中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院大連醫(yī)院

胸腺瘤有多種分型標(biāo)準(zhǔn)，按照國際腫瘤學(xué)劃分可以分為：A型、AB型、B1型、B2型、B3型、C型。1、A型A型胸腺瘤以梭型卵圓形腫瘤較為常見，腫瘤上皮細(xì)胞均勻分布，非腫瘤性淋巴細(xì)胞較少。2、AB型AB型胸腺瘤與A型胸腺瘤有相似之處，但是局部病灶不含少量淋巴細(xì)胞，主要由圓形上皮細(xì)胞組成。3、B1型B1型胸腺瘤與功能正常胸腺樣組織較為類似，胸腺瘤細(xì)胞含量較高，胸腺瘤細(xì)胞中包含由類胸腺髓質(zhì)組織。4、B2型該種類型胸腺瘤提升淋巴細(xì)胞含量較高，細(xì)胞核主要為空泡型且有核仁。淋巴樣組織與第1類型有相似之處，但是病灶內(nèi)無髓樣分化。5、B3型該種類型胸腺瘤又被稱為非典型胸腺瘤，上皮細(xì)胞一般以多角形更為常見，含有少量異常增生。6、C型C型胸腺瘤指的是胸腺癌，主要有發(fā)生異常增生上皮細(xì)胞組織，腫瘤組織內(nèi)無正常胸腺組織，且缺少未成熟淋巴細(xì)胞。

好大夫在線出品發(fā)表于2014.03.2432336已讀 訪談嘉賓： 喬杰北京大學(xué)第三醫(yī)院 多囊卵巢綜合征是一種疾病的狀態(tài)。北京大學(xué)第三醫(yī)院院長、婦產(chǎn)科主任、生殖醫(yī)學(xué)中心主任喬杰指出，患有多囊卵巢綜合征的女性應(yīng)該早一點(diǎn)規(guī)劃自己的人生。如果能正確地面對、了解疾病，積極治療并預(yù)防異常情況的發(fā)生，調(diào)整好生活方式，早點(diǎn)結(jié)婚、早點(diǎn)生孩子，每個(gè)多囊患者都有機(jī)會擁有健康的孩子和幸福的人生。 訪談速錄 多囊卵巢綜合征不能完全治愈 主持人：多囊卵巢綜合征（以下簡稱多囊）是一個(gè)什么樣的疾??？ 喬杰教授：多囊卵巢綜合征這個(gè)病的發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)有兩百多年歷史，最早是兩位國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，有7例女性患者，卵巢上都有多個(gè)小囊泡，比正常婦女多，且體內(nèi)孕激素不足。這些患者同時(shí)還有月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)，及肥胖、多毛、痤瘡、毛發(fā)重等男性化表現(xiàn)。研究者發(fā)現(xiàn)，這些癥狀和卵巢的多囊是聯(lián)系在一起的，就起了一個(gè)名字，叫多囊卵巢綜合征，也叫多囊卵巢病。 截至目前，多囊的真正病因還不清楚，只知道它是許多臨床癥狀集合在一起的表現(xiàn)。但我們發(fā)現(xiàn)，近10%的婦女會出現(xiàn)多囊。它對女性的影響有近期和遠(yuǎn)期之分。近期看，如造成肥胖、多毛、痤瘡等，導(dǎo)致月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)；育齡期女性可能因此不排卵，不易懷孕。如果懷孕了，多囊女性易流產(chǎn)，且在妊娠期易有高血壓、糖尿病。長遠(yuǎn)看，多囊女性在一生中可能反復(fù)出現(xiàn)月經(jīng)異常。同時(shí)，出現(xiàn)代謝綜合征、糖尿病、高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，明顯高于其他婦女。如果注意調(diào)節(jié)生活方式，及時(shí)用一些對癥藥物治療，總體上，多囊對女性健康影響不大，其生存質(zhì)量和生存壽命，與健康女性差不多。 主持人：多囊是否和一些特殊的生活習(xí)慣有關(guān)？ 喬杰教授：多囊確實(shí)和一些生活習(xí)慣有關(guān)。不愛運(yùn)動，喜歡吃甜食，生活不太規(guī)律，有特殊飲食喜好的女性，出現(xiàn)多囊的幾率就可能高一些。此外，胎兒在媽媽子宮里受到外界刺激或影響，也可能導(dǎo)致女兒出生后多囊。 多囊卵巢綜合征能否自愈 主持人：多囊有可能治愈，或自愈嗎？ 喬杰教授：多囊是一個(gè)多基因?qū)е碌募膊?。下丘腦垂體卵巢軸負(fù)責(zé)調(diào)整女性內(nèi)分泌。這個(gè)軸出毛病，可能誘發(fā)多囊。若卵巢本身局部有問題，也可能出現(xiàn)多囊。這個(gè)疾病以高雄激素為主，同時(shí)也有高胰島素癥狀。這兩者的關(guān)系，究竟是高雄激素引起高胰島素，還是高胰島素引起高雄激素，目前為止還是一筆糊涂帳。所以，重要的是對已經(jīng)出現(xiàn)的癥狀，進(jìn)行及時(shí)診斷和治療，避免疾病對健康造成長期影響。但不可能完全治愈。 說到自愈，多囊既然叫“綜合征”，是一些臨床癥狀綜合在一起發(fā)生的。但具體到某一個(gè)病人，這些癥狀不會都出現(xiàn)?；蛴行┤说哪承┌Y狀表現(xiàn)較輕，另一些癥狀可能較重。比如，有的多囊女性月經(jīng)稍不規(guī)律，沒有出現(xiàn)不排卵或稀發(fā)排卵，又正好懷了孕，那疾病對懷孕的影響就沒有了。如果她本身很注意調(diào)整生活方式，人比較瘦，長期健康的影響也比較小。這種情況談不上自愈，但疾病影響確實(shí)不大。 另外，女性的卵巢功能會隨著年齡逐漸衰退，多囊患者的卵巢功能也如此。普通婦女到40歲時(shí)，卵巢功能逐漸接近絕經(jīng)狀態(tài)，平均絕經(jīng)年齡為48歲。多囊患者可能到40歲時(shí)，卵巢功能和正常婦女的30歲時(shí)差不多。在絕經(jīng)前十年，多囊女性的卵巢就和正常婦女差不多，疾病癥狀也減輕了。 換個(gè)角度看。到絕經(jīng)前，多囊女性的卵巢里有一些小卵泡，學(xué)術(shù)上叫竇卵泡。這種卵泡數(shù)量偏多，女性體內(nèi)的雌激素水平就稍高一點(diǎn)。40歲后，普通更年期婦女保健可能要做激素補(bǔ)充。但多囊患者到快絕經(jīng)時(shí)，可以不用補(bǔ)激素，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率也較其他人低。從這個(gè)角度看，多囊對女性健康還是有一點(diǎn)好處的。 多囊如何診斷 主持人：多囊癥狀那么多，該如何診斷？ 喬杰教授：2003年，國際上公布了“鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)”，是多囊診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。其中提到“三選二”的診斷標(biāo)準(zhǔn)：第一，有高雄激素，如多毛等臨床表現(xiàn)，或驗(yàn)血有高雄激素，二者滿足一個(gè)即可；第二，超聲顯示卵巢有多囊；第三，不排卵或稀發(fā)排卵，通常按月經(jīng)異常、閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)來判斷。三條中符合兩條，就可診斷為多囊。診斷前還要排除全身腫瘤或腎上腺亢進(jìn)等疾病。 2008年，國際上出了“多囊致不孕癥治療”的標(biāo)準(zhǔn)建議。2012年，則有了“多囊對長期健康影響的共識”。這三個(gè)國際共識把多囊女性一生中要注意的問題，說得非常清楚。 首要調(diào)整生活方式 主持人：多囊如何治療？ 喬杰教授：多囊患者講究個(gè)體化治療。首選治療肯定是調(diào)整生活方式。一周要鍛煉四到五次，每次堅(jiān)持30—40分鐘，要出汗。女性可以自己數(shù)脈搏，達(dá)到120次以上，才是有效鍛煉。其次，要減少主食，每天不能超過六兩。多囊患者可能每天只吃三四兩主食，就夠了。再次，不要吃含糖量多的水果，炒菜別放糖，限制飲食中的脂肪含量，可以選擇酸奶、醬牛肉、芹菜、菠菜等營養(yǎng)又搭配合理的食物。 若是青春期患者，僅僅是月經(jīng)稀發(fā)，但四五十天或兩個(gè)月仍能自行來一次月經(jīng)，沒有超重、肥胖，那就鼓勵其調(diào)整生活方式，暫不用藥。如果青春期患者已經(jīng)閉經(jīng)，希望兩三個(gè)月來一次月經(jīng)，就要用藥了。正常婦女的激素有一個(gè)周期性波動，彼此協(xié)調(diào)工作，才能保證規(guī)律月經(jīng)，讓女性懷孕、孕育胎兒，又能確保長期健康。閉經(jīng)后，沒有了周期性的激素變化，就失去了孕激素對雌激素的對抗。那樣，雌激素長時(shí)間刺激子宮內(nèi)膜，會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生，易出現(xiàn)內(nèi)膜癌。為了預(yù)防，可以兩個(gè)月左右，用孕激素誘導(dǎo)一次月經(jīng)，以發(fā)揮孕激素對抗雌激素的作用。多囊患者恢復(fù)月經(jīng)，不用像正常婦女那樣，每個(gè)月都有一次，但至少應(yīng)該兩個(gè)月左右來一次。 青春期多囊患者要注意兩點(diǎn)：一是保障兩三個(gè)月來一次月經(jīng)，二是控制體重。女性可以用體重指數(shù)BMI來衡量，亞洲人的BMI最好≤23，是比較合適的。體重在正常范圍內(nèi)，很多女性的月經(jīng)會自行恢復(fù)，差不多30多天、40天能來一次。這樣，未來的生育問題會明顯減少。長期的糖尿病、脂代謝異常、心腦血管疾病等發(fā)生率，也會明顯減輕。 用藥是第二選擇 主持人：用孕激素誘導(dǎo)月經(jīng)的話，是不是以口服藥為主？ 喬杰教授：是的。用藥調(diào)整后，很多人的癥狀會減輕。如果是育齡期女性，月經(jīng)調(diào)整跟青春期患者是一樣的，用藥也差不多。但這類患者多了一個(gè)生育需求，且治療首先要解決生育問題，需要靠藥物誘導(dǎo)排卵。等生育后，再調(diào)整長期內(nèi)分泌異常等問題，減少長期合并癥的幾率。 主持人：在“好大夫在線”網(wǎng)站上，很多患者交流最多的是藥物治療，包括短效口服避孕藥和二甲雙胍等。這是不是臨床上運(yùn)用較多的治療方法？ 喬杰教授：藥物治療在不孕癥治療共識和長期健康共識中，都有提到。但藥物治療是多囊患者的“第二選擇”。首選絕對是調(diào)整生活方式。 除了上面說到的孕激素，短效口服避孕藥和二甲雙胍，是臨床上運(yùn)用較多的藥物。使用短效口服避孕藥，目的是調(diào)整患者體內(nèi)過高的雄激素和LH水平。LH是促黃體生成素。這兩個(gè)激素在一部分多囊患者中偏高。如果高雄激素血癥較嚴(yán)重，有明顯的多毛、痤瘡，影響到美觀，而且患者自身非常介意，可以用短效口服避孕藥。一般，這類患者要用藥6個(gè)月到一年才能起作用；至少要持續(xù)用藥一年，才能維持較好的效果。停藥3—6個(gè)月后，可能會有反復(fù)。到目前為止，高雄激素對女性的健康影響有多大，還在爭論之中。共識沒有要求非生育患者一定要降低雄激素，除非高到一定程度，影響脂代謝異常了。多毛、痤瘡患者若不想用藥，用刮胡刀剃除就可以。 二甲雙胍主要用于有高胰島素血癥的患者。臨床上，對于肥胖的多囊患者，絕大多數(shù)專家建議加二甲雙胍。但國際的診斷治療指南規(guī)定，只有糖耐量受損且胰島素高的患者，才加這一藥物。二甲雙胍和口服避孕藥對預(yù)防長期合并癥有好處，也是多囊導(dǎo)致不孕癥治療時(shí)的御用“調(diào)整藥”。先用這兩個(gè)藥，再用促排卵藥，治療不孕的效果較好。 多囊患者如何用短效口服避孕藥 主持人：有網(wǎng)友提問，她是多囊患者，斷斷續(xù)續(xù)在吃藥，目前已經(jīng)生育了，孩子2歲，如今有不規(guī)則出血。她在猶豫要不要吃短效口服避孕藥。她也很關(guān)心，能不能長期吃？會有副作用嗎？ 喬杰教授：這是一個(gè)特別好的問題。這名患者的孩子兩歲了，但她仍有不規(guī)則出血。這是多囊在月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)外，相對少的表現(xiàn)形式。不規(guī)則出血的原因，在于缺少一個(gè)周期性、好的雌激素和孕激素配合。此時(shí)先用孕激素誘導(dǎo)月經(jīng)，再用短效口服避孕藥，就能達(dá)到調(diào)整月經(jīng)周期、減少不規(guī)則出血的目的。 從世界應(yīng)用來說，短效口服避孕藥的適用范圍很廣，安全性得到了很好的證明，長期應(yīng)用十年、二十年也沒問題。但多囊患者要清楚，口服避孕藥可能對糖代謝、脂代謝產(chǎn)生負(fù)面影響。這在藥物說明書上也標(biāo)注了。若多囊患者本身有肥胖、胰島素抵抗，就要小心。服用時(shí)，要定期檢查自己的糖耐量、胰島素功能。如果已經(jīng)確診糖尿病，就不適合長期用這一藥物。胰島素稍微高一點(diǎn)，體重不是很大，運(yùn)用短效口服避孕藥仍是較安全的。 對于生育過的婦女，痤瘡、多毛等高雄激素表現(xiàn)較輕，僅僅是月經(jīng)異常，也可以用口服避孕藥。每年用6個(gè)月左右。比較簡單的服用方法是，用3個(gè)月停3個(gè)月。因?yàn)橛?個(gè)月后，第4個(gè)月的月經(jīng)一般會來，第5、6個(gè)月不來，那第7個(gè)月再用上藥。如此，一年能有六至七次月經(jīng)，能避免內(nèi)膜異常增生，達(dá)到預(yù)防疾病的目的。除非女性本身有避孕需求，不然不用長期吃，或持續(xù)用藥。服用時(shí)，每年要復(fù)查一次肝腎功能，注意檢查乳腺。 多囊用藥要遵醫(yī)囑 主持人：多囊患者使用藥物，是不是很強(qiáng)調(diào)“遵醫(yī)囑”？ 喬杰教授：多囊患者必須遵醫(yī)囑。多囊的臨床表現(xiàn)有很多，有的患者以內(nèi)膜厚為主，其內(nèi)膜異常增生的幾率會明顯增加。有的患者體重輕，月經(jīng)相對閉經(jīng)，但內(nèi)膜特別薄，內(nèi)膜出現(xiàn)異常增生的幾率也低。體重大的患者，出現(xiàn)胰島素抵抗、脂代謝異常、糖代謝異常的幾率，比其他人高，治療時(shí)既要防糖尿病，又要防高血壓。所以，不同癥狀的患者，用藥不一樣，一定要遵醫(yī)囑。 治多囊和早生育同時(shí)進(jìn)行 主持人：有患者提問，我治療很久，都想放棄了。我還可以治好嗎，以后還能懷孕嗎？ 喬杰教授：這位患者的理解是一個(gè)誤區(qū)。對多囊患者來說，不要期望把多囊治好了，再去懷孕。這個(gè)疾病是一輩子帶著的，不需要治好，也不可能完全治愈。 