商丘市中心醫(yī)院

兒童鼻竇炎是一種常見病、多發(fā)病。因嬰幼兒對局部感染常表現(xiàn)為明顯的全身反應(yīng)或呼吸道及消化道癥狀，而常去兒科就診，以致被忽視。小兒鼻竇炎與成人鼻竇炎既有共性，又具其特殊性。各組鼻竇的發(fā)病率與其發(fā)育先后不同有關(guān)。出生后不久即可患急性篩竇炎，嬰兒期即可患上頜竇炎。7～10歲以后可發(fā)生額竇炎和蝶竇炎。12歲時，篩泡及蝶竇發(fā)育完成，上頜竇底達鼻底水平，額竇仍在氣化，故9歲以下盡量不作鼻竇手術(shù)，或限制在竇口鼻道復合體區(qū)，以免影響兒童面頜、齒槽及鼻竇的發(fā)育。 由于兒童鼻腔和鼻道狹窄，鼻竇發(fā)育不全，一旦感染，粘膜腫脹，分泌物增多，更易引起鼻竇自然開口的阻塞，影響竇腔的通氣和引流。小兒以上頜竇和篩竇發(fā)病率最高。 兒童鼻竇炎常繼發(fā)于感冒，上呼吸道感染和急性傳染病（如百日咳、流行性感冒、肺炎等），扁桃體和腺樣體肥大也是主要原因之一，呼吸道變態(tài)反應(yīng)在兒童鼻竇炎發(fā)生中的作用比成人更為嚴重，引起鼻腔和鼻竇粘膜水腫，妨礙引流；感染又可增加變應(yīng)原對身體的致敏作用。感染與變態(tài)反應(yīng)之間互為因果，形成惡性循環(huán)。胃食管反流（GERD）因素是近年來發(fā)現(xiàn)的兒童慢性鼻竇炎的重要原因之一?？狗戳髦委熆傮w癥狀改善率可達68％。另外不易發(fā)現(xiàn)的鼻腔異物等均極易引發(fā)鼻竇炎。其臨床表現(xiàn)特點是：年齡愈小，全身癥狀愈益明顯，且變化較多。 兒童鼻竇炎的診斷，主要依據(jù)病史分析和細致的檢查。尤其是幼兒園以下的小兒不會訴說，除了觀察鼻竇炎的常有癥狀，如鼻塞、流涕、頭痛、發(fā)熱（急性）外，還要知道是否常有感冒、家庭變態(tài)反應(yīng)史、哮喘、過敏性皮炎等。同時要注意了解伴發(fā)癥狀。如鼻前庭可能有垢痂，前鼻孔周圍皮膚常潮紅及皸裂；鼻內(nèi)鏡檢查常見鼻腔內(nèi)常有大量粘稠分泌物；可見鼻粘膜呈急性或慢性充血，腫脹，中鼻道或嗅裂可見膿性分泌物。急性上頜竇炎眶下皮膚紅腫，急性篩竇炎眶內(nèi)角紅腫，可有壓痛?？谘什垦蕚?cè)淋巴索和咽后淋巴濾泡常常增生，扁桃體增大，有時可見膿性鼻涕從鼻咽部流下，稱為后鼻滴涕或后鼻滴漏常常引起刺激性咳嗽。 鼻竇X線檢查可供參考，但CT掃描則具有診斷意義，兒童鼻竇炎的CT特征為：①范圍廣：由于兒童鼻-鼻竇粘膜的炎癥反應(yīng)重，一旦發(fā)生鼻竇炎，多數(shù)顯示為全鼻竇密度增高。②變化快：經(jīng)過恰當?shù)乃幬镏委熀驝T顯示的密度增高可在1-2星期內(nèi)轉(zhuǎn)為正常透光。因此如果對慢性鼻竇炎的兒童準備采用手術(shù)治療的時候，必須首先進行規(guī)范的藥物治療，手術(shù)前應(yīng)再次CT掃描。對較大患兒行鼻內(nèi)鏡檢查觀察鼻甲顏色及中鼻道有無膿液。 目前傾向于對12歲以下的患兒根據(jù)病程進行分類： （1）急性鼻竇炎：每次發(fā)病4周以內(nèi)，全身癥狀較重，30d內(nèi)癥狀全部消失。 （2）亞急性鼻竇炎：30～90d以內(nèi)，全身癥狀較輕，在此期內(nèi)癥狀完全消失。 （3）復發(fā)性急性鼻竇炎：癥狀持續(xù)8周以內(nèi)，每年發(fā)病3次發(fā)上。 （4）慢性鼻竇炎：全身癥狀較輕，局部癥狀持續(xù)12周以上。 因此在治療中應(yīng)注意以下幾個方面： 1．使用恰當?shù)目股乇M快控制感染。同時配合使用局部糖皮質(zhì)激素可縮短病 程、并延長再次發(fā)病時間。 2．急性期可適當使用低濃度鼻腔減充血劑改善鼻腔通氣和鼻竇引流，但不能 超過7d。 3．對相關(guān)疾病予以治療，盡量采取藥物治療和保守療法，不宜輕易采取手術(shù)。 急性鼻竇炎全身應(yīng)用抗生素、抗變態(tài)反應(yīng)藥物，不主張聯(lián)合應(yīng)用抗生素。