腎病內(nèi)科

我國(guó)中老年人頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果表面：大約60.3%的人有頸動(dòng)脈硬化斑塊。 常常有患者體檢查出勁動(dòng)脈斑塊，為此焦心不已： 聽(tīng)說(shuō)“頸動(dòng)脈斑塊”脫落后就會(huì)發(fā)生“中風(fēng)”，于是有的患者連轉(zhuǎn)個(gè)脖子都要小心翼翼，生怕斑塊“啪”的一下就掉下來(lái)… 為何“頸動(dòng)脈斑塊”這么高發(fā)？它到底是怎么一回事呢？真的會(huì)掉下來(lái)就中風(fēng)那么恐怖嗎？ 頸動(dòng)脈斑塊者需要應(yīng)用他汀治療嗎？ 近年來(lái)頸動(dòng)脈超聲檢查普遍開(kāi)展，很多患者或健康查體者被發(fā)現(xiàn)有頸動(dòng)脈斑塊。存在頸動(dòng)脈斑塊者需要應(yīng)用他汀治療嗎？這是臨床上經(jīng)常被患者問(wèn)到的問(wèn)題。 這個(gè)問(wèn)題無(wú)法一概而論，應(yīng)結(jié)合患者的頸動(dòng)脈狹窄程度、是否存在心腦血管病或心腦血管病危險(xiǎn)因素以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平綜合考慮。 可以按照以下方法做出初步?jīng)Q定： 一、若頸動(dòng)脈斑塊導(dǎo)致了頸動(dòng)脈明顯狹窄（狹窄 ≥ 50%） 其處理原則與確診冠心病或缺血性卒中相同（均屬于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。瑧?yīng)該立即接受他汀治療，將 LDL-C 控制在 2.0mmol/L（最好 1.8mmol/L）以下。并且，多數(shù)患者還應(yīng)考慮接受阿司匹林抗血小板治療。 二、若頸動(dòng)脈斑塊未導(dǎo)致明顯狹窄（狹窄程度＜50%） 則需要評(píng)估患者是否存在心腦血管病或其他心腦血管病危險(xiǎn)因素?？捎幸韵聨追N情況： 1、已確診冠心病或缺血性卒中：無(wú)論頸動(dòng)脈有無(wú)明顯狹窄均應(yīng)立即接受他汀治療，將 LDL-C 控制在 2.0mmol/L（最好 1.8mmol/L）以下； 2、無(wú)冠心病和缺血性卒中，但患有糖尿病并伴高血壓：也應(yīng)服用他汀將 LDL-C 控制在 2.0mmol/L（最好 1.8mmol/L）以下； 3、患有糖尿病，且 LDL-C＞2.6 mmol/L：需要接受他汀治療； 4、慢性腎?。↖II 期或 IV 期）且 LDL-C＞2.6 mmol/L：需要接受他汀治療； 5、存在高血壓或其他危險(xiǎn)因素、且 LDL-C＞3.4 mmol/L：建議應(yīng)用他汀治療將 LDL-C 降至 ＜3.4 mmol/L。 以上是一種簡(jiǎn)單的判定方法，在臨床上還應(yīng)全面分析患者其他情況綜合判斷。 如何使頸動(dòng)脈斑塊縮小甚至消退呢？ 首先，要積極改善生活方式，即控制飲食、改善飲食結(jié)構(gòu)、增加運(yùn)動(dòng)、減輕體重、戒煙限酒，這些措施有助于降低血液中膽固醇水平，防止斑塊進(jìn)一步增長(zhǎng)或增多； 其次，若患有高血壓或糖尿病，還要積極合理的控制血壓血糖。高血壓和糖尿病都是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要因素； 第三，積極合理的應(yīng)用他汀類藥物治療。通過(guò)他汀治療實(shí)現(xiàn)斑塊逆轉(zhuǎn)的報(bào)道并不少見(jiàn)，并且已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)他汀類藥物治療有助于逆轉(zhuǎn)斑塊。例如，REVERSAL 研究顯示，經(jīng)過(guò)強(qiáng)化他汀治療可以有效抑制冠狀動(dòng)脈斑塊的發(fā)展；ASTERROID 研究則發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀治療將低密度脂蛋白膽固醇降至 1.8 mmol/L 以下，可使動(dòng)脈斑塊體積縮小 15%；ESTABLISH 研究和 JAPAN-ACS 研究也證實(shí)他汀治療可逆轉(zhuǎn)急性冠脈綜合征患者的冠狀動(dòng)脈斑塊。因此，他汀逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈斑塊的作用是無(wú)需懷疑的。 第四，低密度脂蛋白膽固醇達(dá)標(biāo)是實(shí)現(xiàn)斑塊逆轉(zhuǎn)的關(guān)鍵。根據(jù)患者具體情況、特別是整體心血管危險(xiǎn)水平，確定相應(yīng)的低密度脂蛋白膽固醇目標(biāo)值（參見(jiàn)附表），并通過(guò)改善生活方式以及他汀治療使其達(dá)到目標(biāo)值以下。只有如此，才有可能實(shí)現(xiàn)斑塊的逆轉(zhuǎn)。如果僅僅是象征性的服用他汀，則難以達(dá)到理想效果。 第五，對(duì)于多數(shù)患者而言，只要能夠耐受，應(yīng)該長(zhǎng)期乃至終身服用他汀。這是抑制斑塊增長(zhǎng)的有效措施。間斷用藥的做法不可取。