我認(rèn)為，青春期多囊女性要注意調(diào)月經(jīng)，育齡期的要解決懷孕問題，生育后要避免合并癥，注意日后保健，掌握這三點(diǎn)就可以了。 多囊患者婚后要早點(diǎn)生育，最好28歲前解決生育問題，晚也不要拖過35歲，否則就算高齡生產(chǎn)。本來，35歲以后懷孕，高血壓、糖尿病的發(fā)生幾率會增加。而多囊患者比一般人患糖尿病、高血壓的時(shí)間，要提前10—20年，妊娠期發(fā)生的幾率更高。所以特別強(qiáng)調(diào)多囊患者該懷孕時(shí)，一定早懷孕，而且積極治療。 這位患者不需要考慮“放棄還是不放棄”，而應(yīng)該趕快找醫(yī)生調(diào)整排卵。如果說藥物治療效果不好，本身不孕時(shí)間較短，又是以高LH為主，人也不胖，可以選擇二線治療，如腹腔鏡檢查。同時(shí)要排查子宮內(nèi)膜異位癥或其他炎癥，看看輸卵管功能等，明確不孕原因。 多囊易致不孕 主持人：在您的門診中，因多囊而出現(xiàn)不孕的人多嗎？ 喬杰教授：總體上占到50%左右。懷孕后有40%—50%的流產(chǎn)率。這主要取決于多囊的癥狀是輕是重，有沒有肥胖、胰島素抵抗等。 主持人：多囊患者出現(xiàn)生育困難的幾率，是不是更高？ 喬杰教授：是的。第一，這類女性出現(xiàn)生育困難的幾率更高，第二治療難度相對更大。減肥是婦女永恒的主題，但非常困難。多囊患者要下定決心，不吃、少吃甜食，控制主食，不吃零食，同時(shí)規(guī)律鍛煉。若在半年內(nèi)能減輕體重的10%左右，那40%—50%的人能自行恢復(fù)月經(jīng)，也能正常懷孕。 多囊治療前要查什么 主持人：多囊在治療前，要做哪些檢查？這些檢查是不是貫穿整個(gè)治療過程？ 喬杰教授：不管是青春期還是育齡期，或已經(jīng)生過孩子的多囊患者，初次就診時(shí)，我都希望她們做正規(guī)、全面的身體檢查。 首先要做全面婦科體檢，包括血激素測定、卵巢超聲。血激素測定包括雄激素、促黃體生成素、促卵泡生成素、泌乳素等內(nèi)容。其中，促黃體生成素和促卵泡生成素的比例如果改變、異常，雖然目前不作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在發(fā)病過程中會起一定作用，同時(shí)可能造成流產(chǎn)。因此，醫(yī)生需要關(guān)注這個(gè)結(jié)果。泌乳素明顯升高的話，預(yù)示著要用藥。超聲可以觀察卵巢內(nèi)是不是多囊，子宮內(nèi)膜有沒有增厚或其他情況。 多囊的發(fā)生還可能有免疫機(jī)制問題。如有些患者同時(shí)合并甲狀腺功能異常，還有些甚至有畸胎瘤等。因此，檢查要包括甲狀腺、乳腺、血脂、血糖等。如果空腹血糖正常的話，要加查餐后血糖，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后1小時(shí)、2小時(shí)的血糖，以及胰島素功能，明確糖耐量受損是否存在。全面體檢后，醫(yī)生會根據(jù)現(xiàn)有問題，再結(jié)合對育齡期的影響，給患者長期健康指導(dǎo)。 女性一定得明白，多囊是個(gè)終身疾病。因?yàn)檫@是跟月經(jīng)有關(guān)系的疾病，絕經(jīng)后，多囊?guī)淼脑陆?jīng)問題就解決了。但全身隱患依然存在，多囊患者的高血壓、糖尿病發(fā)病率，依然比同齡人高，長期調(diào)整勢在必行。假如沒有特殊情況，暫時(shí)不生育的話，一般建議每年全面復(fù)查一次。 多囊致不孕有三線治療 主持人：多囊患者有生育要求，但自然受孕有難度的，應(yīng)該如何治療？ 喬杰教授：2008年“多囊致不孕癥治療”的標(biāo)準(zhǔn)中，談到了三線治療。而貫穿始終的是調(diào)整生活方式，也就是減肥加鍛煉。 其次，所謂的“三線”，第一線首先是口服藥物。針對有生育要求的多囊患者，特別是病情較輕者，可以直接用促排卵藥誘導(dǎo)排卵，能獲得好的結(jié)果。最簡單、使用較多的是口服克羅米芬，也叫氯米芬，可以讓30%左右的患者，在3—6個(gè)月的促排卵治療后，成功懷孕。用克羅米芬促排卵時(shí)，別太著急，一個(gè)月的懷孕率只有百分之十幾。因?yàn)榇俪雎雅輥?，它還得破，要正好掉進(jìn)患者肚子里。輸卵管在腹腔里好像盲人一樣，一通瞎抓，運(yùn)氣好，才能把肉眼看不見的卵母細(xì)胞撿上來。然后，精子和卵子要遇上，分裂成一個(gè)好的胚胎，順利回到子宮腔。最后要考驗(yàn)子宮內(nèi)膜。這塊土地夠肥沃，受精卵才能種上。如果多囊患者有高胰島素血癥，在用克羅米芬時(shí)，還可以加二甲雙胍。雄激素高且LH高的患者，則先用口服避孕藥進(jìn)行調(diào)整，然后再促排卵。 有些患者對克羅米芬會出現(xiàn)抵抗，用藥后依然不排卵，或有排卵也懷不上。此時(shí)可以采用第二種藥物選擇，打促性腺激素針。隨后到醫(yī)院，進(jìn)行超聲觀察、雄激素測定，監(jiān)控排卵。用促性腺激素治療，在半年到一年內(nèi)，能獲得50%左右的懷孕率。但運(yùn)用促性腺激素時(shí)，發(fā)生卵巢過度刺激綜合征的幾率較高。有的女性用藥后，可能一下子長出10多個(gè)卵泡。卵巢長太大，體內(nèi)激素劇烈變化，會導(dǎo)致腹水、胸水，甚至成人呼吸窘迫綜合征，有的還會出現(xiàn)肝腎損害，嚴(yán)重的可能有血栓形成，甚至造成腦血栓、偏癱等嚴(yán)重合并癥，情況就比較危險(xiǎn)。 剛才我們談到，多囊患者因月經(jīng)不規(guī)律，長期有雌激素刺激，且孕激素不足，所以子宮內(nèi)膜土地不太肥沃，可以用孕激素調(diào)整。大家不要顧慮用激素。尤其是現(xiàn)在的孕激素，基本都屬于天然孕激素，多囊女性懷孕后常常要用到，也就是所謂的保胎。這樣子宮內(nèi)膜才能肥沃，接受受精卵。 手術(shù)是二線治療 主持人：手術(shù)是不是第二線的治療方法？ 喬杰教授：對。藥物效果不好，才用手術(shù)治療，包括腹腔鏡和宮腔鏡治療。腹腔鏡是很好的檢查和治療方法，能同時(shí)檢查宮腔有無異常，是否有子宮內(nèi)膜異位增生等，做病理化驗(yàn)。另外，它可以做卵巢打孔治療。通俗地說，就是在腹腔鏡下，用一個(gè)電針，破壞掉一些卵巢組織，也就是破壞掉一些釋放雄激素的組織，然后卵巢功能會趨于正常。如果適應(yīng)癥選擇合適，差不多50%—60%的人經(jīng)過卵巢打孔，在隨后1年左右，能自己懷孕。不太胖、雄激素水平不高的多囊患者，有70%—80%能在隨后1年懷孕。 需要補(bǔ)充的是，克羅米芬促排卵失敗的患者可以選促性腺激素或腹腔鏡治療。但前者有卵巢過度刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，后者雖是微創(chuàng)，但仍需要全麻、有創(chuàng)傷。這些患者可以用來曲唑，也是比較好的選擇。來曲唑原本是治療乳腺癌的二線藥，屬于芳香化酶抑制劑。說明書上沒有說它能促排卵，但藥物機(jī)理證明有促排卵功能。臨床上也有十幾年的使用實(shí)踐，被證明是安全的。它不像克羅米芬那樣又便宜又安全，已經(jīng)有40多年的歷史。當(dāng)然，來曲唑還需要更多的臨床實(shí)踐證明。 如果藥物促排、手術(shù)治療都失敗了，應(yīng)該盡早做體外受精、胚胎移植。這是最后一線的治療，約有10%—20%的多囊患者需要這一幫助。 多囊要懷孕，無需恢復(fù)規(guī)律月經(jīng) 主持人：有多囊患者提出，如果想懷孕，應(yīng)該先恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)，再想辦法治不孕，對嗎？ 喬杰教授：糾正一下，多囊患者要懷孕，無需恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)，這樣做沒有意義?；謴?fù)月經(jīng)要用短效口服避孕藥，但要懷孕，必須要停藥。一停，月經(jīng)又不規(guī)律了。不少患者希望通過中藥調(diào)理。輕度內(nèi)分泌異常者，四五十天來一次月經(jīng)，中藥調(diào)調(diào)是可以的。三個(gè)月以上不來月經(jīng)，就是閉經(jīng)。如果一直等著調(diào)好月經(jīng)再懷孕，通常是浪費(fèi)時(shí)間，是錯(cuò)誤的觀念。準(zhǔn)備懷孕的多囊患者，且排卵不好的，應(yīng)該盡早用促排卵藥，之后要加黃體酮等保胎。 多囊治療后，何時(shí)能生育 主持人：多囊女性治療后，身體出現(xiàn)哪些變化，其生育幾率會提高呢？從治療到懷孕，大概要多久？ 喬杰教授：體重減輕，生育率肯定會相對提高。如果是嚴(yán)重的高雄激素血癥或高LH，那藥物調(diào)整降下來了，也會提高。這些患者用短效口服避孕藥或二甲雙胍，調(diào)整2個(gè)月左右，就可以準(zhǔn)備懷孕了。時(shí)間太久，短效口服避孕藥，如達(dá)英35，也會抑制子宮內(nèi)膜和激素水平，導(dǎo)致后面促排卵困難。若沒有上述情況，絕大多數(shù)的多囊患者無需調(diào)整，馬上可以進(jìn)入生育環(huán)節(jié)。 要強(qiáng)調(diào)的是，克羅米芬是每個(gè)月吃，每個(gè)月嘗試懷，過有效性生活。而不是吃幾個(gè)月，停藥了再懷孕。這藥就是幫助排卵，停藥后，下個(gè)月依然不排。有的女性覺得自己在吃藥，不能懷孕，結(jié)果藥物就浪費(fèi)了。所謂有效性生活，是在排卵之前一兩天和排卵當(dāng)天，夫妻兩人要同房，此時(shí)最易懷孕。期間，可以根據(jù)B超監(jiān)測和宮頸黏液的變化，調(diào)整同房時(shí)間。排卵后再同房，對妊娠沒有幫助。 選擇輔助生殖的時(shí)機(jī) 主持人：您談到10%—20%的女性沒有辦法自然受孕，需要接受輔助生殖。哪些患者出現(xiàn)這一問題的幾率更高？ 喬杰教授：我們剛才談到三線治療，一線是藥物，效果不好可以用二線手術(shù)。但有一些患者之前做過腹腔鏡手術(shù)，如果再做手術(shù)，難度會增加，還易損傷腸管等。這類患者不愿手術(shù)，可以直接做體外受精、胚胎移植。 有人做完腹腔鏡打孔，仍不能自然懷孕。其中可能有輸卵管撿卵功能不好等問題。還有一些問題在丈夫，本身是弱精癥、少精癥，甚至無精癥。正常情況下，男性要有2000萬以上的精子，至少是1500萬以上的精子，且精子有足夠活動力，才能穿過女性生殖道子宮頸，到達(dá)子宮腔和卵子相遇。若丈夫不行，那妻子治療也沒用。我們建議，有效排卵6次以上仍不能懷孕的多囊女性，要考慮：一是輸卵管能不能撿著這個(gè)卵，二是卵子、精子有沒有問題、能不能受精。若有異常，可能需要體外受精、胚胎移植。 多囊做輔助生殖的成功幾率 主持人：多囊患者做體外受精、胚胎移植后，成功幾率是多少？ 喬杰教授：多囊患者做體外受精、胚胎移植，和因輸卵管因素，或僅男性因素不孕不育的相比，成功率是差不多的。 我們希望做體外受精、胚胎移植時(shí)，取10個(gè)左右的卵，一般能有六至七個(gè)好胚胎，然后留一兩個(gè)做備選。這樣，一次臨床妊娠率在40%左右。所謂臨床妊娠率，是指胚胎放到子宮腔里，之后能看到宮腔內(nèi)有孕囊的幾率。冷凍過的胚胎有40%左右的臨床妊娠率。這樣累計(jì)，有80%左右的妊娠率。但多囊患者用促排卵藥時(shí)，困難會增加，出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征的幾率更高。因此在促排卵時(shí)，多囊患者要防嚴(yán)重合并癥。如果促排促多了，這一次就先別懷孕，先把胚胎都凍起來，等過度刺激的影響過去后，用孕激素調(diào)整其子宮內(nèi)膜，隨后再做胚胎移植，妊娠率也會在40%左右。 多囊患者不用太擔(dān)心，基本都能懷上孩子。只是，有的人簡單，一減肥，就懷上了。復(fù)雜一點(diǎn)的，用克羅米芬促排卵，就懷上了。運(yùn)氣不太好的，打促性腺激素。再不行的，特別是一些合并輸卵管問題的，可能就需要腹腔鏡、宮腔鏡治療。80%左右的患者通過以上方法，都能懷孕。剩下的20%，就需要做體外受精和胚胎移植了。 多囊患者如何自我保健 主持人：多囊女性如何自我保??？ 喬杰教授：各種說法很多。有人說每天吃海參好。那經(jīng)濟(jì)條件好的人，每天吃一個(gè)海參是可以的。但它的性價(jià)比未必高，而且海參不是治療多囊的有效藥物。 我認(rèn)為，有效的是調(diào)整生活方式，減輕體重，積極鍛煉。若說飲食，粗茶淡飯就很好，糖份少一點(diǎn)，蛋白質(zhì)不能少，吃點(diǎn)豆腐喝點(diǎn)豆?jié){，都不錯(cuò)。綜合營養(yǎng)再加上鍛煉，本身雄激素高的都會下降，雌激素會慢慢形成一個(gè)周期性變化，患者自身的孕激素又能分泌了。如此一來，子宮內(nèi)膜這塊土地自然會肥沃。 最終，多數(shù)多囊患者都能懷孕生子。除了有特殊情況者，如子宮內(nèi)膜異常增生到癌變了，這時(shí)肯定要以婦女健康為第一位，把子宮切除。因此再次強(qiáng)調(diào)，一定要早診斷早治療，育齡期的時(shí)候早點(diǎn)解決生育問題。 懷孕后的注意事項(xiàng) 主持人：多囊患者懷孕后，有40%—50%可能會出現(xiàn)胚胎停育或流產(chǎn)，原因是什么呢？可以預(yù)防嗎？ 喬杰教授：原因比較復(fù)雜。普通女性出現(xiàn)胚胎停育、反復(fù)流產(chǎn)，通常源于染色體異常，占到40%—50%。每個(gè)人、每個(gè)月排的卵，都不一樣，也未必都正常。卵母細(xì)胞在前期分裂中，可能發(fā)生異變，無法受精。有時(shí)，輕度異常的細(xì)胞還能受精，但在之后成長過程中會出問題，發(fā)生流產(chǎn)。這是大自然的淘汰過程。還有一些相對復(fù)雜的因素，如母親全身因素等。精子是“外來物”，正常情況下，婦女身體有一種免疫耐受，只有屏蔽了對外來物體的抵抗，才能接受受精卵。但有些女性的身體缺少這種屏蔽作用，會把精子當(dāng)成壞東西，從而可能導(dǎo)致胚胎停育或流產(chǎn)。此外，一些全身性疾患，以及很多目前人類無法治療或未知的疾病，都可能造成胚胎停育和流產(chǎn)。 多囊患者促排卵后，卵的質(zhì)量參差不齊，好的數(shù)量不多。碰到不好的就容易造成胚胎停育和流產(chǎn)。多囊這一疾病本身可能跟免疫異常有關(guān)，會對胚胎產(chǎn)生排斥作用。多囊又增添了額外的危險(xiǎn)因素。區(qū)別于其他女性，有些多囊患者的LH水平和雄激素升高，都與流產(chǎn)有關(guān)。所以反復(fù)流產(chǎn)的多囊患者，一定要查查這些激素水平。一般輕度升高者，影響不大。 