中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院大連醫(yī)院

胸腺瘤有多種分型標準，按照國際腫瘤學劃分可以分為：A型、AB型、B1型、B2型、B3型、C型。1、A型A型胸腺瘤以梭型卵圓形腫瘤較為常見，腫瘤上皮細胞均勻分布，非腫瘤性淋巴細胞較少。2、AB型AB型胸腺瘤與A型胸腺瘤有相似之處，但是局部病灶不含少量淋巴細胞，主要由圓形上皮細胞組成。3、B1型B1型胸腺瘤與功能正常胸腺樣組織較為類似，胸腺瘤細胞含量較高，胸腺瘤細胞中包含由類胸腺髓質組織。4、B2型該種類型胸腺瘤提升淋巴細胞含量較高，細胞核主要為空泡型且有核仁。淋巴樣組織與第1類型有相似之處，但是病灶內無髓樣分化。5、B3型該種類型胸腺瘤又被稱為非典型胸腺瘤，上皮細胞一般以多角形更為常見，含有少量異常增生。6、C型C型胸腺瘤指的是胸腺癌，主要有發(fā)生異常增生上皮細胞組織，腫瘤組織內無正常胸腺組織，且缺少未成熟淋巴細胞。

好大夫在線出品發(fā)表于2014.03.2432336已讀 訪談嘉賓： 喬杰北京大學第三醫(yī)院 多囊卵巢綜合征是一種疾病的狀態(tài)。北京大學第三醫(yī)院院長、婦產科主任、生殖醫(yī)學中心主任喬杰指出，患有多囊卵巢綜合征的女性應該早一點規(guī)劃自己的人生。如果能正確地面對、了解疾病，積極治療并預防異常情況的發(fā)生，調整好生活方式，早點結婚、早點生孩子，每個多囊患者都有機會擁有健康的孩子和幸福的人生。 訪談速錄 多囊卵巢綜合征不能完全治愈 主持人：多囊卵巢綜合征（以下簡稱多囊）是一個什么樣的疾??？ 喬杰教授：多囊卵巢綜合征這個病的發(fā)現(xiàn)，已經有兩百多年歷史，最早是兩位國外學者發(fā)現(xiàn)，有7例女性患者，卵巢上都有多個小囊泡，比正常婦女多，且體內孕激素不足。這些患者同時還有月經稀發(fā)、閉經，及肥胖、多毛、痤瘡、毛發(fā)重等男性化表現(xiàn)。研究者發(fā)現(xiàn)，這些癥狀和卵巢的多囊是聯(lián)系在一起的，就起了一個名字，叫多囊卵巢綜合征，也叫多囊卵巢病。 截至目前，多囊的真正病因還不清楚，只知道它是許多臨床癥狀集合在一起的表現(xiàn)。但我們發(fā)現(xiàn)，近10%的婦女會出現(xiàn)多囊。它對女性的影響有近期和遠期之分。近期看，如造成肥胖、多毛、痤瘡等，導致月經稀發(fā)、閉經；育齡期女性可能因此不排卵，不易懷孕。如果懷孕了，多囊女性易流產，且在妊娠期易有高血壓、糖尿病。長遠看，多囊女性在一生中可能反復出現(xiàn)月經異常。同時，出現(xiàn)代謝綜合征、糖尿病、高血壓的風險，明顯高于其他婦女。如果注意調節(jié)生活方式，及時用一些對癥藥物治療，總體上，多囊對女性健康影響不大，其生存質量和生存壽命，與健康女性差不多。 主持人：多囊是否和一些特殊的生活習慣有關？ 喬杰教授：多囊確實和一些生活習慣有關。不愛運動，喜歡吃甜食，生活不太規(guī)律，有特殊飲食喜好的女性，出現(xiàn)多囊的幾率就可能高一些。此外，胎兒在媽媽子宮里受到外界刺激或影響，也可能導致女兒出生后多囊。 多囊卵巢綜合征能否自愈 主持人：多囊有可能治愈，或自愈嗎？ 喬杰教授：多囊是一個多基因導致的疾病。下丘腦垂體卵巢軸負責調整女性內分泌。這個軸出毛病，可能誘發(fā)多囊。若卵巢本身局部有問題，也可能出現(xiàn)多囊。這個疾病以高雄激素為主，同時也有高胰島素癥狀。這兩者的關系，究竟是高雄激素引起高胰島素，還是高胰島素引起高雄激素，目前為止還是一筆糊涂帳。