很多體檢的患者拿著抗鏈球溶血素“O”試驗(yàn)（以下簡(jiǎn)稱抗“O”）偏高的化驗(yàn)單來(lái)風(fēng)濕科門診就診，擔(dān)憂自己是得了風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性心臟病。 但是，抗“O”高一定是得了風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或者是風(fēng)濕性心臟病嗎？當(dāng)然不是啦！ 1、什么是抗“O”？ 抗“O”是機(jī)體產(chǎn)生的以鏈球菌溶血素O為抗原的抗體。通過(guò)測(cè)定血清中的抗“O”效價(jià)，來(lái)判斷患者有無(wú)A族溶血性鏈球菌感染，可作為A族溶血性鏈球菌感染性疾病的輔助診斷方法之一，其存在及含量可反映感染的嚴(yán)重程度。 抗“O”滴度約在A族鏈球菌感染感染1周后開(kāi)始升高，3～6周達(dá)高峰，并能持續(xù)數(shù)月，當(dāng)感染減退時(shí)，抗“O”值下降并在6個(gè)月內(nèi)回到正常值，如果抗“O”滴度不下降，提示可能存在復(fù)發(fā)性感染或慢性感染。多次測(cè)定，抗體效價(jià)逐漸升高對(duì)診斷有重要意義，抗體效價(jià)逐漸下降，說(shuō)明病情緩解。 抗“O”檢查只能證實(shí)患者在近期內(nèi)有A組乙型溶血性鏈球菌有感染，不能提示體內(nèi)是否存在A組乙型溶血性鏈球菌感染誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)。 2、抗“O”升高的原因 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者抗“O”明顯升高，但在急性腎小球腎炎、結(jié)節(jié)性紅斑、猩紅熱、急性扁桃體炎等疾病狀態(tài)抗“O”也可升高，少數(shù)肝炎、結(jié)締組織病、結(jié)核病及多發(fā)性骨髓瘤患者亦可使抗“O”增高。 由于A族鏈球菌在自然界中非常常見(jiàn)，人們接觸機(jī)會(huì)很多，正常人也存在低效價(jià)的抗體，僅當(dāng)效價(jià)>200IU/ml時(shí)，才被認(rèn)為有診斷意義。 3、自己是不是得了“風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎” 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種咽喉部A組乙型溶血性鏈球菌感染后，反復(fù)發(fā)作的全身結(jié)締組織炎癥，主要累及關(guān)節(jié)、心臟、皮膚和皮下組織。目前風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最多的為1992年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)修訂的標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)分為三大主要內(nèi)容： 主要表現(xiàn)包括心臟炎、多關(guān)節(jié)炎、舞蹈病、環(huán)形紅斑、皮下結(jié)節(jié)。 次要表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、血沉及C反應(yīng)蛋白增高，心電圖提示P-R間期延長(zhǎng)。 第三方面有前驅(qū)的鏈球菌感染證據(jù)，如咽喉拭子培養(yǎng)或快速鏈球菌抗原試驗(yàn)陽(yáng)性，鏈球菌抗體效價(jià)升高。 如有前驅(qū)的鏈球菌感染證據(jù)，并有兩項(xiàng)主要表現(xiàn)，或一項(xiàng)主要表現(xiàn)加兩項(xiàng)次要表現(xiàn)，高度提示為急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。所以，如果發(fā)現(xiàn)抗“O”高，還要評(píng)估患者有無(wú)關(guān)節(jié)痛、環(huán)形紅斑、皮下結(jié)節(jié)、發(fā)熱、舞蹈病癥狀，再結(jié)合患者實(shí)驗(yàn)室檢查如血沉、C反應(yīng)蛋白、心肌酶、心臟彩超、心電圖檢查結(jié)果綜合判斷。 對(duì)于不典型或輕癥風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，需要仔細(xì)問(wèn)診心臟炎癥狀如心悸、氣短、頭暈、乏力、低熱，結(jié)合超聲心動(dòng)圖、心電圖和心肌核素檢查，注意鑒別排除類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核感染過(guò)敏性關(guān)節(jié)炎（Poncet?。?、亞急性感染性心內(nèi)膜炎、病毒性心臟炎等疾病。 4、得了風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎怎么治療？ 