所以，我們提倡，多囊患者促排卵后的兩三天，不管有沒有懷上，都要及時(shí)服用黃體酮。如果懷孕了，就接著用，一直用到胚胎穩(wěn)定、不易流產(chǎn)。若第一次懷孕，建議服用黃體酮兩個(gè)月至兩個(gè)半月，再停掉。此時(shí)胎盤自己產(chǎn)生的孕酮足夠維持妊娠了。若之前有流產(chǎn)史的，建議用到上一次流產(chǎn)后約兩周左右，再停藥，比較保險(xiǎn)。通過這樣的保胎治療，50%有反復(fù)流產(chǎn)、胚胎停育的多囊患者，能有自己健康的孩子。針對剩下的50%，我們現(xiàn)在開展了一種免疫治療，能讓其中20%—30%的患者足月妊娠。 但最后還是有20%左右的人，始終查不到原因，以目前的知識無法解釋問題出在哪里。遇到這些患者，我們還是要鼓勵她們調(diào)整生活方式，繼續(xù)嘗試。下一次若正常懷孕，還是有保住的希望。 多囊患者孕后如何產(chǎn)檢 主持人：多囊患者本身就有諸多內(nèi)分泌異常，其產(chǎn)檢是不是跟普通人有區(qū)別呢？ 喬杰教授：多囊患者的產(chǎn)前檢查項(xiàng)目，總體跟正常育齡婦女差不多。不同的是產(chǎn)檢頻率。如果有不孕史，且通過治療懷孕的，或年齡35歲以上，我們稱為高危妊娠。過去有高血壓、糖尿病的，也屬此列。而多囊患者妊娠期易發(fā)生高血壓、糖尿病，且懷孕較困難。我們稱為“胎兒珍貴”，所以也將多囊患者列為高危妊娠。因此多囊患者做產(chǎn)前檢查，頻率要比正常女性高。別的女性在孕28周前，差不多是一個(gè)月查一次，28周—36周是兩周查一次，36周后是一周查一次。多囊患者則在一開始，就要兩周查一次。到了別人兩周查一次時(shí)，多囊患者要一周查一次。 孕期中，多囊患者還有一項(xiàng)特殊的監(jiān)測，是對于血糖的監(jiān)控。如果在孕36周，多囊患者出現(xiàn)糖尿病或高血壓，已經(jīng)被收住院觀察的，可能要早一點(diǎn)結(jié)束分娩，避免對媽媽、孩子造成傷害。 多囊患者若是通過促排卵懷孕的，要考慮多胎問題。促排卵藥若用的是克羅米芬，導(dǎo)致多胎的幾率較低。若用的是促性腺激素，多胎率略高。體外受精、胚胎移植會造成20%的多胎率。多胎會明顯提高高血壓、糖尿病的發(fā)生。對普通女性如此，多囊就更甚。多囊患者如果懷了多胎，建議在早孕期或中孕期，減掉一胎，只留一個(gè)孩子。這能讓孕期更平順，避免早產(chǎn)，有一個(gè)健康孩子的機(jī)會也會增加。 多囊卵巢綜合征不會增加宮外孕幾率 主持人：多囊患者發(fā)生宮外孕幾率如何？ 喬杰教授：從大多數(shù)的文獻(xiàn)報(bào)道看，沒有發(fā)現(xiàn)多囊患者的宮外孕發(fā)生率會明顯增加。 主持人：有患者提問：多囊患者在前期治療時(shí)要長期用藥，懷孕后也可能要用一些藥物。她自己在懷孕前就長期

近來，有學(xué)者提出組織細(xì)胞遷移是子宮內(nèi)膜異位病灶病理形成的前提條件。調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移可能影響內(nèi)膜組織細(xì)胞在異位的種植和存活，從而影響子宮內(nèi)膜異位病灶的形成。1860年Von Rokitansky首次對子宮內(nèi)膜異位癥進(jìn)行了描述，但其發(fā)病機(jī)制至今仍是一個(gè)未最終解決的疑問。1921年Sampson提出的經(jīng)血倒流和子宮內(nèi)膜種植學(xué)說是目前人們公認(rèn)的主導(dǎo)理論，但經(jīng)血倒流現(xiàn)象在育齡期婦女中非常普遍，發(fā)生率約90％，幾乎屬生理現(xiàn)象，卻只有10％～15％的人發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，且Sampson種植理論無法解釋子宮內(nèi)膜異位癥的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以該理論受到質(zhì)疑。1998成立的世界子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)會（WES）提出，子宮內(nèi)膜異位癥是遺傳性疾病、免疫性疾病、激素依賴性疾病、炎癥性疾病、出血性疾病、器官依賴性疾??；上世紀(jì)末郎景和提出的“在位內(nèi)膜決定論”指出子宮內(nèi)膜異位癥在位內(nèi)膜細(xì)胞的異常特質(zhì)是決定其發(fā)病的根本；而本世紀(jì)初徐叢劍通過雄鼠骨髓干細(xì)胞體內(nèi)能分化為子宮內(nèi)膜細(xì)胞的研究，進(jìn)一步提出子宮內(nèi)膜異位癥是一種“干細(xì)胞疾病”。但尚無一種學(xué)說可以全部解釋子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生，目前比較一致的意見是用多因子的發(fā)病理論來解釋其發(fā)病機(jī)制。一、種植學(xué)說種植學(xué)說即Sampson學(xué)說，1921年提出：有活性的子宮內(nèi)膜經(jīng)輸卵管逆流，能種植于卵巢或直腸子宮陷凹，引力作用可以使之沉積。正常女性經(jīng)期的經(jīng)血中除含有血液外，還有脫落的子宮內(nèi)膜碎片，當(dāng)女性在行經(jīng)時(shí)，經(jīng)血可從宮腔中倒流入輸卵管，通過傘端進(jìn)入盆腔。混雜在經(jīng)血中的子宮內(nèi)膜碎片即可種植在盆腔、腹腔器官和腹膜表面，并在該處繼續(xù)生長和蔓延，以致形成子宮內(nèi)膜異位癥。在卵巢激素的直接作用下，發(fā)生周期性變化。種植學(xué)說經(jīng)歷了三個(gè)驗(yàn)證階段：經(jīng)血逆流確實(shí)存在；子宮內(nèi)膜細(xì)胞能夠通過輸卵管；內(nèi)膜細(xì)胞在種植部位必須能夠存活。經(jīng)血在輸卵管中的逆流，是否就一定意味著子宮內(nèi)膜也能隨之進(jìn)入盆腔呢？人體輸卵管長約8～350px，分為4部分，其中輸卵管峽部是輸卵管中最狹窄的部分，管腔直徑為2um～3mm，輸卵管的肌肉組織可有節(jié)律的收縮，使輸卵管蠕動。當(dāng)精子與卵子在輸卵管壺腹部完成受精過程后，便融合成為受精卵，成為人體中最大的細(xì)胞，受精卵細(xì)胞在輸卵管的蠕動下尚能順利通過輸卵管間質(zhì)部進(jìn)入宮腔，那么子宮內(nèi)膜細(xì)胞隨經(jīng)血通過輸卵管腔是可能的。支持此學(xué)說的根據(jù)如下： 1. Geist（1933年）用直徑相當(dāng)于間質(zhì)部內(nèi)徑1/3的毛細(xì)管從輸卵管間質(zhì)部吸出經(jīng)血中的內(nèi)膜細(xì)胞，證實(shí)子宮內(nèi)膜細(xì)胞團(tuán)能流經(jīng)輸卵管； 2. Ridley（1938年）證實(shí)在輸卵管內(nèi)有游離的、有活力的子宮內(nèi)膜異位碎片； 3. Te Linde及Wharton(1953年)把獼猴的子宮倒置，使月經(jīng)流入盆腔內(nèi)，證實(shí)在2月~2年的間隔期后發(fā)生了子宮內(nèi)膜異位癥。Scott及Te Llinde（1954年）肯定了子宮內(nèi)膜種植后的生長能力，Hughesdon（1958年）又進(jìn)一步給予肯定。 4.月經(jīng)期行剖腹探查時(shí)可見輸卵管傘端有經(jīng)血流出，經(jīng)血中含有活力的子宮內(nèi)膜細(xì)胞；任何妨礙經(jīng)血暢流的因素如無孔處女膜、陰道閉鎖、宮頸狹窄或?qū)m頸、宮腔粘連者，均易患子宮內(nèi)膜異位癥。 5.異位病灶多分布在盆腔內(nèi)游離的部位，如子宮直腸陷窩、卵巢窩等地，卵巢因接近輸卵管傘，也是容易種植的部位。該學(xué)說可解釋發(fā)生在盆、腹腔內(nèi)、生殖器內(nèi)、手術(shù)切口的異位癥，而無法解釋盆腹腔以外、頭部、臍及淋巴管的異位癥，也無法解釋為什么70%～90%的婦女有經(jīng)血逆流，但僅少數(shù)發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，故在此基礎(chǔ)上基礎(chǔ)上提出了其它學(xué)說。二、免疫學(xué)說 月經(jīng)期子宮內(nèi)膜隨經(jīng)血反流并不一定會引起子宮內(nèi)膜異位癥，事實(shí)上也只有其中的少數(shù)人患子宮內(nèi)膜異位癥。為什么同樣是子宮內(nèi)膜隨經(jīng)血反流入腹腔，卻只有少數(shù)人的腹腔發(fā)生種植，進(jìn)而致病呢？已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在EMs患者腹腔液中巨噬細(xì)胞的數(shù)量和活性顯著升高，由巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等也升高。另外，腹腔液中輔助性T細(xì)胞增多，抑制性T細(xì)胞減少。子宮內(nèi)膜、血清及宮頸分泌物中IgG和IgA增高，血清中一些抗體等增高，所有這些現(xiàn)象提示EMs是一種自身免疫性疾病。 目前認(rèn)為：隨經(jīng)血反流的子宮內(nèi)膜之所以能在腹腔內(nèi)種植，可能與患者的免疫機(jī)制存在某些缺陷，至少是與腹腔局部存在某種免疫缺陷有關(guān)。表現(xiàn)為免疫監(jiān)視、免疫殺傷功能的細(xì)胞如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞毒作用減弱，促進(jìn)異位內(nèi)膜的移植、定位，免疫活性細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子促進(jìn)異位內(nèi)膜存活、增殖。 （一）細(xì)胞免疫許多研究報(bào)道了子宮內(nèi)膜異位癥與細(xì)胞免疫缺陷間的關(guān)系，認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥的異常免疫機(jī)制不能阻止內(nèi)膜種植，并導(dǎo)致其進(jìn)一步定位和增殖。子宮內(nèi)膜異位癥患者免疫功能異常主要表現(xiàn)如下：1. T淋巴細(xì)胞 現(xiàn)階段的研究認(rèn)為細(xì)胞免疫在內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展中起了非常重要的作用。機(jī)體在對抗自身抗原和外來抗原時(shí)，以T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主。根據(jù)T細(xì)胞的功能差異，可將T細(xì)胞分為：輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞）、抑制性T細(xì)胞（Ts細(xì)胞）、T殺傷細(xì)胞或細(xì)胞毒T細(xì)胞（Tc細(xì)胞）。 （1）Th細(xì)胞 根據(jù)Th細(xì)胞（CD4+細(xì)胞）分泌的細(xì)胞因子不同可以將其分為Th1/Th2亞型，近年來關(guān)于Th1/Th2漂移與疾病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸、治療的研究成為EMs的研究熱點(diǎn)。Th1和Th2細(xì)胞來自一個(gè)共同的前體細(xì)胞Thp細(xì)胞，在抗原刺激后分化為中間狀態(tài)的Th0細(xì)胞，然后在不同的因素作用下向Th1或Th2分化發(fā)育，并發(fā)揮不同的作用。Th1細(xì)胞主要是協(xié)助經(jīng)抗原激活的靜息細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)分化發(fā)育成為效應(yīng)殺傷T細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞增殖分化成漿細(xì)胞，參與體液免疫應(yīng)答。一旦由Th1向Th2型漂移，機(jī)體就會處于免疫抑制狀態(tài)，免疫功能逐漸減退，子宮內(nèi)膜細(xì)胞像腫瘤細(xì)胞一樣發(fā)生免疫逃逸，清除異位內(nèi)膜的能力下降，使得異位內(nèi)膜得以種植和生長。還有研究表明，Th1向Th2漂移的現(xiàn)象伴隨著EMs發(fā)展的整個(gè)過程。 （2）CD4+/CD8+T細(xì)胞 在正常情況下，T淋巴細(xì)胞亞群中的輔助性T細(xì)胞(CD4+)和抑制性T細(xì)胞(CD8+)保持一定的比例，二者之間相互誘導(dǎo)、相互制約，其所形成的T細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)對調(diào)控免疫反應(yīng)和維持免疫自身穩(wěn)定具有重要作用。Th細(xì)胞和Ts細(xì)胞是免疫調(diào)節(jié)的中心樞紐，如CD4+/CD8+比例失調(diào)則使機(jī)體免疫反應(yīng)過低或過高，導(dǎo)致不能很好地清除異物抗原發(fā)生免疫缺陷，或在清除異物抗原的同時(shí)損壞自身組織，形成自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者外周血及腹腔液中Ts顯著升高，CD4+/CD8+比值降低，甚至出現(xiàn)倒置，提示EMs患者免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，Th細(xì)胞功能降低而Ts細(xì)胞功能增強(qiáng)，致使細(xì)胞免疫反應(yīng)受到抑制，是導(dǎo)致異位內(nèi)膜形成的因素之一。 （3）NK+T細(xì)胞 NK+T細(xì)胞是一類不同于普通的CD4+或CD8+T細(xì)胞，突出特點(diǎn)是表達(dá)NK細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志。在抗CD3抗體作用下NK+T細(xì)胞即可分泌大量IL-4，具類似CD4+Th2細(xì)胞作用，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。有動物實(shí)驗(yàn)表明，NK+T細(xì)胞的減少與自身免疫性疾病相關(guān)，其在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用有待進(jìn)一步研究。 