所以，重要的是對已經出現(xiàn)的癥狀，進行及時診斷和治療，避免疾病對健康造成長期影響。但不可能完全治愈。 說到自愈，多囊既然叫“綜合征”，是一些臨床癥狀綜合在一起發(fā)生的。但具體到某一個病人，這些癥狀不會都出現(xiàn)?；蛴行┤说哪承┌Y狀表現(xiàn)較輕，另一些癥狀可能較重。比如，有的多囊女性月經稍不規(guī)律，沒有出現(xiàn)不排卵或稀發(fā)排卵，又正好懷了孕，那疾病對懷孕的影響就沒有了。如果她本身很注意調整生活方式，人比較瘦，長期健康的影響也比較小。這種情況談不上自愈，但疾病影響確實不大。 另外，女性的卵巢功能會隨著年齡逐漸衰退，多囊患者的卵巢功能也如此。普通婦女到40歲時，卵巢功能逐漸接近絕經狀態(tài)，平均絕經年齡為48歲。多囊患者可能到40歲時，卵巢功能和正常婦女的30歲時差不多。在絕經前十年，多囊女性的卵巢就和正常婦女差不多，疾病癥狀也減輕了。 換個角度看。到絕經前，多囊女性的卵巢里有一些小卵泡，學術上叫竇卵泡。這種卵泡數(shù)量偏多，女性體內的雌激素水平就稍高一點。40歲后，普通更年期婦女保健可能要做激素補充。但多囊患者到快絕經時，可以不用補激素，骨質疏松的發(fā)病率也較其他人低。從這個角度看，多囊對女性健康還是有一點好處的。 多囊如何診斷 主持人：多囊癥狀那么多，該如何診斷？ 喬杰教授：2003年，國際上公布了“鹿特丹標準”，是多囊診斷的“金標準”。其中提到“三選二”的診斷標準：第一，有高雄激素，如多毛等臨床表現(xiàn)，或驗血有高雄激素，二者滿足一個即可；第二，超聲顯示卵巢有多囊；第三，不排卵或稀發(fā)排卵，通常按月經異常、閉經或月經稀發(fā)來判斷。三條中符合兩條，就可診斷為多囊。診斷前還要排除全身腫瘤或腎上腺亢進等疾病。 2008年，國際上出了“多囊致不孕癥治療”的標準建議。2012年，則有了“多囊對長期健康影響的共識”。這三個國際共識把多囊女性一生中要注意的問題，說得非常清楚。 首要調整生活方式 主持人：多囊如何治療？ 喬杰教授：多囊患者講究個體化治療。首選治療肯定是調整生活方式。一周要鍛煉四到五次，每次堅持30—40分鐘，要出汗。女性可以自己數(shù)脈搏，達到120次以上，才是有效鍛煉。其次，要減少主食，每天不能超過六兩。多囊患者可能每天只吃三四兩主食，就夠了。再次，不要吃含糖量多的水果，炒菜別放糖，限制飲食中的脂肪含量，可以選擇酸奶、醬牛肉、芹菜、菠菜等營養(yǎng)又搭配合理的食物。 若是青春期患者，僅僅是月經稀發(fā)，但四五十天或兩個月仍能自行來一次月經，沒有超重、肥胖，那就鼓勵其調整生活方式，暫不用藥。如果青春期患者已經閉經，希望兩三個月來一次月經，就要用藥了。正常婦女的激素有一個周期性波動，彼此協(xié)調工作，才能保證規(guī)律月經，讓女性懷孕、孕育胎兒，又能確保長期健康。閉經后，沒有了周期性的激素變化，就失去了孕激素對雌激素的對抗。那樣，雌激素長時間刺激子宮內膜，會導致子宮內膜異常增生，易出現(xiàn)內膜癌。為了預防，可以兩個月左右，用孕激素誘導一次月經，以發(fā)揮孕激素對抗雌激素的作用。多囊患者恢復月經，不用像正常婦女那樣，每個月都有一次，但至少應該兩個月左右來一次。 青春期多囊患者要注意兩點：一是保障兩三個月來一次月經，二是控制體重。女性可以用體重指數(shù)BMI來衡量，亞洲人的BMI最好≤23，是比較合適的。體重在正常范圍內，很多女性的月經會自行恢復，差不多30多天、40天能來一次。這樣，未來的生育問題會明顯減少。長期的糖尿病、脂代謝異常、心腦血管疾病等發(fā)生率，也會明顯減輕。 用藥是第二選擇 主持人：用孕激素誘導月經的話，是不是以口服藥為主？ 