鼻局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，必要時應(yīng)用低濃度 鼻減充血劑（鹽酸羥甲唑啉、0.5％以下麻黃素，用不宜超過7d），以利鼻腔和 鼻竇通氣引流。懷疑有上頜竇積膿者，年齡較大兒童可施行上頜竇穿刺沖洗術(shù)。在全身癥狀消退期，行置換法，此外，鼻蒸氣吸入，中醫(yī)中藥及針對并發(fā)癥的治療，對縮短病程均有重要意義。 慢性鼻竇炎必須根據(jù)不同情況采用階梯性治療方案： 第一階段：系統(tǒng)藥物治療（1～3個月）。包括：抗生素、局部糖皮質(zhì)液噴鼻，粘液促排劑，抗胃食管反流，鼻腔沖洗，局部藥物的霧化吸入；及中醫(yī)藥治療。對變態(tài)反應(yīng)性病因的患兒可酌情全身使用糖皮質(zhì)激素。 第二階段：輔助外科干預。對10歲以下反復發(fā)作的兒童慢性鼻竇炎患兒實行腺樣體切除術(shù)，可避免50％～89％的鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)。行不開放鼻竇的鼻息肉切除手術(shù)，是切除阻塞和妨礙引流的病變。對不影響通氣和引流的鼻息肉采用局部糖皮質(zhì)激素治療，可使息肉縮小或消失。 第三階段：行功能性鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)。手術(shù)原則為①小范圍、精細、微創(chuàng)②手術(shù)范圍局限于竇口鼻道復合體（OMC）區(qū)域③術(shù)后放置中鼻道支撐物如藥物支架等。適應(yīng)證：①充分的藥物治療，效果不佳，癥狀持續(xù)存在；②多發(fā)鼻息肉造成廣泛的鼻腔、鼻竇通氣引流受阻；③嚴重的鼻腔，鼻竇解剖異常；④同時伴有哮喘，高耐藥菌群。

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染及其相關(guān)疾病是我國重要的衛(wèi)生健康問題。由于耐藥率逐年升高，Hp根除治療面臨著困難，對于青霉素過敏的患者，由于臨床惟一常用且敏感的抗生素——阿莫西林無法使用，其治療更是難上加難。接下來就青霉素過敏患者的Hp根除治療作一綜述。 一、我國Hp感染率及其根除治療面臨的困難 我國成年人Hp感染率高達40%～60%。Hp感染與胃癌相關(guān)，被列為胃癌I類致癌因素，還與慢性胃炎、消化性潰瘍、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等疾病有關(guān)。Hp相關(guān)疾病尤其是慢性胃炎、消化性潰瘍和胃癌是我國常見病，消耗著巨大的醫(yī)療資源，根除Hp可預防、緩解和治愈上述疾病并減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。在最新Hp胃炎京都全球共識中，更是將Hp胃炎定義為一種感染性疾病，并提出除非有抗衡方面考慮，Hp感染者應(yīng)給予根除治療。因此，臨床上大量的患者需要根除Hp治療。 然而，Hp根除治療面臨著困難，主要是由于Hp耐藥率逐年升高，臨床常用方案如標準三聯(lián)方案根除效果已低于可接受水平。 由于Hp耐藥嚴重，臨床上用藥十分受限。常用于根除Hp的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、四環(huán)素、呋喃唑酮和利福平。其中，我國Hp對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐藥率分別高達67.2%、37.5%、33.5%，均遠超國際推薦的經(jīng)驗性使用水平，在無藥敏結(jié)果支持的情況下經(jīng)驗性選用這些藥物，根除效果差。 我國Hp對四環(huán)素、呋喃唑酮的耐藥率不超過5%，但這2種藥物不良反應(yīng)較大，臨床上無法廣泛使用。 利福平可用于Hp根除治療，但利福平是重要的抗結(jié)核藥物，而我國是結(jié)核大國，為了避免結(jié)核桿菌對利福平耐藥，除非是多次根除失敗，臨床上很少選用利福平進行Hp根除治療。 