2. 自然殺傷（NK）細(xì)胞 NK細(xì)胞是宿主防御系統(tǒng)的重要組成之一，它可非特異地不需預(yù)先致敏即殺死腫瘤細(xì)胞，無MHC限制性，在機(jī)體的抗腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要免疫監(jiān)視作用。子宮內(nèi)膜組織之所以能異位種植并像腫瘤細(xì)胞一樣廣泛地散播，可能與機(jī)體NK細(xì)胞活性異常有關(guān)。大量的研究證實(shí)，子宮內(nèi)膜異位癥體內(nèi)確實(shí)存在NK細(xì)胞功能異常，表現(xiàn)為： （1）研究發(fā)現(xiàn)EMs患者外周血及腹腔液NK細(xì)胞活性降低，腹腔液中更為明顯。 （2）NK細(xì)胞活性下降為一種功能性改變，而非數(shù)量性改變。 （3）NK細(xì)胞活性下降與EMs進(jìn)程相關(guān)，EMs越嚴(yán)重，NK活性下降越明顯。即在早期，NK細(xì)胞活性易于恢復(fù)，而在晚期有可能發(fā)生了較嚴(yán)重或不可逆的損害。 （4）外周血及腹腔液對NK細(xì)胞的活性具有明顯的抑制作用，并呈劑量依賴關(guān)系。將培養(yǎng)異位內(nèi)膜細(xì)胞24 h后的培養(yǎng)上清再培養(yǎng)淋巴細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒功能顯著降低，提示異位內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生一種淋巴細(xì)胞抑制因子，抑制NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用，可能使異位細(xì)胞“逃逸”，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位的發(fā)生。 但NK細(xì)胞功能異常是否是內(nèi)異癥發(fā)病的重要原因尚有爭議。Raney等用NK細(xì)胞功能缺陷大鼠觀察NK細(xì)胞對異位子宮內(nèi)膜碎片種植的影響發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞活性缺陷并沒有增強(qiáng)子宮內(nèi)膜在腹腔內(nèi)的種植能力。故也有人認(rèn)為NK細(xì)胞可能不是病因，但與病情發(fā)展有關(guān)。 3.巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞是腹腔液白細(xì)胞中的優(yōu)勢細(xì)胞，參與免疫反應(yīng)的任何環(huán)節(jié)，在免疫反應(yīng)中起非常重要作用。許多研究表明子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中巨噬細(xì)胞數(shù)量增多，活性增強(qiáng)，其分泌的IL-l、TNF、PG等多種活性介質(zhì)明顯增多，這些物質(zhì)能促使子宮內(nèi)膜細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分裂增殖，纖維蛋白原沉積，有利于子宮內(nèi)膜在異位種植生長，并使病灶不斷擴(kuò)大，可能為EMs發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵。對于這一點(diǎn)已得到充分認(rèn)可，但其確切機(jī)制仍未明確。由于腹腔巨噬細(xì)胞為終末細(xì)胞，本身不具有增殖能力，因此在內(nèi)異癥發(fā)病過程中，外周血單核細(xì)胞遷入腹腔是極為重要的環(huán)節(jié)。近年來的研究表明，單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）在此環(huán)節(jié)中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。MCP-1是一條由76個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的堿性蛋白質(zhì)，為一種對單核細(xì)胞具有特異性趨化及激活性的細(xì)胞因子，是吸引單核細(xì)胞浸潤到腫瘤及組織中的有效介質(zhì)。MCP-1可由許多細(xì)胞產(chǎn)生，如內(nèi)皮細(xì)胞，單核/巨噬細(xì)胞，成纖維細(xì)胞及某些腫瘤細(xì)胞等，而這些細(xì)胞合成分泌MCP-1可受TNF等多種細(xì)胞因子的調(diào)控。大量研究證實(shí)，內(nèi)異癥患者腹腔液的趨化活性增強(qiáng)，募集外周血單核細(xì)胞遷入腹腔，是腹腔液中巨噬細(xì)胞的數(shù)目及活性增加的主要原因。局部MCP-1水平增高的原因可能為①異位病灶內(nèi)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞可產(chǎn)生并釋放MCP-1；②內(nèi)異癥患者在位子宮內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生MCP-1水平上調(diào)，通過輸卵管而進(jìn)入盆腔；③趨化的腹腔巨噬細(xì)胞可表達(dá)高水平的MCP-1。 一些研究表明，Ⅰ、Ⅱ期EM患者巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用較正常組高，而Ⅲ、Ⅳ期內(nèi)異癥巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用低于Ⅰ、Ⅱ期，可能巨噬細(xì)胞活性增加、細(xì)胞毒作用增強(qiáng)有利于清除早期微小異位內(nèi)膜碎片，當(dāng)上述功能受抑及在其他不利因素下，活化巨噬細(xì)胞導(dǎo)致內(nèi)異癥進(jìn)行性加重。因此進(jìn)一步弄清巨噬細(xì)胞活化表型，促進(jìn)其有利細(xì)胞毒作用，可能為內(nèi)異癥的一種重要治療途徑。 （二）細(xì)胞因子的改變 細(xì)胞因子是由細(xì)胞合成和分泌的一類介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)的多肽類蛋白，如白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）等，它們在宿主抵御組織損傷過程中起重要作用，涉及機(jī)體內(nèi)多種生理、病理的復(fù)雜過程，除調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能、影響炎癥反應(yīng)等作用外，還有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、死亡的功能。 EMs的免疫學(xué)觀點(diǎn)日益深入，機(jī)體的CD4+T細(xì)胞正常情況下處于前體狀態(tài)，在某些因素作用下（如細(xì)胞因子IL-4、IFN-γ等），促使Th細(xì)胞向兩個(gè)不同的方向分化。Th根據(jù)其產(chǎn)生細(xì)胞因子的不同分為Th1和Th2兩大亞群。Th1細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞免疫，Th2細(xì)胞促進(jìn)體液免疫，二者在常態(tài)下主要通過IL-4、IL-12、IFN-γ等的調(diào)節(jié)處于動態(tài)平衡，一旦失衡則引起疾病。EMs患者腹腔內(nèi)的潴留液及潴留液中細(xì)胞因子的含量較非EMs者多，而異位病灶多發(fā)生于潴留液存在的部位EMs子宮內(nèi)膜分泌細(xì)胞因子功能亦改變。提示細(xì)胞因子在內(nèi)膜細(xì)胞腹膜上種植、浸潤、血管再生、局部增生等方面可能具有重要的作用。 1. 白細(xì)胞介素 （1）IL-1 Fakih等分別測定了EMs患者與正常婦女腹腔液中IL-1的濃度，并將兩者腹腔液中的巨噬細(xì)胞體外培養(yǎng)24 h，測定培養(yǎng)液中的IL-1濃度。結(jié)果顯示，EMs患者腹腔液中IL-1濃度明顯高于對照組，同時(shí)，EMs患者腹腔液中巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)，體外培養(yǎng)液中IL-1的濃度明顯高于對照組。Akoum等則研究了子宮內(nèi)膜組織表達(dá)IL-1受體Ⅱ（IL-1RⅡ）的情況，發(fā)現(xiàn)EMs患者子宮內(nèi)膜表達(dá)IL-1RⅡ減少。IL-1RⅡ可以通過阻止IL-1與IL-1RI的結(jié)合而阻止其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，IL-1RⅡ的減少則導(dǎo)致IL-1活性增高。Mori等進(jìn)一步研究了EMs患者腹腔液中IL-1水平與巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-1βmRNA及IL-1RamRNA的情況，發(fā)現(xiàn)IL-1的水平與IL-1βmRNA的表達(dá)呈正相關(guān)，與IL-1RamRNA的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。這提示巨噬細(xì)胞對IL-1的正負(fù)調(diào)控作用在EMs的發(fā)生與發(fā)展過程中起著重要作用。 IL-1是具有高度活性的細(xì)胞因子，能誘導(dǎo)T、B淋巴細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)細(xì)胞、體液免疫應(yīng)答；同時(shí)它又是重要的炎癥介質(zhì)，能誘導(dǎo)單核細(xì)胞和多核粒細(xì)胞趨化浸潤到炎癥部位。在EMs中，由于IL-1活性過度增高而導(dǎo)致局部的慢性炎癥，而炎癥又引起成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積，最終導(dǎo)致盆腔纖維化和粘連。 （2）IL-2 IL-2是由活化的Th細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。IL-2的生物學(xué)活性極為重要，是T細(xì)胞增殖必需的因子，是保障機(jī)體執(zhí)行正常免疫功能的必要因子。它可誘導(dǎo)或促進(jìn)多種細(xì)胞毒細(xì)胞的活性，尚可促進(jìn)B細(xì)胞的生長及分化，增強(qiáng)活化的T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素（IFN）和集落刺激因子（CFS），誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞表達(dá)IL-2受體。 Hill等研究表明，EMs患者較正常人腹腔液內(nèi)淋巴細(xì)胞活性增高，IL-2產(chǎn)生增多。以后許多國內(nèi)外學(xué)者亦證實(shí)此點(diǎn)，且認(rèn)為這與EMs患者Th細(xì)胞亞群Th1／Th2失衡密切相關(guān)。在EMs患者中，其TH1亞群活性相對增強(qiáng)，TH2亞群相對減弱，導(dǎo)致IL-2產(chǎn)生增多，從而誘導(dǎo)并促進(jìn)多種細(xì)胞毒細(xì)胞的活性，增強(qiáng)T、B細(xì)胞的功能，增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，引起一系列針對自身的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥、疼痛和不孕。 可溶性IL-2受體（sIL-2R）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種有效的體內(nèi)淋巴細(xì)胞激活指標(biāo)，在一定程度上反映人體細(xì)胞免疫功能。sIL-2R能以低親和力結(jié)合IL-2，作為IL-2的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，延長IL-2在體內(nèi)的半衰期，并且這種低親和力受體可釋放出IL-2，使之與膜高親和力IL-2R結(jié)合，從而起到正向免疫調(diào)節(jié)作用。此外，通過影響IL-2依賴的免疫反應(yīng)，尚可改變機(jī)體的免疫反應(yīng)狀態(tài)。正常人外周血中存在少量sIL-2R，但在有自身免疫，腫瘤等疾病的患者中，其外周血中sIL-2R可有不同程度的增高。自身免疫性疾病患者血清中sIL-2R升高，表示患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞活化，可能是sIL-2R部分結(jié)合到B細(xì)胞膜上，增強(qiáng)B細(xì)胞對IL-2的反應(yīng)，從而產(chǎn)生更多的異?？贵w。有報(bào)道自身免疫性疾病sIL-2R含量增高，檢測異位癥患者血清中sIL-2R含量增高也從一個(gè)側(cè)面支持本病屬于自身免疫性疾病。 （3）IL-6 IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，對炎癥及免疫反應(yīng)起著重要的調(diào)節(jié)作用，而且在內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間起著重要聯(lián)系作用，象IL-1一樣，IL-6可以調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的分泌，可以刺激T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖分化，抑制各種細(xì)胞的增殖。IL-6是分子量為23 000～26 000的糖蛋白，存在多種異構(gòu)體，是多源性細(xì)胞因子，可以來源于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)膜上皮及間質(zhì)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞。此外IL-6也可以由多種內(nèi)分泌腺體產(chǎn)生，如垂體和胰腺。Zarmakoupis發(fā)現(xiàn)IL-6抑制人的內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的增殖，提示控制子宮正常功能的上皮一間質(zhì)作用中，IL-6可能起著一定的作用。IL-6在人的增生期內(nèi)膜的腺體和上皮細(xì)胞中弱表達(dá)，而在分泌期和月經(jīng)期表達(dá)逐漸增強(qiáng)，在體外，上皮細(xì)胞分泌IL-6受到生理濃度雌激素的抑制，在月經(jīng)周期中IL-6的受體在上皮和基質(zhì)細(xì)胞上表現(xiàn)弱染色。 體外研究表明內(nèi)異癥患者的腹膜巨噬細(xì)胞、內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞和外周血巨噬細(xì)胞的IL-6反應(yīng)失衡。Rier等推測子宮內(nèi)膜的種植可能抵抗IL-6的生長抑制作用，因?yàn)榧?xì)胞表面IL-6R的表達(dá)減低，這一減低可能引起內(nèi)異癥患者腹腔液中IL-6可溶性受體濃度減低。但是也有研究證實(shí)內(nèi)異癥患者腹腔液中sIL-6R濃度升高，這可能和抗體的特異性有關(guān)。 Tseng等報(bào)道與正常人的子宮基質(zhì)細(xì)胞相比，內(nèi)異癥患者的異位內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞在IL-1β刺激下IL-6分泌增加。Tsudo報(bào)道內(nèi)異癥異位內(nèi)膜及在位內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中檢測到高濃度的IL-6mRNA，而在正常內(nèi)膜的基質(zhì)細(xì)胞中較少，這一結(jié)果表明內(nèi)異癥IL-6異常分泌既有在位內(nèi)膜也有異位內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的。IL-6可以刺激P450芳香化酶表達(dá)，催化C19類固醇向雌雄激素轉(zhuǎn)化。近年來文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜P450芳香醇異常表達(dá)。這些報(bào)道進(jìn)一步證實(shí)了腹膜白細(xì)胞和內(nèi)膜細(xì)胞IL-6反應(yīng)失衡和腹腔中IL-6及sIL-6R生物特性變化在內(nèi)異癥的發(fā)病過程中起著一定作用。 （4）IL-8 IL-8于1986年由Kownatyki首先發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)被命名為單核細(xì)胞衍生的中性粒細(xì)胞趨化因子（MDNCF），中性粒細(xì)胞激活肽（NAP），T細(xì)胞趨化因子等，1988年國際會議上統(tǒng)一命名為IL-8。IL-8屬于趨化性細(xì)胞因子超家族，是由諸多細(xì)胞產(chǎn)生的具有趨化作用的早期炎癥細(xì)胞因子。IL-8分子量為8-10KD，是以氫鍵連接的二聚體。產(chǎn)生IL-8的細(xì)胞很多，主要有單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞。IL-lα、β， TNF-α、β，脂多糖（LPS），植物血凝素（PHA）均可誘導(dǎo)IL-8的產(chǎn)生。IL-8通過靶細(xì)胞上的特異性IL-8受體對靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。該受體有高親和力和低親和力兩種。中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、腫瘤浸潤細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面均有IL-8受體的表達(dá)。IL-8趨化上述細(xì)胞到達(dá)炎癥部位引起炎癥或變態(tài)反應(yīng)。 另外，IL-8也是一種重要的血管形成因子，它可以促進(jìn)異位灶的血管形成，使盆腔廣泛粘連，并可能對疾病的擴(kuò)展及維持有重要意義。Gazvani等報(bào)道IL-8在87%的婦女腹腔液中可檢測到，EMs患者與對照組相比，其IL-8濃度明顯增高，且與EMs分期不同而發(fā)生變化，其差異在疾病早期更顯著。EMs患者腹腔液早期IL-8濃度較晚期高，外周血IL-8含量與腹腔液中IL-8的含量及EMs的存在與否無關(guān)。Rana等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EMs患者腹腔液中巨噬細(xì)胞經(jīng)體外培養(yǎng)，其培養(yǎng)液中IL-8濃度無論是基礎(chǔ)還是經(jīng)LPS刺激后的，均顯著高于對照組，因此認(rèn)為EMs患者腹腔液中升高的IL-8主要來源于巨噬細(xì)胞，而目前認(rèn)為EMs患者外周血單核細(xì)胞及腹膜間皮細(xì)胞亦是腹腔液中IL-8增加的潛在來源。EMs患者腹腔液中升高的IL-1及TNF-α可促進(jìn)體外培養(yǎng)的間皮細(xì)胞IL-8mRNA表達(dá)增強(qiáng)和IL- 8分泌增多，孕激素可提高IL-1作用，主要是增加了IL-8 mRNA的穩(wěn)定性，也輕微增加了IL-8的共同轉(zhuǎn)錄。新的研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜細(xì)胞在體內(nèi)外均可產(chǎn)生IL-8，且IL-8可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的增生而鼠抗IL-8抗體則起抑制作用（二者均為濃度依賴性），同時(shí)IL-8還可促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)對纖維素基質(zhì)的粘附（呈濃度依耐性），從而推測IL-8可通過促進(jìn)異位灶的粘附在EMs的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。 （5）IL-10 IL-10的分子量為35～40 kD，通常為二聚體；主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，也可由單核細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞及活化的B細(xì)胞產(chǎn)生。IL-10能夠抑制活化的T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，因此曾稱為細(xì)胞因子合成抑制因子（CSIF），特別是抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-γ和LT等細(xì)胞因子，從而抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答。IL-10可降低單核－巨噬細(xì)胞表面MHC-Ⅱ類分子的表達(dá)水平，損害了APC的抗原遞呈能力，實(shí)際上這可能是其抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫的原因。此外，IL-10還能抑制NK細(xì)胞活性，干擾NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子；但可刺激B細(xì)胞分化增殖，促進(jìn)抗體生成。Ho HN等檢測了EMs患者腹腔液中的IL-10水平，結(jié)果表明IL-10在EMs患者中含量顯著升高。另外，Wu MY將EMs患者腹腔巨噬細(xì)胞取出進(jìn)行體外培養(yǎng)，然后檢測了LPS激活后巨噬細(xì)胞分泌IL-10的水平，發(fā)現(xiàn)EMs患者較正常婦女有明顯提高，表明腹腔巨噬細(xì)胞是腹腔液中IL-10的主要來源。不過國內(nèi)有學(xué)者報(bào)道EMs患者腹腔液中IL-10含量減少。 有學(xué)者推測產(chǎn)生不同的原因很可能與EMs患者的臨床分期有關(guān)，在EMs的發(fā)生與發(fā)展中，其分泌的量有可能不盡相同。IL-10本身具有雙重作用，可能與其他細(xì)胞因子之間組成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生協(xié)同或拮抗效應(yīng)。若IL-10水平過高，可能通過抑制NK細(xì)胞，導(dǎo)致NK細(xì)胞功能低下，對異位內(nèi)膜細(xì)胞的清除能力下降，對EMs的發(fā)生發(fā)展具有正效應(yīng)；另一方面，IL-10活性增高，也會導(dǎo)致其對IL-2、IL-6等細(xì)胞因子的抑制作用增強(qiáng)，對EMs的發(fā)生發(fā)展具有負(fù)效應(yīng)。 （6） IL-12 IL-12在20世紀(jì)80年代末被發(fā)現(xiàn)，曾被稱為細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞成熟因子（CLMF）和NK細(xì)胞刺激因子（NKSF），后來被命名為IL-12。IL-12分子是一種異型二聚體，由40 kD（P40）和35 kD（P35）2個(gè)亞基通過二硫鍵相連接而成。IL-12主要由B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可激活NK、T細(xì)胞，并促進(jìn)其向TH1分化，增強(qiáng)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用以及NK細(xì)胞毒作用。1999年Mazzeo報(bào)道了IL-12在子宮內(nèi)膜異位癥患者調(diào)節(jié)NK細(xì)胞功能方面起了重要的雙向調(diào)節(jié)作用。Mazzeo的研究表明與IL-12生物活性有關(guān)的主要是P40亞基，他分別檢測了33例EMs患者與40例非EMs患者腹腔液中IL-12和IL-12P40亞基的含量，發(fā)現(xiàn)兩組中IL-12的含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而P40含量則EMs組明顯增高。Mazzeo將體外培養(yǎng)的NK細(xì)胞分別用IL-12異二聚體和IL-12P40亞基預(yù)處理后檢測NK細(xì)胞對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的殺傷能力，結(jié)果用IL-12異二聚體預(yù)處理后的NK細(xì)胞殺傷能力增強(qiáng)，而經(jīng)過IL-12P40亞基預(yù)處理后的NK細(xì)胞殺傷能力減弱，并且IL-12異二聚體使NK細(xì)胞活性增強(qiáng)的能力可以被P40亞基削弱和抑制。 在構(gòu)成腹膜清除系統(tǒng)的細(xì)胞中NK細(xì)胞是機(jī)體免疫防御功能的第一道防線，起著非常重要的作用。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生主要是機(jī)體免疫系統(tǒng)及NK功能缺陷，不能清除逆流進(jìn)入盆腔的內(nèi)膜細(xì)胞，以致其在腹腔中著床生長。正常情況下機(jī)體的免疫活性細(xì)胞能清除異位內(nèi)膜細(xì)胞，而在EMs患者這種NK介導(dǎo)的細(xì)胞毒功能表現(xiàn)缺陷，并與疾病的程度相關(guān)。NK細(xì)胞對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的識別與溶解作用的缺陷可能是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。而導(dǎo)致NK細(xì)胞功能缺陷的主要因素很可能與IL-12P40的異常增多，使IL-12／IL-12P40比例失衡導(dǎo)致。國內(nèi)也有學(xué)者作了相關(guān)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了Mazzeo的觀點(diǎn)。 （7）其他白介素 IL-4在炎性系統(tǒng)中具有刺激和抑制的雙重作用，例如：抑制巨噬細(xì)胞的作用，激活T淋巴細(xì)胞的作用，同時(shí)有調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的作用；抑制合成IL-1，IL-6，TNF-α等。關(guān)于IL-4的研究也出現(xiàn)了不同的結(jié)果。Gazvani等測定了EMs患者及正常婦女腹腔液中IL-4的水平，結(jié)果表明IL-4水平在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且其水平在不同EMs分期間也無變化。然而Hsu CC等檢測了EMs患者與正常婦女外周血和腹腔液中單核細(xì)胞的IL-4mRNA表達(dá)情況，結(jié)果表明EMs患者中外周血和腹腔液中單核細(xì)胞的IL-4mRNA表達(dá)比對照顯著增高，而在經(jīng)過腹腔鏡手術(shù)和Danazol治療后，IL-4mRNA表達(dá)則會降低。IL-13主要由TH2細(xì)胞產(chǎn)生，其基因位于第5號染色體上，與IL-4基因緊密連接。IL-13分子的氨基酸順序與IL-4有20％～25％的同源性，在功能上也與IL-4有許多相似之處。IL-13具有調(diào)節(jié)單核／巨噬細(xì)胞活性的功能，可以通過激活單核細(xì)胞／巨噬細(xì)胞抑制促炎因子的合成，抑制單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子（IL-1、IL-6、IL-8、IFN-α、TNF-α和G-CSF等）。研究表明IL-13在EMs患者腹腔液中的含量明顯減少。可見，由于IL-13在腹腔液中濃度的降低，不能有效地抑制單核巨噬細(xì)胞因子產(chǎn)生致炎因子，導(dǎo)致局部細(xì)胞因子水平失衡，細(xì)胞免疫和體液免疫功能紊亂，從而引發(fā)EMs。 