喬杰教授：是的。用藥調整后，很多人的癥狀會減輕。如果是育齡期女性，月經調整跟青春期患者是一樣的，用藥也差不多。但這類患者多了一個生育需求，且治療首先要解決生育問題，需要靠藥物誘導排卵。等生育后，再調整長期內分泌異常等問題，減少長期合并癥的幾率。 主持人：在“好大夫在線”網站上，很多患者交流最多的是藥物治療，包括短效口服避孕藥和二甲雙胍等。這是不是臨床上運用較多的治療方法？ 喬杰教授：藥物治療在不孕癥治療共識和長期健康共識中，都有提到。但藥物治療是多囊患者的“第二選擇”。首選絕對是調整生活方式。 除了上面說到的孕激素，短效口服避孕藥和二甲雙胍，是臨床上運用較多的藥物。使用短效口服避孕藥，目的是調整患者體內過高的雄激素和LH水平。LH是促黃體生成素。這兩個激素在一部分多囊患者中偏高。如果高雄激素血癥較嚴重，有明顯的多毛、痤瘡，影響到美觀，而且患者自身非常介意，可以用短效口服避孕藥。一般，這類患者要用藥6個月到一年才能起作用；至少要持續(xù)用藥一年，才能維持較好的效果。停藥3—6個月后，可能會有反復。到目前為止，高雄激素對女性的健康影響有多大，還在爭論之中。共識沒有要求非生育患者一定要降低雄激素，除非高到一定程度，影響脂代謝異常了。多毛、痤瘡患者若不想用藥，用刮胡刀剃除就可以。 二甲雙胍主要用于有高胰島素血癥的患者。臨床上，對于肥胖的多囊患者，絕大多數(shù)專家建議加二甲雙胍。但國際的診斷治療指南規(guī)定，只有糖耐量受損且胰島素高的患者，才加這一藥物。二甲雙胍和口服避孕藥對預防長期合并癥有好處，也是多囊導致不孕癥治療時的御用“調整藥”。先用這兩個藥，再用促排卵藥，治療不孕的效果較好。 多囊患者如何用短效口服避孕藥 主持人：有網友提問，她是多囊患者，斷斷續(xù)續(xù)在吃藥，目前已經生育了，孩子2歲，如今有不規(guī)則出血。她在猶豫要不要吃短效口服避孕藥。她也很關心，能不能長期吃？會有副作用嗎？ 喬杰教授：這是一個特別好的問題。這名患者的孩子兩歲了，但她仍有不規(guī)則出血。這是多囊在月經稀發(fā)、閉經外，相對少的表現(xiàn)形式。不規(guī)則出血的原因，在于缺少一個周期性、好的雌激素和孕激素配合。此時先用孕激素誘導月經，再用短效口服避孕藥，就能達到調整月經周期、減少不規(guī)則出血的目的。 從世界應用來說，短效口服避孕藥的適用范圍很廣，安全性得到了很好的證明，長期應用十年、二十年也沒問題。但多囊患者要清楚，口服避孕藥可能對糖代謝、脂代謝產生負面影響。這在藥物說明書上也標注了。若多囊患者本身有肥胖、胰島素抵抗，就要小心。服用時，要定期檢查自己的糖耐量、胰島素功能。如果已經確診糖尿病，就不適合長期用這一藥物。胰島素稍微高一點，體重不是很大，運用短效口服避孕藥仍是較安全的。 對于生育過的婦女，痤瘡、多毛等高雄激素表現(xiàn)較輕，僅僅是月經異常，也可以用口服避孕藥。每年用6個月左右。比較簡單的服用方法是，用3個月停3個月。因為用3個月后，第4個月的月經一般會來，第5、6個月不來，那第7個月再用上藥。如此，一年能有六至七次月經，能避免內膜異常增生，達到預防疾病的目的。除非女性本身有避孕需求，不然不用長期吃，或持續(xù)用藥。服用時，每年要復查一次肝腎功能，注意檢查乳腺。 多囊用藥要遵醫(yī)囑 主持人：多囊患者使用藥物，是不是很強調“遵醫(yī)囑”？ 喬杰教授：多囊患者必須遵醫(yī)囑。多囊的臨床表現(xiàn)有很多，有的患者以內膜厚為主，其內膜異常增生的幾率會明顯增加。有的患者體重輕，月經相對閉經，但內膜特別薄，內膜出現(xiàn)異常增生的幾率也低。