阿莫西林多年保持著較低的耐藥率，是目前根除Hp的主力用藥，但其屬青霉素類藥物，使用前需進行青霉素皮試，患者對青霉素過敏時就無法選用阿莫西林，這就意味著惟一臨床上常用并且敏感的抗生素無法使用，這些患者的Hp根除治療將難上加難。 二、青霉素過敏患者Hp根除治療面臨的困難 人群中約有10%對青霉素過敏。青霉素過敏反應(yīng)分為4型： I型為速發(fā)型，用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)蕁麻疹、低血壓、支氣管痙攣、血管性水腫和過敏性休克； II型為細胞毒型，表現(xiàn)為粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血等，多在用藥后72h出現(xiàn)； III型為免疫復合物型，循環(huán)免疫復合物在腎臟、關(guān)節(jié)和皮膚的血管壁沉積引起發(fā)熱、血管炎、間質(zhì)性腎炎、關(guān)節(jié)疼痛和多形紅斑，多在用藥后3～4周出現(xiàn)； IV型為遲發(fā)型，多在用藥后72h出現(xiàn)，表現(xiàn)為斑丘疹等皮損。 由于Hp較高的感染率及青霉素過敏在人群中占有相當?shù)谋壤?，青霉素過敏的Hp感染患者比較常見。為這些患者提供安全有效的治療方案，具有重要的臨床價值。歐洲幽門螺桿菌學組提出的《Maastricht IV共識意見》和我國幽門螺桿菌學組提出的《第4次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》都對青霉素過敏的Hp感染患者給出了治療建議。 《Maastricht IV共識意見》建議在克拉霉素高耐藥地區(qū)，青霉素過敏患者的一線方案為經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案即質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+鉍劑+四環(huán)素+甲硝唑。美國一項研究顯示14d經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案用于Hp初治意向性分析（ITT）和遵循方案分析（PP）根除率分別為85.1%和97.1%。上海一項研究顯示10d經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案用于Hp初治ITT分析和PP分析根除率分別為89.4%和91.6%。經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案可取得滿意的根除率，但是四環(huán)素不良反應(yīng)風險較大，并且我國很多地區(qū)無法獲得四環(huán)素，該方案在臨床上的應(yīng)用受限。 《第4次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》建議青霉素過敏患者的根除方案為鉍劑四聯(lián)方案，即PPI+鉍劑+2種抗生素，2種抗生素的組合包括：克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星；呋喃唑酮+克拉霉素或四環(huán)素；四環(huán)素+甲硝唑。其中，克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星的組合較為常用。 但是，我國Hp對這幾種藥物的耐藥率逐年升高，我中心Hp耐藥率研究顯示克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+左氧氟沙星、甲硝唑+左氧氟沙星雙重耐藥率分別高達37.2%、32.0%和40.1%。在這樣的耐藥背景下，克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星的組合方案根除效果欠佳。 