2.血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF） 人VEGF基因位于染色體6p21，3，全長14 kb，編碼產(chǎn)物為34 35KD的同源二聚體蛋白，兩個(gè)亞基之間通過二硫鍵相連，其氨基酸序列高度保守。人類細(xì)胞的VEGF由于mRNA剪切方式不同可表達(dá)為5種不同的亞型V206、189、165、145、121。其受體分為Flk KDR和Flt 1兩種。EMs患者腹腔液中存在高濃度的VEGF。內(nèi)膜細(xì)胞在局部附著浸潤，需要大量的血管以保證其生長。VEGF就是在血管新生中起主要作用的增殖因子，通過直接和間接的特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致新生血管。VEGF促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及增加微血管通透性等生物學(xué)特性參與了子宮內(nèi)膜生理和病理性血管的形成。在人的子宮內(nèi)膜中，增生晚期和分泌期VEGF的mRNA表達(dá)最強(qiáng)。VEGF由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，對雌、孕激素較敏感。卵巢甾體激素可以增加VEGF基因mRNA轉(zhuǎn)錄活性和穩(wěn)定性。過度刺激子宮內(nèi)膜可以產(chǎn)生大量VEGF蛋白也證明了VEGF與甾體激素的相關(guān)性。另外，缺氧，IL-1β，PDGF，EGF，和PGE2也可以上調(diào)VEGF基因的表達(dá)。整合素、堿性成纖維生長因子(bFGF)在異位子宮內(nèi)膜血管生成中也有一定作用，而且bFGF和VEGF還有協(xié)同作用。免疫組織化學(xué)的方法研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者的腹腔液和病灶中VEGF水平增加，且新鮮紅色病灶的含量大于陳舊的黑色病灶，表明了紅色病灶處于種植的初始階段。異位內(nèi)膜的腺上皮和間質(zhì)中的VEGF水平升高，與反流經(jīng)血中的內(nèi)膜在盆腔中的種植有關(guān)。 VEGF在EMs異位內(nèi)膜中的表達(dá)較EMs在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜高,在EM在位內(nèi)膜中表達(dá)較正常內(nèi)膜高,且VEGF在EM異位子宮內(nèi)膜組織Ⅲ～Ⅳ期中的表達(dá)均較EMⅠ～Ⅱ期高（圖1-2）。 在血管形成的過程中，VEGF等有血管形成活性的分子固然重要，但在大多數(shù)情況下，血管形成活性分子與抑制血管形成分子之間的平衡才是決定血管形成開關(guān)狀態(tài)的主要因素，因此近年對血管形成抑制分子的研究也逐漸增多，其中血小板反應(yīng)素-1(thrombospondin-1,TSP-l)倍受關(guān)注。TSP-l是一種內(nèi)源性血管形成抑制因子，具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖并阻礙毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)形成的能力，與VEGF一起在腫瘤血管形成和轉(zhuǎn)移中有重要作用。腹膜紅色病變中VEGF表達(dá)較強(qiáng)，而TSP-1的表達(dá)很弱，故血管形成活性高，屬于活躍病變。卵巢巧克力囊腫VEGF表達(dá)較弱，而TSP-1呈強(qiáng)表達(dá)，故其血管形成活性較低，整體呈缺血狀態(tài)，提示了內(nèi)異癥發(fā)生和病變演進(jìn)的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。 圖1-2 VEGF在EMs異位內(nèi)膜(A)、在位內(nèi)膜(B)、正常內(nèi)膜(C)中的表達(dá) （三）自身抗體在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病過程中的意義 越來越多的證據(jù)表明，子宮內(nèi)膜異位癥是一種自身免疫性疾病。在患者異位病灶、外周血和腹腔液中出現(xiàn)各種非器官特異性自身抗體，如抗多核苷酸類，抗組蛋白及抗磷脂、心脂類抗體以及特異性自身抗體，如抗子宮內(nèi)膜和卵巢抗體，尤其是抗子宮內(nèi)膜抗體對子宮內(nèi)異癥的發(fā)病及不孕有重要作用，去除病灶，這些抗體相應(yīng)減少。Ota等報(bào)道異位的子宮內(nèi)膜組織能表達(dá)MHCⅡ類抗原，因而能向Th細(xì)胞遞呈抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗子宮內(nèi)膜抗體。這些自身抗原主要是分子量為26KD、34KD、42KD的小分子子宮內(nèi)膜蛋白?？乖贵w結(jié)合沉積于子宮和異位病灶中，通過激活補(bǔ)體，使患者血清及腹腔液中C3、C4水平增高，并通過激活一系列的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致患者產(chǎn)生較廣泛的細(xì)胞免疫、體液免疫異常，尤其在腹腔局部表現(xiàn)更為明顯。 關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥免疫學(xué)的進(jìn)展還有以下幾點(diǎn)說明。 （1）子宮內(nèi)膜異位癥病灶的免疫特性 子宮內(nèi)膜異位癥病灶本身是否參與發(fā)病過程?腹腔液內(nèi)巨噬細(xì)胞集聚的機(jī)制為何?發(fā)病初期異位內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜之間如何相互作用達(dá)到種植?近年來圍繞以上問題進(jìn)行了不少研究，有報(bào)道認(rèn)為TNF-α可通過增加細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular medium，ECM)成分如纖維粘連蛋白、層粘蛋白、膠原蛋白等促進(jìn)異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞與周圍的粘連，加強(qiáng)間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)整合素的表達(dá)，促使異位內(nèi)膜與腹膜接觸有利于種植。前已述及的異位的內(nèi)膜細(xì)胞MCP-1濃度升高以及MCP-1mRNA的表達(dá)增強(qiáng)均足以證明盆腔異位病灶與腹腔內(nèi)環(huán)境之間存在著相互影響、互為因果的關(guān)系，異位病灶的趨化性導(dǎo)致腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞增多，后者又產(chǎn)生一系列的細(xì)胞因子作用于異位病灶，使病變得以不斷發(fā)展。 （2）引起自身免疫性變化的觸發(fā)因素 現(xiàn)在的問題是，如果EMs在先，則這些免疫變化不是病因，而僅是一種病理變化；如果免疫變化在先，那其觸發(fā)因素又是什么? 人們曾經(jīng)注意到EMs患者陰道念珠菌的發(fā)病率高于一般正常人群。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)白色念珠菌感染和EMs的免疫學(xué)變化有驚人的相似。白色念珠菌感染可激活巨噬細(xì)胞，引起IL-1、TNF-α、IL-6及前列腺素E2升高，補(bǔ)體C3介導(dǎo)的吞噬作用受抑制。這些現(xiàn)象提示念珠菌感染與EMs發(fā)病之間存在一定聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，抗白色念珠菌抗體和某些輔助性T細(xì)胞及卵巢細(xì)胞之間存在交叉反應(yīng)，抗卵巢抗體也在念珠菌病和女性自身免疫性疾病之間的關(guān)系中起作用。因此，有學(xué)者假設(shè)，白色念珠菌感染可能是EMs自身免疫性變化的觸發(fā)因素。 最近人們還注意，EMs患者甚至其親屬屬過敏體質(zhì)，容易對各種致敏原如塵埃、花粉、青霉素類藥物、香水等化學(xué)制品發(fā)生過敏反應(yīng)，并引起過敏性疾病如蕁麻疹、哮喘、過敏性腸炎等。EMs及白色念珠菌也和這些過敏性疾病一樣存在IgE介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。因此，EMs是否有與過敏性疾病相似的發(fā)病機(jī)制也是目前有興趣的課題之一。 綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥與免疫因素有著極其密切的關(guān)系。腹腔內(nèi)環(huán)境免疫因素的改變更是發(fā)病的重要機(jī)制之一，腹腔液中有大量的免疫活性細(xì)胞，可對進(jìn)入腹腔的抗原產(chǎn)生免疫監(jiān)視、免疫防御和免疫清除的作用。然而，部分婦女由于腹腔液中免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、殺傷性T淋巴細(xì)胞毒性下降；巨噬細(xì)胞異常激活，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子；T、B淋巴細(xì)胞亞型發(fā)生變化，并產(chǎn)生抗體等；從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位種植。出現(xiàn)免疫異常的原因，是子宮內(nèi)膜攜帶異常的免疫信號造成免疫損傷，還是機(jī)體存在免疫系統(tǒng)缺陷，即這種免疫損傷是發(fā)病的原因還是結(jié)果，這些問題有待于進(jìn)一步深入研究。 三、內(nèi)分泌學(xué)說 1．前列腺素 現(xiàn)已公認(rèn)，前列腺素含量增高或比例失調(diào)，可致輸卵管的蠕動異常，影響孕卵的運(yùn)送。此外，也可影響卵泡發(fā)育，抑制排卵；或通過促黃體溶解，抑制黃體酮分泌，導(dǎo)致黃體功能不全。前列腺素可直接作用于下丘腦、垂體，影響下丘腦促性腺激素釋放及卵巢激素的合成，引起內(nèi)分泌障礙，并通過子宮肌層和血管收縮引起痛經(jīng)。而子宮收縮易使經(jīng)血倒流，月經(jīng)產(chǎn)物污染盆腔。 2．卵泡黃素化未破裂學(xué)說 卵泡黃素化未破裂(1uteinizedunruptured follicle，LUF)為一種無排卵的特殊類型，可能與EMs的發(fā)生有關(guān)。正常女性排卵后腹腔液內(nèi)雌二醇和孕酮濃度很高，使倒流的子宮內(nèi)膜細(xì)胞退化，而LUF患者臨床表現(xiàn)有排卵特征，BBT 呈雙向型，子宮內(nèi)膜有分泌期改變以及月經(jīng)周期后半期血中孕酮升高等，但通過腹腔鏡發(fā)現(xiàn)卵巢本身無排卵征象，如無黃體血腫，卵巢表面不存在排卵后的痕跡，濾泡可有黃素化，但分泌雌、孕激素的濃度低。高濃度的孕酮對有活性的子宮內(nèi)膜有抑制生長的作用，而卵泡黃素化患者腹腔液中孕酮含量低，失去了對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的控制，所以生長活躍。 四、遺傳學(xué)說 20世紀(jì)90年代Moen（1993年）和Kennedy（1995年）對子宮內(nèi)膜異位癥和（或）子宮腺肌癥患者進(jìn)行了大規(guī)模的家系分析，進(jìn)一步證實(shí)該疾患一級親屬發(fā)病率增高、有家族史者重癥風(fēng)險(xiǎn)明顯增加外，還發(fā)現(xiàn)有一級親屬患病的患者，癥狀出現(xiàn)或手術(shù)診斷年齡要比對照個(gè)體提前近10年。子宮內(nèi)膜一級親屬發(fā)病率為3%～6%，有一級親屬發(fā)病時(shí)的患者發(fā)病年齡提早、重癥比例高，提示該疾患受許多基因位點(diǎn)的多組基因控制，是易受環(huán)境等其他因素影響的多基因遺傳病。體細(xì)胞常見的染色體異常表現(xiàn)包括：1p、22q、17q序列丟失，5p、6q、7p、9q序列丟失，6q、7q、17q序列插入等。異位內(nèi)膜組織中染色體異常表現(xiàn)有：16號染色體單倍體發(fā)生頻率增高，單倍體核呈明顯的克隆擴(kuò)增，11號染色體3倍體、17號染色體非整倍體等改變。孕激素受體基因位于6號染色體，腫瘤抑制基因和致癌基因位于11、16、17號染色體，推測染色體的異常導(dǎo)致了這些基因的表達(dá)異常，可能與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。 子宮內(nèi)膜異位癥具有與卵巢癌相似的遺傳特征。研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位灶可以惡變?yōu)樽訉m內(nèi)膜樣卵巢癌或漿液性卵巢癌，并在子宮內(nèi)膜異位癥的微衛(wèi)星分析中發(fā)現(xiàn)有卵巢癌候選基因，在染色體9P、11Q和22Q存在高頻雜合丟失。這些結(jié)果提示：腫瘤的抑癌基因失活和癌基因突變協(xié)同作用，可能在EMs發(fā)展中起關(guān)鍵性作用。 五、體腔上皮組織化生學(xué)說 即Meyer學(xué)說。1902年提出：子宮內(nèi)膜異位癥可能是月經(jīng)碎屑逆流，刺激腹膜上皮化生的結(jié)果。該學(xué)說認(rèn)為，卵巢及盆腔子宮內(nèi)膜異位癥系由腹膜的間皮細(xì)胞化生而來。化生可以說明在卵巢及腹膜上的病變，也能說明在遠(yuǎn)隔部位如胸腔、四肢及臍部的病變，都可找到漿膜細(xì)胞。但迄今，此學(xué)說尚無充分的臨床或?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)。六、血源-淋巴性散播學(xué)說 1.淋巴播散學(xué)說Hallban（1924年）認(rèn)為：經(jīng)淋巴播散能說明肺、胸膜或淋巴結(jié)等遠(yuǎn)隔部位的病變，后得到Javent（1949年、1951年、1952年）的支持，認(rèn)為子宮內(nèi)膜可以向惡性腫瘤一樣，先侵入子宮肌層或肌束間的淋巴管及微血管，隨后向鄰近器官、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但是，在區(qū)域淋巴結(jié)中央很少見到內(nèi)膜組織，常發(fā)生部位也不符合正常的淋巴引流。 