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療包括清除鏈球菌感染、去除誘發(fā)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病因、控制臨床癥狀及處理各種并發(fā)癥，從而提高患者身體素質(zhì)和生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。注意保暖，避免潮濕和受寒，有心臟炎者在急性期應(yīng)臥床休息，待病情控制3-4周后恢復(fù)活動(dòng)。急性關(guān)節(jié)炎早期亦應(yīng)臥床休息，至ESR、體溫正常后開(kāi)始活動(dòng)。 消除鏈球菌感染灶首選長(zhǎng)效青霉素-芐星青霉素，對(duì)單純關(guān)節(jié)受累首選非甾體抗炎藥，常用乙酰水楊酸（阿司匹林），對(duì)已發(fā)生心臟炎者，一般采用糖皮質(zhì)激素潑尼松治療。 所以，抗“O”高是不是得了風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、需不需要治療，要因人而異。有些人抗“O”是有升高，但沒(méi)有表現(xiàn)為心臟炎、多關(guān)節(jié)炎、舞蹈病、環(huán)形紅斑、皮下結(jié)節(jié)、發(fā)熱、咽痛、血沉及C反應(yīng)蛋白增高不能認(rèn)為是有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，只能說(shuō)明近期有過(guò)溶血性鏈球菌感染病史或者扁桃體炎、咽炎、猩紅熱等一類的疾病。 但是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病病因確實(shí)與鏈球菌感染有關(guān)，所以風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期抗“O”升高時(shí)要依據(jù)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行具體診療。

甲氨蝶呤是治療風(fēng)濕性疾病最常用的藥物，已廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療，具有療效確切，價(jià)格低廉且服用方便等優(yōu)勢(shì)。 然而，“是藥三分毒”，甲氨蝶呤也有較多不良反應(yīng)，如胃腸道不適、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、口腔黏膜炎、皮膚潰瘍及全血細(xì)胞減少等。研究表明，補(bǔ)充葉酸可以減輕或預(yù)防甲氨蝶呤所致的黏膜損傷、胃腸道反應(yīng)和全血細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，因此多部指南共識(shí)建議甲氨蝶呤聯(lián)用葉酸治療RA，以保證用藥安全。 1、那么，服用甲氨蝶呤的患者為何服用葉酸？ 葉酸是一種水溶性B族維生素，為人體細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖的必需物質(zhì)。葉酸經(jīng)葉酸還原酶作用生成二氫葉酸，然后由二氫葉酸還原酶催化生成四氫葉酸（體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶）。四氫葉酸與多種一碳單位（如CH3、CH2、CHO等）結(jié)合形成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種重要反應(yīng)及核酸和氨基酸的合成。 二氫葉酸還原酶是生物體內(nèi)催化二氫葉酸還原成有生理活性的四氫葉酸的關(guān)鍵酶。由于二氫葉酸還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)與二氫葉酸還原酶的底物相似，故能與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻止或抑制正常底物與酶的結(jié)合，抑制其活性，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸，嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳單位轉(zhuǎn)移受阻，從而干擾DNA和蛋白質(zhì)的合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。 甲氨蝶呤的化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸類似，是一種二氫葉酸還原酶抑制劑。它對(duì)二氫葉酸還原酶具有強(qiáng)大而持久的抑制作用，他與該酶的結(jié)合力比葉酸大106倍，與葉酸呈競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使四氫葉酸產(chǎn)生減少。加用葉酸可直接向細(xì)胞提供四氫葉酸輔酶，避開(kāi)甲氨蝶呤的抑制作用，減輕其細(xì)胞毒作用。 Meta分析顯示，甲氨蝶呤治療期間補(bǔ)充葉酸可減少胃腸道不良反應(yīng)和肝功能損害等，但不降低甲氨蝶呤的療效。 2、怎樣服用葉酸？ 