體重大的患者，出現(xiàn)胰島素抵抗、脂代謝異常、糖代謝異常的幾率，比其他人高，治療時既要防糖尿病，又要防高血壓。所以，不同癥狀的患者，用藥不一樣，一定要遵醫(yī)囑。 治多囊和早生育同時進行 主持人：有患者提問，我治療很久，都想放棄了。我還可以治好嗎，以后還能懷孕嗎？ 喬杰教授：這位患者的理解是一個誤區(qū)。對多囊患者來說，不要期望把多囊治好了，再去懷孕。這個疾病是一輩子帶著的，不需要治好，也不可能完全治愈。 我認為，青春期多囊女性要注意調月經，育齡期的要解決懷孕問題，生育后要避免合并癥，注意日后保健，掌握這三點就可以了。 多囊患者婚后要早點生育，最好28歲前解決生育問題，晚也不要拖過35歲，否則就算高齡生產。本來，35歲以后懷孕，高血壓、糖尿病的發(fā)生幾率會增加。而多囊患者比一般人患糖尿病、高血壓的時間，要提前10—20年，妊娠期發(fā)生的幾率更高。所以特別強調多囊患者該懷孕時，一定早懷孕，而且積極治療。 這位患者不需要考慮“放棄還是不放棄”，而應該趕快找醫(yī)生調整排卵。如果說藥物治療效果不好，本身不孕時間較短，又是以高LH為主，人也不胖，可以選擇二線治療，如腹腔鏡檢查。同時要排查子宮內膜異位癥或其他炎癥，看看輸卵管功能等，明確不孕原因。 多囊易致不孕 主持人：在您的門診中，因多囊而出現(xiàn)不孕的人多嗎？ 喬杰教授：總體上占到50%左右。懷孕后有40%—50%的流產率。這主要取決于多囊的癥狀是輕是重，有沒有肥胖、胰島素抵抗等。 主持人：多囊患者出現(xiàn)生育困難的幾率，是不是更高？ 喬杰教授：是的。第一，這類女性出現(xiàn)生育困難的幾率更高，第二治療難度相對更大。減肥是婦女永恒的主題，但非常困難。多囊患者要下定決心，不吃、少吃甜食，控制主食，不吃零食，同時規(guī)律鍛煉。若在半年內能減輕體重的10%左右，那40%—50%的人能自行恢復月經，也能正常懷孕。 多囊治療前要查什么 主持人：多囊在治療前，要做哪些檢查？這些檢查是不是貫穿整個治療過程？ 喬杰教授：不管是青春期還是育齡期，或已經生過孩子的多囊患者，初次就診時，我都希望她們做正規(guī)、全面的身體檢查。 首先要做全面婦科體檢，包括血激素測定、卵巢超聲。血激素測定包括雄激素、促黃體生成素、促卵泡生成素、泌乳素等內容。其中，促黃體生成素和促卵泡生成素的比例如果改變、異常，雖然目前不作為診斷標準，但在發(fā)病過程中會起一定作用，同時可能造成流產。因此，醫(yī)生需要關注這個結果。泌乳素明顯升高的話，預示著要用藥。超聲可以觀察卵巢內是不是多囊，子宮內膜有沒有增厚或其他情況。 多囊的發(fā)生還可能有免疫機制問題。如有些患者同時合并甲狀腺功能異常，還有些甚至有畸胎瘤等。因此，檢查要包括甲狀腺、乳腺、血脂、血糖等。如果空腹血糖正常的話，要加查餐后血糖，或口服葡萄糖耐量試驗后1小時、2小時的血糖，以及胰島素功能，明確糖耐量受損是否存在。全面體檢后，醫(yī)生會根據(jù)現(xiàn)有問題，再結合對育齡期的影響，給患者長期健康指導。 女性一定得明白，多囊是個終身疾病。因為這是跟月經有關系的疾病，絕經后，多囊?guī)淼脑陆泦栴}就解決了。但全身隱患依然存在，多囊患者的高血壓、糖尿病發(fā)病率，依然比同齡人高，長期調整勢在必行。假如沒有特殊情況，暫時不生育的話，一般建議每年全面復查一次。 多囊致不孕有三線治療 主持人：多囊患者有生育要求，但自然受孕有難度的，應該如何治療？ 喬杰教授：2008年“多囊致不孕癥治療”的標準中，談到了三線治療。而貫穿始終的是調整生活方式，也就是減肥加鍛煉。 其次，所謂的“三線”，第一線首先是口服藥物。針對有生育要求的多囊患者，特別是病情較輕者，可以直接用促排卵藥誘導排卵，能獲得好的結果。