2.血流播散學(xué)說Sampson（1922年）首先說明子宮內(nèi)膜經(jīng)血管的轉(zhuǎn)移，并證實(shí)血管內(nèi)及淋巴管內(nèi)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞。認(rèn)為內(nèi)膜經(jīng)過血流播散至靜脈、胸膜、肝實(shí)質(zhì)，腎臟、上臂、下肢等部位，造成這些部位的子宮內(nèi)膜異位癥，并且動物實(shí)驗(yàn)證明，將內(nèi)膜組織注射到動物的靜脈內(nèi)，可以導(dǎo)致遠(yuǎn)處的種植。 3.醫(yī)源性散播醫(yī)源性的散播即直接移植。多見于手術(shù)時(shí)將子宮內(nèi)膜帶至切口處，在該處種植形成內(nèi)異癥。典型的例子是剖宮產(chǎn)術(shù)后的腹壁瘢痕內(nèi)異癥，特別是剖宮取胎后的腹壁瘢痕內(nèi)異癥，更為多見，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率占腹壁瘢痕內(nèi)異癥的90%左右。子宮內(nèi)膜的種植，也可發(fā)生于陰道分娩所引起的會陰、陰道或?qū)m頸裂傷部位，并可發(fā)生于會陰側(cè)切處的瘢痕組織處。生產(chǎn)時(shí)軟產(chǎn)道損傷雖常見，但由此而發(fā)生的子宮內(nèi)膜異位癥罕見，可能由于陰道內(nèi)為有菌的環(huán)境，局部傷口難免有感染及壞死，感染的傷口內(nèi)種植的組織不易存活。此外，可能與產(chǎn)后體內(nèi)雌激素迅速下降至較低水平也有一定關(guān)系。婦科的某些小手術(shù)，如子宮輸卵管碘油造影、輸卵管通液術(shù)、人工流產(chǎn)負(fù)壓吸引術(shù)等，均有可能將子宮內(nèi)膜送入盆腔，造成醫(yī)源性種植，宮頸電熨、冷凍治療術(shù)后所遺留的傷口，有可能使月經(jīng)期脫落的子宮內(nèi)膜在此種植，日后形成宮頸子宮內(nèi)膜異位癥。 七、芳香化酶 芳香化酶P450是雌激素生物合成的關(guān)鍵酶，在人體多種組織和細(xì)胞中均有表達(dá)。對育齡婦女，卵巢是最重要的雌激素合成部位。長期以來，內(nèi)異癥被認(rèn)為是雌激素依賴性疾病，近年來研究發(fā)現(xiàn)，正常子宮內(nèi)膜和基層不表達(dá)芳香化酶，而在盆腔異位子宮內(nèi)膜中卻高度表達(dá)，表明除內(nèi)分泌機(jī)制外，雌激素在異位子宮內(nèi)膜生長中起自分泌作用。有學(xué)者認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥患者宮腔內(nèi)膜也表達(dá)芳香化酶mRNA，其水平較盆腔異位子宮內(nèi)膜為低，但正常婦女宮腔內(nèi)膜未檢測出芳香化酶的表達(dá)。這種差異可能是內(nèi)異癥婦女自身遺傳缺陷的一種表達(dá)。當(dāng)芳香化酶陽性的內(nèi)膜組織逆流入盆腔后，局部組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，芳香化酶活性進(jìn)一步加強(qiáng)，雌激素分泌增加，刺激異位內(nèi)膜生長。芳香化酶催化雄烯酮（A）或睪酮（T）轉(zhuǎn)化為雌酮（E1），后者在顆粒細(xì)胞經(jīng)Ⅰ型17β-羥甾脫氫酶（17β-HSD1）催化轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫迹‥2）。芳香化酶直接產(chǎn)物E1的雌激素效應(yīng)很低，必須轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的E2才能充分發(fā)揮雌激素作用。17β-HSD1催化E1向E2轉(zhuǎn)換，而17β-HSD2的作用相反。異位子宮內(nèi)膜正常表達(dá)17β-HSD1，能將芳香化酶產(chǎn)物E1轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的E2，但未能檢測出17β-HSD2的表達(dá)，因此相對于宮腔內(nèi)膜，異位內(nèi)膜處于高水平E2的環(huán)境中，促進(jìn)了異位子宮內(nèi)膜的生長。 八、凋亡與子宮內(nèi)膜異位癥 細(xì)胞凋亡是真核生物有核細(xì)胞死亡的一種方式，受高度調(diào)節(jié)的生理性過程，以細(xì)胞凋亡方式自殺，對機(jī)體的自身穩(wěn)定起了積極作用。若此環(huán)節(jié)發(fā)生異常，則會出現(xiàn)細(xì)胞生理的異常而引起疾病。與凋亡有關(guān)的蛋白有：bcl-2,bcl-x,bax,fas, TNFR, PD-1, c-fox, myc和 p53，其中最主要的是bcl-2和fas。研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥異位內(nèi)膜的自身凋亡總是低于在位內(nèi)膜，且與月經(jīng)周期無關(guān)。 九、受體學(xué)說 子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展是激素依賴性的，異位組織的激素受體表達(dá)狀況直接影響子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。異位組織表達(dá)的受體主要有：雌激素受體、孕激素受體及雄激素受體以及一些細(xì)胞因子的受體。與在位內(nèi)膜相比，異位內(nèi)膜的雌孕激素受體的含量和變化周期有所不同。異位內(nèi)膜的雌孕激素受體都明顯低于在位內(nèi)膜，且缺乏周期性變化。 十、子宮在位內(nèi)膜決定論 國內(nèi)朗景和課題組近年來聚焦于子宮在位內(nèi)膜，并率先提出“在位內(nèi)膜決定論”，即不同人（罹患或不患內(nèi)異癥）經(jīng)血逆流或經(jīng)血中的內(nèi)膜碎片能否“異地”黏附、侵襲、生長，在位內(nèi)膜是關(guān)鍵，具有差異的在位內(nèi)膜是發(fā)生內(nèi)異癥的決定因素。在位內(nèi)膜細(xì)胞組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)的研究表明，內(nèi)異癥患者子宮內(nèi)膜功能活躍，血管增生及侵襲性強(qiáng)，易于遷徙和種植。免疫反應(yīng)是繼發(fā)的，是影響“內(nèi)膜命運(yùn)”或在“異地容受”的附加因素。該學(xué)說在國際上首次提出新的內(nèi)異癥病因假說——即內(nèi)異癥發(fā)病與否取決于患者在位內(nèi)膜的特性，經(jīng)血反流只是實(shí)現(xiàn)這一由潛能到發(fā)病的橋梁。該學(xué)說對Sampson經(jīng)血反流種植學(xué)說的重大修正，更好地解釋了大多數(shù)婦女有經(jīng)血逆流但僅部分婦女患病的現(xiàn)象。反流入腹腔的子宮內(nèi)膜在盆腹腔突破腹膜及器官“防線”，在異地生根、生長以至發(fā)病的過程中，要經(jīng)過黏附（attatchment）、侵襲（aggression）、和血管形成（angiogenesis）等3個(gè)關(guān)鍵的分子與病理步驟，稱之為“3A模式”。通過分子、基因、動物模型和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，找到二者之間的差異蛋白。 十一、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞決定論 2002年Fertility and Sterility有一篇文章題為”Was Sampson wrong?”，作者回顧了大量文獻(xiàn)提示異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜在性激素受體、組織形態(tài)學(xué)、生化特性等方面都存在差異，故認(rèn)為Sampson的經(jīng)血逆流學(xué)說缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。生育期婦女子宮內(nèi)膜進(jìn)行四百余次的再生、分化及剝脫，是一種動態(tài)更新的組織。多項(xiàng)研究顯示：干細(xì)胞與子宮內(nèi)膜的再生密切相關(guān)，并由此提出EMs可能是一種干細(xì)胞疾病。 1.子宮內(nèi)膜干細(xì)胞存在依據(jù) 干細(xì)胞是稀少的未分化細(xì)胞，具有自我更新及高度擴(kuò)增的潛能，并能分化成至少1種高度分化的細(xì)胞類型。1978年，Schofield提出了干細(xì)胞壁龕（nich）的設(shè)想，設(shè)想成人干細(xì)胞位于1個(gè)稱為壁龕的解剖結(jié)構(gòu)中，干細(xì)胞對周圍nich細(xì)胞產(chǎn)生的環(huán)境信息作出反應(yīng)，使干細(xì)胞維持一種未分化狀態(tài)，阻止細(xì)胞分化、增殖及凋亡。壁龕亦提供信息以平衡體內(nèi)細(xì)胞增生分化及自我更新的需要。而子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的nich結(jié)構(gòu)似乎定位于基底層中。 2007年，Masuda等進(jìn)行的異種移植研究中，將人類子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)混合群細(xì)胞移植到NOD/SCD小鼠腎包膜下，混合群細(xì)胞能在小鼠體內(nèi)存活并增殖，含有人類腺體和基質(zhì)，腺上皮表達(dá)孕激素受體并在雌激素作用下增生，予孕激素作用后進(jìn)一步分化形成蛻膜，證實(shí)部分子宮內(nèi)膜細(xì)胞在異種移植體系中能夠自我更新，具有高度的增殖能力和一定的分化潛力，符合干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)。Chan等通過子宮切除術(shù)取得子宮內(nèi)膜標(biāo)本，將純化的單細(xì)胞懸液置于無性系培養(yǎng)基中培養(yǎng)，結(jié)果顯示：子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞形成克隆。2006年，Chan等首次利用LRCs技術(shù)鑒別出成人干/祖細(xì)胞及定位，其研究顯示，經(jīng)過56d，仍有3%的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞顯示出LRCs，經(jīng)過84d，仍有6%的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞為LRCs。40%LRC群臨近內(nèi)膜與肌層連接區(qū)，位于血管周圍。Gargett等研究發(fā)現(xiàn)，上皮及大部分間質(zhì)LRCs不表達(dá)Esr1，僅少數(shù)的（16%）間質(zhì)LRCs表達(dá)Esr1，在雌激素刺激下，子宮內(nèi)膜上皮和間質(zhì)均可快速增殖，這提示少數(shù)間質(zhì)中存在可表達(dá)Esr1的nich細(xì)胞，其中雌激素介導(dǎo)的細(xì)胞增殖過程中可將增生信號傳遞至子宮內(nèi)膜中的干/祖細(xì)胞，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的再生。這提示干細(xì)胞樣的子宮內(nèi)膜細(xì)胞多錨定于子宮基底層，且大多數(shù)來自子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞。 2.從子宮內(nèi)膜干細(xì)胞起源看EMs發(fā)病機(jī)制 Fertility and Sterility通過回顧大量文獻(xiàn)指出Sampson的經(jīng)血逆流學(xué)說缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但我們對其提及的部分文獻(xiàn)分析后發(fā)現(xiàn)，大部分研究中的在位內(nèi)膜源于經(jīng)血、診刮或簡單刮除的子宮內(nèi)膜，實(shí)驗(yàn)取材本身遺漏了基底層內(nèi)膜，或分析結(jié)果時(shí)忽略了基底層內(nèi)膜的表達(dá)。Leyendecker等研究子宮內(nèi)膜下淺肌層的蠕動功能后發(fā)現(xiàn)，EMs患者子宮蠕動強(qiáng)度增加，節(jié)律紊亂，宮腔壓力增大，其結(jié)果一方面可能促進(jìn)脫落內(nèi)膜逆行進(jìn)入輸卵管，另一方面，更可能導(dǎo)致內(nèi)膜－肌層交界處組織形成微損傷，促使基底層細(xì)胞異常脫離或侵入深肌層。由此可見，Sampson學(xué)說中的“逆流”部分是有依據(jù)的，關(guān)鍵在于經(jīng)血中是否含“有活力”的內(nèi)膜細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞被黏附分子及支持細(xì)胞錨定在其周圍的特殊微環(huán)境中受其調(diào)控，保持其“永生性”和相對分裂靜止；若脫離原有微環(huán)境，將啟動增殖并進(jìn)入分化程序，而不同環(huán)境中不同因素誘導(dǎo)下，干細(xì)胞的分化程度和方向可能不盡相同。1998年Koninckx在一篇關(guān)于盆腹腔液在異位癥發(fā)病及進(jìn)展中作用的綜述中提到，盆腔腹水微環(huán)境主要作用于漂浮其中或附于腹膜表面的異位病灶，卵巢局部微環(huán)境調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)膜異位囊腫，而病灶深入至腹膜表面下5～6 mm，如深部異位結(jié)節(jié)，則主要受各種血漿因子的影響，故在不同微環(huán)境下它們表達(dá)形式不同。