缺乏、血磷酸鹽減少、藥物（利尿劑、生長抑素、降糖藥、抗抑郁藥、巴比妥類、安妥明、腸外鎂制劑、精氨酸過量、鋰鹽中毒等。?發(fā)病機制目前本病的發(fā)病機制尚不明確，很多觀點認為與BBB破壞、內(nèi)皮細胞的滲透性損害及少突膠質(zhì)細胞有害代謝致髓鞘中毒有關(guān)。?臨床表現(xiàn)依病灶的大小、定位，輕者可以沒無癥狀，重者會出現(xiàn)昏迷。CPM表現(xiàn)為四肢癱和不同程度的腦干功能障礙，如假性延髓麻痹，偶有閉鎖綜合征、緘默癥。EPM主要表現(xiàn)為運動障礙、肌張力障礙、帕金森綜合征等，僅出現(xiàn)小腦體征者罕見。大腦皮層病變可出現(xiàn)精神癥狀，如行為異常、認知和情感障礙、緊張、情緒不穩(wěn)、緘默、興奮、妄想、幻覺等。影像學(xué)ODS在CT上表現(xiàn)為腦橋中央或腦橋外病灶處的低密度影，但CT不能反映疾病的真實程度，MRI能更好地反映病灶的數(shù)量和程度。早期可無異常，出現(xiàn)癥狀后1周DWI上可發(fā)現(xiàn)高信號。各序列均可出現(xiàn)異常信號，F(xiàn)LAIR顯示病灶高信號更清楚，能更好地顯示臨近腦脊液的病灶，比如大腦皮質(zhì)，DWI對于CPM的早期診斷較為敏感，CPM患者發(fā)病24h內(nèi)即可在腦橋出現(xiàn)異常的高信號，呈典型的“蝙蝠翼”或“三叉戟”樣改變，在出現(xiàn)臨床癥狀約1個月后，DWI彌散受限高信號逐漸減低。皮質(zhì)層及皮質(zhì)下也可出現(xiàn)異常信號，可出現(xiàn)釓增強。顱腦磁共振大約在發(fā)病2～3周時異常信號最為明顯，所以結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)如果考慮ODS的診斷，在MRI檢查正常的情況下，在出現(xiàn)癥狀后10～14天復(fù)查MRI是十分重要和必要的。有的病灶縮小可能提示水腫、脫髓鞘以及星形膠質(zhì)細胞反應(yīng)的減輕，但患者好轉(zhuǎn)并不依賴于MRI的表現(xiàn)，有的可能終身不消失。MRI隨診可動態(tài)觀察病灶及表面彌散系數(shù)（ADC）的變化，也可行MRS或PWI等檢查以協(xié)助診斷、指導(dǎo)治療、預(yù)測預(yù)后。治療本病目前缺乏特別有效的治療，首先重在預(yù)防。臨床糾正低鈉血癥要緩慢，應(yīng)以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為依據(jù)，而不以血鈉的絕對值為依據(jù)；無癥狀且神經(jīng)系統(tǒng)未受累的患者，無論血鈉值多少，均不應(yīng)輸高滲鈉溶液；主張以生理鹽水逐漸糾正并限制液體入量，糾正血鈉速度每天不超過8mmol/L；處理中應(yīng)個體化，考慮其嚴(yán)重程度、病因和發(fā)生低鈉血癥的時間。急性期除常規(guī)對癥支持、治療原發(fā)病外，可給予利尿藥、脫水劑控制腦水腫等?？赡苡行У闹委煱ㄆべ|(zhì)類固醇激素沖擊療法、血漿置換療法、靜脈應(yīng)用免疫球蛋白及高壓氧療等。靜脈注射大劑量類固醇在一些患者中成功逆轉(zhuǎn)了滲透性脫髓鞘。也有病例報道提示，低鈉血癥的再誘導(dǎo)可有效恢復(fù)神經(jīng)功能障礙。?預(yù)后早期報道的CPM在住院3個月后幾乎100%的死亡，近年來有一些遺留輕度神經(jīng)功能缺損而存活或完全康復(fù)的報道。一般認為1/3可完全康復(fù)，1/3遺留一定的神經(jīng)功能障礙，1/3死亡。從神經(jīng)影像學(xué)的角度出發(fā)，MRI上病灶的消退時間長于病程。MRI異常存在與否，與本病預(yù)后無關(guān)。在隨訪中發(fā)現(xiàn)MRI信號可以減少、全部消失或者終生存在，而ADC值的異常與臨床表現(xiàn)之間具有密切關(guān)系，DWI有助于早期預(yù)測ODS預(yù)后。