最簡單、使用較多的是口服克羅米芬，也叫氯米芬，可以讓30%左右的患者，在3—6個月的促排卵治療后，成功懷孕。用克羅米芬促排卵時，別太著急，一個月的懷孕率只有百分之十幾。因為促出卵泡來，它還得破，要正好掉進患者肚子里。輸卵管在腹腔里好像盲人一樣，一通瞎抓，運氣好，才能把肉眼看不見的卵母細胞撿上來。然后，精子和卵子要遇上，分裂成一個好的胚胎，順利回到子宮腔。最后要考驗子宮內膜。這塊土地夠肥沃，受精卵才能種上。如果多囊患者有高胰島素血癥，在用克羅米芬時，還可以加二甲雙胍。雄激素高且LH高的患者，則先用口服避孕藥進行調整，然后再促排卵。 有些患者對克羅米芬會出現(xiàn)抵抗，用藥后依然不排卵，或有排卵也懷不上。此時可以采用第二種藥物選擇，打促性腺激素針。隨后到醫(yī)院，進行超聲觀察、雄激素測定，監(jiān)控排卵。用促性腺激素治療，在半年到一年內，能獲得50%左右的懷孕率。但運用促性腺激素時，發(fā)生卵巢過度刺激綜合征的幾率較高。有的女性用藥后，可能一下子長出10多個卵泡。卵巢長太大，體內激素劇烈變化，會導致腹水、胸水，甚至成人呼吸窘迫綜合征，有的還會出現(xiàn)肝腎損害，嚴重的可能有血栓形成，甚至造成腦血栓、偏癱等嚴重合并癥，情況就比較危險。 剛才我們談到，多囊患者因月經不規(guī)律，長期有雌激素刺激，且孕激素不足，所以子宮內膜土地不太肥沃，可以用孕激素調整。大家不要顧慮用激素。尤其是現(xiàn)在的孕激素，基本都屬于天然孕激素，多囊女性懷孕后常常要用到，也就是所謂的保胎。這樣子宮內膜才能肥沃，接受受精卵。 手術是二線治療 主持人：手術是不是第二線的治療方法？ 喬杰教授：對。藥物效果不好，才用手術治療，包括腹腔鏡和宮腔鏡治療。腹腔鏡是很好的檢查和治療方法，能同時檢查宮腔有無異常，是否有子宮內膜異位增生等，做病理化驗。另外，它可以做卵巢打孔治療。通俗地說，就是在腹腔鏡下，用一個電針，破壞掉一些卵巢組織，也就是破壞掉一些釋放雄激素的組織，然后卵巢功能會趨于正常。如果適應癥選擇合適，差不多50%—60%的人經過卵巢打孔，在隨后1年左右，能自己懷孕。不太胖、雄激素水平不高的多囊患者，有70%—80%能在隨后1年懷孕。 需要補充的是，克羅米芬促排卵失敗的患者可以選促性腺激素或腹腔鏡治療。但前者有卵巢過度刺激綜合征的風險，后者雖是微創(chuàng)，但仍需要全麻、有創(chuàng)傷。這些患者可以用來曲唑，也是比較好的選擇。來曲唑原本是治療乳腺癌的二線藥，屬于芳香化酶抑制劑。說明書上沒有說它能促排卵，但藥物機理證明有促排卵功能。臨床上也有十幾年的使用實踐，被證明是安全的。它不像克羅米芬那樣又便宜又安全，已經有40多年的歷史。當然，來曲唑還需要更多的臨床實踐證明。 如果藥物促排、手術治療都失敗了，應該盡早做體外受精、胚胎移植。這是最后一線的治療，約有10%—20%的多囊患者需要這一幫助。 多囊要懷孕，無需恢復規(guī)律月經 主持人：有多囊患者提出，如果想懷孕，應該先恢復規(guī)律月經，再想辦法治不孕，對嗎？ 喬杰教授：糾正一下，多囊患者要懷孕，無需恢復規(guī)律月經，這樣做沒有意義?；謴驮陆浺枚绦Э诜茉兴?，但要懷孕，必須要停藥。一停，月經又不規(guī)律了。不少患者希望通過中藥調理。輕度內分泌異常者，四五十天來一次月經，中藥調調是可以的。三個月以上不來月經，就是閉經。如果一直等著調好月經再懷孕，通常是浪費時間，是錯誤的觀念。準備懷孕的多囊患者，且排卵不好的，應該盡早用促排卵藥，之后要加黃體酮等保胎。 多囊治療后，何時能生育 主持人：多囊女性治療后，身體出現(xiàn)哪些變化，其生育幾率會提高呢？