由此可見，細(xì)胞起源的角度分析，EMs患者有別于正常人群而致病的根本原因主要有：（1）類似于腫瘤干細(xì)胞，EMs患者的在位內(nèi)膜干細(xì)胞本身異常，但異位癥的良性表型和自限性方面與腫瘤有根本差別；（2）在位內(nèi)膜干細(xì)胞微環(huán)境異常導(dǎo)致它容易脫落，離開既定微環(huán)境后被迫進(jìn)入增殖分化程序；（3）盆腔局部微環(huán)境異常，免疫因素是主要因素之一。異位的子宮內(nèi)膜能削弱NK細(xì)胞殺傷力，降低巨噬細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡。它不僅能逃逸免疫監(jiān)視，更能主動削弱局部免疫系統(tǒng)功能，故異位內(nèi)膜細(xì)胞似乎具有主動改造周圍環(huán)境以利其自身生長的能力?；谝陨峡紤]，在未來的EMs病因研究中，我們可以嘗試把焦點(diǎn)由異位病灶轉(zhuǎn)向子宮本身，由內(nèi)膜功能層轉(zhuǎn)向基底層，由籠統(tǒng)的內(nèi)膜細(xì)胞轉(zhuǎn)向具有干細(xì)胞特征的上皮或間質(zhì)細(xì)胞。 十二、表觀遺傳學(xué) 通過對基因表達(dá)及調(diào)控的深入研究后發(fā)現(xiàn)DNA甲基化介導(dǎo)的表觀遺傳學(xué)調(diào)控在發(fā)育、腫瘤的發(fā)生及其他疾病中起著重要的作用。EMs 可能是由多位點(diǎn)基因和環(huán)境因素相互作用而導(dǎo)致的一種遺傳性疾病。研究證實(shí)EMs 某些特性類似于惡性腫瘤，而惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是以抑癌基因和癌基因遺傳變異的積累為標(biāo)志。 DNA 異常甲基化不僅在腫瘤中表現(xiàn)，在表現(xiàn)在EMs 的發(fā)生和發(fā)展中。DNA甲基化是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase, DNMT）調(diào)控的。Guo 等分別對 13 例 EMs 異位內(nèi)膜、11例 EMs在位內(nèi)膜及 8 例正常子宮內(nèi)膜中 DNMT 表達(dá)水平進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示異位內(nèi)膜中3種甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT1，DNMT3a 和 DNMT3b）基因均過度表達(dá)。因此認(rèn)為，在EMs 中DNA異常甲基化可能是普遍存在的一種現(xiàn)象。HOXA10 基因是同源盒基因家族（homeobox family）中的一員，是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在女性生殖管發(fā)育、人類胚囊的著床種植過程中發(fā)揮著重要作用。Wu等在 EMs 患者的在位及異位子宮內(nèi)膜中檢測到HOXA10 基因 CpG 島位點(diǎn)的高度甲基化狀態(tài)，致使 EMs患者中 HOXA10 基因的表達(dá)下降，最近動物模型研究發(fā)現(xiàn)：EMs狒狒模型在位內(nèi)膜HOXA10 mRNA及其蛋白均較對照組下降，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在位內(nèi)膜HOXA10基因啟動子F1區(qū)域存在高度甲基化，進(jìn)一步說明DNA 異常甲基化導(dǎo)致EMs患者HOXA10基因表達(dá)下調(diào)。雖然EMs 存在異常DNA甲基化已是不爭的事實(shí)，但對DNA甲基化在EMs發(fā)病機(jī)制中作用的研究尚不明確， DNA 異常甲基化是 EMs 惡變的起始因素還是惡變導(dǎo)致的一個(gè)副產(chǎn)物等問題尚不清楚。了解 DNA 甲基化建立和維持的機(jī)制，有助于了解EMs 形成原因和明確 EMs發(fā)病的分子機(jī)制。目前尚無一種學(xué)說能全面解釋內(nèi)異癥的發(fā)生，各學(xué)說相互補(bǔ)充解釋不同部位內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制。 十三、對內(nèi)異癥發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識 一直以來，關(guān)于內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制爭論不輟。以郎景和為代表的課題組對內(nèi)異癥病因?qū)W的研究，在科學(xué)詮釋、模型建立和臨床循證的原則指導(dǎo)下逐步形成新的認(rèn)識和思路。 1.內(nèi)異癥發(fā)病的“3A”模式 在內(nèi)異癥病灶的形成過程中，經(jīng)血逆流種植應(yīng)達(dá)到三個(gè)“必須”：（1）經(jīng)輸卵管逆流入盆腔的經(jīng)血中必須含有子宮內(nèi)膜組織；（2）內(nèi)膜碎片中的腺上皮和間質(zhì)細(xì)胞必須是“活的”；（3）這些細(xì)胞必須突破“三道防線”：腹水中的炎癥因子、腹腔中的免疫細(xì)胞和腹膜的細(xì)胞外基質(zhì)。經(jīng)過相關(guān)組織病理和分子生物學(xué)研究，總結(jié)出了內(nèi)異癥形成“三部曲”：粘附（Attachment）、侵襲（Aggression）、血管形成（Angiogenesis），即“3A發(fā)病模式”，粘附是內(nèi)異癥形成的第一步，繼而突破細(xì)胞外基質(zhì)，血管形成是其種植后生長的必要條件，亦所謂“生根、生長、生病”的“三生”過程?！?A”程序還可明確解釋及描述內(nèi)異癥臨床病理表現(xiàn)，即早期的紅色病變、典型黑色病變及后期白色病變。 2.內(nèi)異癥的類腫瘤特性 早在1925年，Sampson就最先描述了內(nèi)異癥惡變，并提出判斷癌組織是否源于異位內(nèi)膜組織的依據(jù)；1953年，Scott對其進(jìn)行了補(bǔ)充，共同形成了現(xiàn)在臨床上廣泛接受的內(nèi)異癥惡變診斷標(biāo)準(zhǔn)。北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道1848例開腹或腹腔鏡診斷的內(nèi)異癥患者中有1.1%合并卵巢上皮性癌，主要為子宮內(nèi)膜樣癌（55%）和透明細(xì)胞癌（35%）；與國外同類文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率相當(dāng)（0.7%～1.2%），惡變的主要病理類型相同。但由于癌組織生長旺盛可能破壞原發(fā)的內(nèi)異癥和交接部位病灶組織，病理取材不充分或病理報(bào)告不完全都可能導(dǎo)致與癌瘤并發(fā)的內(nèi)異癥被遺漏，故實(shí)際上內(nèi)異癥惡變率很可能被低估了。 另一方面，人們發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者中合并內(nèi)異癥的情況亦非少見，卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌患者中合并內(nèi)異癥者更高達(dá)20%～40%。由此提出子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌（EAOC）的概念。EAOC以子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌為主（70%-90%），該類卵巢癌患者通常發(fā)病年齡較輕、期別較早、預(yù)后較好。與之對應(yīng)的是卵巢外內(nèi)異癥相關(guān)癌瘤（EOEAC），以腺癌為主，也可見肉瘤。這類病例盡管非常少見，但通常于內(nèi)異癥根治性手術(shù)后發(fā)病，惡變與進(jìn)展均已不再依賴于子宮和雌激素，治療極為棘手。 1988年，La Grenade和Silverberg首先提出卵巢不典型內(nèi)異癥的概念，并提出了不典型內(nèi)異癥的鏡下特點(diǎn)和病例診斷標(biāo)準(zhǔn)。卵巢內(nèi)異癥中，不典型內(nèi)異癥可高達(dá)12%～35%；而60%～80%的EAOC可合并不典型內(nèi)異癥。北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)告顯示，不典型內(nèi)異癥無論從組織細(xì)胞學(xué)形態(tài)，還是基因改變的延續(xù)性方面，都呈現(xiàn)出更顯著的惡變潛能，是典型內(nèi)異癥至癌變過程中的中間過渡狀態(tài)，或者“癌前狀態(tài)”。 由此，我們又可以認(rèn)為內(nèi)異癥是一種類腫瘤樣疾病，可以經(jīng)歷癌前的“不典型”過程，以至最終惡變。 3.對內(nèi)異癥發(fā)病機(jī)制再認(rèn)識的意義 關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制，1921年Sampson提出經(jīng)血逆流種植學(xué)說成為內(nèi)異癥發(fā)病的主導(dǎo)理論。1998年的魁北克國際內(nèi)異癥學(xué)術(shù)會議提出，內(nèi)異癥是遺傳性疾病、炎癥性疾病、免疫性疾病、出血引起的疾病、器官（子宮）依賴性疾病、激素（雌激素）依賴性疾病。2009年，現(xiàn)在更傾向于認(rèn)為它是一種子宮內(nèi)膜疾病、干細(xì)胞疾病、類腫瘤疾病（見圖1-3）。 迄今，內(nèi)異癥的診斷和治療逐漸集中到對于子宮內(nèi)膜的認(rèn)識和干預(yù)。利用分子生物學(xué)、基因芯片、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)多種差異基因和蛋白，已開發(fā)針對在位內(nèi)膜的內(nèi)異癥檢測標(biāo)志物，如Jefout等報(bào)道在位子宮內(nèi)膜神經(jīng)元標(biāo)志物PGP9.5，其診斷內(nèi)異癥的敏感性和特異性均在90%以上；課題組研究發(fā)現(xiàn)的在位內(nèi)膜差異蛋白和基因也已將用于診斷試劑盒的開發(fā)，并已獲專利批準(zhǔn)；可稱得上是“源頭診斷”。此外，課題組對左炔諾酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)的臨床觀察表明，它能有效控制內(nèi)異癥和子宮腺肌癥相關(guān)的疼痛癥狀，并延緩疼痛和病灶復(fù)發(fā)，可能與其抑制在位內(nèi)膜增生和促進(jìn)凋亡的作用有關(guān)；亦可視作“源頭治療”。與此同時(shí)，基于對“3A”發(fā)病模式認(rèn)識的深入，以抗血管形成為目標(biāo)的“靶向治療”在課題組的動物模型中已得到初步肯定，相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)亦被納入考慮。由于對內(nèi)異癥類腫瘤特性的認(rèn)識，內(nèi)異癥惡變的問題也日漸得到重視，并已針對其形成相關(guān)臨床處置原則；不主張長時(shí)間的實(shí)驗(yàn)性藥物治療，強(qiáng)調(diào)腹腔鏡診斷和術(shù)中常規(guī)病理組織送檢的必要性和重要性，對于內(nèi)異癥應(yīng)早診斷早治療，重視內(nèi)異癥病人的術(shù)后或停藥后隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)惡變征象。近來，有學(xué)者提出組織細(xì)胞遷移是子宮內(nèi)膜異位病灶病理形成的前提條件。調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移可能影響內(nèi)膜組織細(xì)胞在異位的種植和存活，從而影響子宮內(nèi)膜異位病灶的形成。因此，有專家致力于研究內(nèi)膜組織細(xì)胞遷移的機(jī)制以預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的形成。內(nèi)異癥是國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)、難點(diǎn)問題。國際內(nèi)異癥專題學(xué)術(shù)會議自1986年開始，每2～3年舉辦一次，至今已歷十一屆。我國于2001年起舉辦四年一次的全國子宮內(nèi)膜異位癥學(xué)術(shù)研討會會議，至今已召開四次。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組于2006年成立。2012年11月，中華醫(yī)學(xué)會第十次全國婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)會議在廈門召開，郎景和院士對關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥診斷和治療的“三化”研究的理論與實(shí)踐進(jìn)行了專題發(fā)言。三化即內(nèi)異癥發(fā)病機(jī)制的“一元化”、內(nèi)異癥診斷的“生物學(xué)化”、內(nèi)異癥治療的“源頭化”。朗景和教授強(qiáng)調(diào)，內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜的生物學(xué)特質(zhì)，使其具備更強(qiáng)的黏附、侵襲和血管生成能力，這一內(nèi)在差異是內(nèi)異癥發(fā)生的決定因素，而激素作用、免疫反應(yīng)及局部微環(huán)境等是附加因素，抑或只是繼發(fā)表現(xiàn)，或者是影響“內(nèi)膜命運(yùn)”的條件。闡明了內(nèi)異癥“黏附-侵襲-血管形成”的3A發(fā)病模式，提出“在位內(nèi)膜決定論”和“源頭治療說”，既具創(chuàng)新性又有理論與實(shí)踐意義。圖1-3子宮內(nèi)膜異位癥病因?qū)W觀點(diǎn)：“3A”模式——在位內(nèi)膜決定論——在位內(nèi)膜干細(xì)胞起（源引自：郎景和。關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的再認(rèn)識及其意義。中國工程科學(xué)。2009,11（10）：137-141）