我中心一項伴同療法（PPI+阿莫西林+克拉霉素+替硝唑）根除Hp的研究中，克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的患者PP分析根除率僅75.9%，而克拉霉素和甲硝唑均敏感的患者根除率為95.2%。 貴陽一項研究對比了4種鉍劑四聯(lián)方案，含克拉霉素+甲硝唑的鉍劑四聯(lián)方案根除率僅46.7%，明顯低于含阿莫西林+克拉霉素或阿莫西林+甲硝唑的方案。這些研究提示應(yīng)避免耐藥率高的抗生素相互組合，以提高Hp根除率。 目前國內(nèi)外對包含克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星的鉍劑四聯(lián)方案研究較少，該方案與其他鉍劑四聯(lián)方案相比根除療效究竟如何，延長療程、加用鉍劑等因素能否減弱抗生素耐藥的影響，這些問題需要更多的研究來回答。 我國Hp對呋喃唑酮、四環(huán)素的耐藥率均較低，呋喃唑酮+克拉霉素或四環(huán)素可取得較好的根除效果。上海一項研究顯示14d含呋喃唑酮的鉍劑四聯(lián)方案（PPI+鉍劑+四環(huán)素+呋喃唑酮）PP分析根除率為96.1%，明顯高于不含呋喃唑酮的方案。然而，由于四環(huán)素、呋喃唑酮不良反應(yīng)較大并且我國大多數(shù)地區(qū)無法獲得藥物，含有四環(huán)素或呋喃唑酮的方案難以廣泛應(yīng)用于臨床。 三、青霉素過敏患者Hp根除治療的方案、途徑 1.含頭孢菌素的方案 頭孢菌素可能用于青霉素過敏患者的Hp根除治療。原因如下： 頭孢菌素與阿莫西林同屬β-內(nèi)酰胺類藥物，抗菌機制一致口服頭孢菌素生物利用度較高； Hp對頭孢菌素耐藥率很低； 一代到三代頭孢菌素耐藥率均不超過2%； 少數(shù)研究曾提示含頭孢菌素的根除方案可取得較好的療效。 意大利一項研究對比了含阿莫西林或頭孢克肟的三聯(lián)方案，2種方案根除率比較差異無統(tǒng)計學意義。 青霉素過敏患者使用頭孢菌素的安全性也是臨床上關(guān)注的問題。事實上，青霉素和頭孢菌素的交叉過敏不超過10%，甚至有研究發(fā)現(xiàn)，青霉素過敏人群對頭孢菌素過敏的比例并未升高。青霉素和頭孢菌素的交叉過敏源自其相似的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，因此與青霉素或阿莫西林的交叉過敏主要見于一代頭孢菌素，二代或三代頭孢菌素很少與青霉素發(fā)生交叉過敏。所以，青霉素過敏患者使用頭孢菌素特別是二代或三代頭孢菌素是安全的。有待更多的臨床研究來確證頭孢菌素用于青霉素過敏患者的療效。 2.含米諾環(huán)素的方案 米諾環(huán)素作為一種半合成四環(huán)素，安全性更好、半衰期更長，Hp對米諾環(huán)素的耐藥率不超過7%，因此米諾環(huán)素可能作為四環(huán)素的替代藥物用于根除Hp，尤其是對于青霉素過敏的患者。 日本一項研究對比了含克拉霉素或米諾環(huán)素的三聯(lián)方案，含米諾環(huán)素的三聯(lián)方案根除率僅38.5%，顯著低于含克拉霉素的三聯(lián)方案（82.5%）；但是在菌株對甲硝唑敏感的情況下，PPI+米諾環(huán)素+甲硝唑的三聯(lián)方案用于補救治療根除率可達到85%。米諾環(huán)素根除Hp的療效有待更多的研究來考證。 3.含新型喹諾酮的方案 含新型喹諾酮如加替沙星的方案根除Hp取得了較好的療效。 黎巴嫩一項研究顯示含加替沙星的三聯(lián)方案（雷貝拉唑+加替沙星+阿莫西林）根除率為83%，雷貝拉唑加量為40 mg/d時根除率為92%。 湖北一項研究顯示含加替沙星的三聯(lián)方案（14d PPI+加替沙星+阿莫西林或甲硝唑）根除率為92.5%～95%，明顯高于不含加替沙星的方案。 但是，我國Hp對左氧氟沙星的耐藥率逐年升高，而喹諾酮類藥物存在交叉耐藥現(xiàn)象，針對其他細菌如肺炎鏈球菌的研究顯示，對左氧氟沙星耐藥的菌株全部對環(huán)丙沙星耐藥并且無一對加替沙星敏感。 另外，加替沙星影響糖代謝的不良反應(yīng)逐漸引起重視，含加替沙星的方案是否安全有效，需要更多的研究來明確。 