由于二氫葉酸還原酶對(duì)甲氨蝶呤的親和力遠(yuǎn)大于其對(duì)葉酸或二氫葉酸的親和力，因此給予大劑量的葉酸不能逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤阻止二氫葉酸還原成四氫葉酸的作用。 一項(xiàng)比較葉酸10mg/周和30mg/周減輕甲氨蝶呤毒性反應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，高劑量葉酸并不能改善胃腸道不適、血細(xì)胞減少及轉(zhuǎn)氨酶升高等反應(yīng)。 因此，我國(guó)《甲氨蝶呤在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用專家共識(shí)（2018年）》（以下簡(jiǎn)稱“我國(guó)共識(shí)”）推薦在甲氨蝶呤應(yīng)用24h后補(bǔ)充葉酸5mg，在甲氨蝶呤劑量更大時(shí)，可考慮適當(dāng)增加葉酸的劑量。 （甲氨蝶呤治療RA的口服劑量通常為7.5~20mg/周，起始劑量為7.5~15mg/周,應(yīng)根據(jù)患者的病情及治療反應(yīng)調(diào)整劑量。） 3、妊娠期/哺乳期婦女如何服用葉酸？ 甲氨蝶呤有導(dǎo)致死胎和（或）先天畸形的報(bào)道，故我國(guó)共識(shí)強(qiáng)調(diào)受孕前男女雙方均須停用甲氨蝶呤至少3個(gè)月，妊娠期和哺乳期禁用甲氨蝶呤。 中國(guó)《圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南(2017年)》推薦對(duì)于正在服用增加胎兒神經(jīng)管缺陷風(fēng)險(xiǎn)藥物（包括甲氨蝶呤）的婦女，建議從可能懷孕或孕前至少3個(gè)月開(kāi)始，每日增補(bǔ)0.8～1.0mg葉酸，直至妊娠滿3個(gè)月。 2016年英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和英國(guó)風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)人員協(xié)會(huì)制定的《妊娠期和哺乳期用藥指南》則建議妊娠期應(yīng)避免任何劑量的甲氨蝶呤，并在受孕前3個(gè)月停用；受孕前3個(gè)月內(nèi)接受低劑量甲氨蝶呤治療的女性應(yīng)在妊娠期及整個(gè)孕期補(bǔ)充葉酸（5mg/d），不推薦哺乳期應(yīng)用甲氨蝶呤。 4、甲氨蝶呤過(guò)量如何急救？ 亞葉酸鈣是葉酸還原型結(jié)構(gòu)的鈣鹽，進(jìn)人體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)閬喖谆臍淙~酸和N10-甲酰四氫葉酸，可以從旁路越過(guò)甲氨蝶呤所阻斷的二氫葉酸還原為四氫葉酸的生化環(huán)節(jié)，使正常的DNA及蛋白質(zhì)生化反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，從而發(fā)揮解救作用，有效中和甲氨蝶呤的毒性反應(yīng)。 因此，當(dāng)甲氨蝶呤過(guò)量時(shí)，應(yīng)盡快給予亞葉酸鈣，最好于給藥后1小時(shí)內(nèi)給予。隨著甲氨蝶呤與亞葉酸鈣的給藥間隔增加，亞葉酸的解毒效力減弱。 5、服藥時(shí)的注意事項(xiàng)有哪些？ ▎甲氨蝶呤 甲氨蝶呤可能損害精子并且對(duì)胎兒有不良影響，因此男女雙方在服藥期間及停藥后至少3個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取避孕措施；可抑制凝血功能，警惕出血發(fā)生；可導(dǎo)致光敏反應(yīng)，用藥期間避免無(wú)防護(hù)下過(guò)度的接受陽(yáng)光或太陽(yáng)燈的照射；可引起血尿酸水平升高，痛風(fēng)或高尿酸血癥患者使用時(shí)應(yīng)增加抗痛風(fēng)藥的劑量；可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如疲乏、頭暈)，應(yīng)盡量避免駕駛或操作危險(xiǎn)機(jī)器；用藥期間應(yīng)避免飲酒或含酒精的飲料；與保泰松和磺胺類藥物同用后，因與蛋白質(zhì)結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)，可能會(huì)引起甲氨蝶呤血清濃度的增高而導(dǎo)致毒性反應(yīng)的出現(xiàn)。 使用甲氨蝶呤期間或用藥后3個(gè)月內(nèi)禁止接種活疫苗。用藥期間定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能及肺功能等。 ▎葉酸 長(zhǎng)期服用可能出現(xiàn)懼怕進(jìn)食、惡心、腹脹等胃腸道癥狀。用藥期間可能使尿液呈黃色。葉酸可減少茶堿類藥的吸收，降低其平喘作用。如需合用，茶堿類應(yīng)選擇快速吸收的制劑，且與葉酸間隔1小時(shí)服用。 在葉酸服用期間，可多食用富含葉酸的食物，如深綠色蔬菜、柑橘類水果、豆類、堅(jiān)果、動(dòng)物肝臟等，養(yǎng)成健康的生活方式。