4.含利福平或利福布汀的方案 目前國內(nèi)外多將利福平或利福布汀用于三線或四線治療。 韓國一項研究顯示含利福布汀的三聯(lián)方案用于Hp補救治療PP分析根除率為80.6%，將蘭索拉唑加量至120 mg/d時根除率可達到100%。但我國是結(jié)核大國，許多患者曾服用利福平治療結(jié)核，因而利福平耐約率較高，我國Hp對利福平的耐藥率已超過10%。 浙江一項研究顯示含利福平的三聯(lián)方案用于初治Hp根除率為87%，與標準三聯(lián)方案相比無統(tǒng)計學差異。在我國的耐藥背景下，含利福平或利福布汀的方案用作青霉素過敏患者的一線治療能否取得較好的療效，有待進一步研究。 5.個體化治療 Hp感染作為一種感染性疾病，最佳的治療方案應(yīng)該是針對菌株和宿主進行個體化治療，包括菌株的耐藥性、宿主對PPI的代謝類型即細胞色素P450酶CYP2C19的多態(tài)性等。我中心的研究顯示根據(jù)CYP2C19基因型和克拉霉素耐藥性進行調(diào)整的個體化治療方案PP分析根除率為93.3%，明顯優(yōu)于鉍劑四聯(lián)方案和伴同方案。但是，Hp培養(yǎng)和藥敏試驗需要借助胃鏡獲取胃黏膜標本、實驗室條件要求苛刻、耗時長、花費高，個體化治療難以在臨床上廣泛應(yīng)用。 隨著基因檢測技術(shù)的迅猛發(fā)展，我們有機會不再受制于傳統(tǒng)方法的束縛，采用基因檢測技術(shù)快速分析Hp耐藥性，進而實施個體化診治。但是，基因檢測仍有以下問題： 費用：基因檢測費用較高，有待建立價廉便捷的技術(shù)； 敏感性：基因檢測對抗生素耐藥的常見突變位點進行檢測，可能遺漏少見的突變位點或其他機制引起的耐藥，其敏感性和特異性有待考量； 侵入性：國外已有檢測克拉霉素耐藥的試劑盒，仍依賴細菌培養(yǎng)樣本或胃黏膜標本，也就是說依賴于侵入性胃鏡檢查，如能采用無侵入性的取材方式如糞便標本，將更便于臨床應(yīng)用。目前我國還沒有臨床上廣泛應(yīng)用的個體化診斷技術(shù)。 6.普及低耐藥率藥物的使用 我國Hp對四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率低，包含四環(huán)素或呋喃唑酮的方案可取得較好的根除效果。但是，我國大多數(shù)地區(qū)無法獲得四環(huán)素和呋喃唑酮。希望國家能夠出臺相關(guān)政策，使四環(huán)素和呋喃唑酮能夠在臨床上便利使用。 7.重新評價青霉素皮試 我國的青霉素皮試是取0.1 ml皮試液（0.9%氯化鈉溶液溶解青霉素鈉配制成）皮內(nèi)注射，20 min后判讀結(jié)果，如皮丘隆起，并出現(xiàn)紅暈、硬結(jié)且直徑＞1 cm，或紅暈周圍有偽足、癢感，嚴重者全身出現(xiàn)皮疹或過敏性休克，為青霉素皮試陽性。國際上采取的青霉素皮試方法是分別取2種青霉素皮試劑（主要抗原決定簇復合物和次要抗原決定簇混合液）、0.9%氯化鈉溶液（陰性對照）和組胺（陽性對照）做皮膚點刺試驗，15 min后判讀結(jié)果，如皮膚點刺試驗陰性進一步行皮內(nèi)試驗，如皮內(nèi)試驗陰性進一步行激發(fā)試驗（口服250 mg阿莫西林）。 我國目前的青霉素皮試方法假陽性率較高，有報道假陽性率高達38.03%。原因有以下幾點： 未行陰性及陽性對照：我國目前青霉素皮試時很少行陰性和陽性對照，可能造成假陽性； 判讀結(jié)果的主觀性：由于目前醫(yī)患關(guān)系緊張，臨床上判讀皮試結(jié)果時過于謹慎，可能造成假陽性； 其他：皮試劑中存在雜質(zhì)、配置皮試劑濃度過高等都可能造成皮試假陽性。 血清特異性IgE檢測是近年提出的體外檢測青霉素過敏的方法，被證明敏感性和特異性不佳，不適用于臨床。改進青霉素皮試和結(jié)果判讀方法、探索新的青霉素過敏診斷方法非常重要。 我國青霉素過敏的Hp感染患者是不可忽視的人群，目前相關(guān)的臨床研究尚少。探索可用于青霉素過敏人群的Hp根除藥物和方案，具有重要的價值，值得重視和進一步研究。