從治療到懷孕，大概要多久？ 喬杰教授：體重減輕，生育率肯定會相對提高。如果是嚴重的高雄激素血癥或高LH，那藥物調整降下來了，也會提高。這些患者用短效口服避孕藥或二甲雙胍，調整2個月左右，就可以準備懷孕了。時間太久，短效口服避孕藥，如達英35，也會抑制子宮內膜和激素水平，導致后面促排卵困難。若沒有上述情況，絕大多數(shù)的多囊患者無需調整，馬上可以進入生育環(huán)節(jié)。 要強調的是，克羅米芬是每個月吃，每個月嘗試懷，過有效性生活。而不是吃幾個月，停藥了再懷孕。這藥就是幫助排卵，停藥后，下個月依然不排。有的女性覺得自己在吃藥，不能懷孕，結果藥物就浪費了。所謂有效性生活，是在排卵之前一兩天和排卵當天，夫妻兩人要同房，此時最易懷孕。期間，可以根據(jù)B超監(jiān)測和宮頸黏液的變化，調整同房時間。排卵后再同房，對妊娠沒有幫助。 選擇輔助生殖的時機 主持人：您談到10%—20%的女性沒有辦法自然受孕，需要接受輔助生殖。哪些患者出現(xiàn)這一問題的幾率更高？ 喬杰教授：我們剛才談到三線治療，一線是藥物，效果不好可以用二線手術。但有一些患者之前做過腹腔鏡手術，如果再做手術，難度會增加，還易損傷腸管等。這類患者不愿手術，可以直接做體外受精、胚胎移植。 有人做完腹腔鏡打孔，仍不能自然懷孕。其中可能有輸卵管撿卵功能不好等問題。還有一些問題在丈夫，本身是弱精癥、少精癥，甚至無精癥。正常情況下，男性要有2000萬以上的精子，至少是1500萬以上的精子，且精子有足夠活動力，才能穿過女性生殖道子宮頸，到達子宮腔和卵子相遇。若丈夫不行，那妻子治療也沒用。我們建議，有效排卵6次以上仍不能懷孕的多囊女性，要考慮：一是輸卵管能不能撿著這個卵，二是卵子、精子有沒有問題、能不能受精。若有異常，可能需要體外受精、胚胎移植。 多囊做輔助生殖的成功幾率 主持人：多囊患者做體外受精、胚胎移植后，成功幾率是多少？ 喬杰教授：多囊患者做體外受精、胚胎移植，和因輸卵管因素，或僅男性因素不孕不育的相比，成功率是差不多的。 我們希望做體外受精、胚胎移植時，取10個左右的卵，一般能有六至七個好胚胎，然后留一兩個做備選。這樣，一次臨床妊娠率在40%左右。所謂臨床妊娠率，是指胚胎放到子宮腔里，之后能看到宮腔內有孕囊的幾率。冷凍過的胚胎有40%左右的臨床妊娠率。這樣累計，有80%左右的妊娠率。但多囊患者用促排卵藥時，困難會增加，出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征的幾率更高。因此在促排卵時，多囊患者要防嚴重合并癥。如果促排促多了，這一次就先別懷孕，先把胚胎都凍起來，等過度刺激的影響過去后，用孕激素調整其子宮內膜，隨后再做胚胎移植，妊娠率也會在40%左右。 多囊患者不用太擔心，基本都能懷上孩子。只是，有的人簡單，一減肥，就懷上了。復雜一點的，用克羅米芬促排卵，就懷上了。運氣不太好的，打促性腺激素。再不行的，特別是一些合并輸卵管問題的，可能就需要腹腔鏡、宮腔鏡治療。80%左右的患者通過以上方法，都能懷孕。剩下的20%，就需要做體外受精和胚胎移植了。 多囊患者如何自我保健 主持人：多囊女性如何自我保健？ 喬杰教授：各種說法很多。有人說每天吃海參好。那經濟條件好的人，每天吃一個海參是可以的。但它的性價比未必高，而且海參不是治療多囊的有效藥物。 我認為，有效的是調整生活方式，減輕體重，積極鍛煉。若說飲食，粗茶淡飯就很好，糖份少一點，蛋白質不能少，吃點豆腐喝點豆?jié){，都不錯。綜合營養(yǎng)再加上鍛煉，本身雄激素高的都會下降，雌激素會慢慢形成一個周期性變化，患者自身的孕激素又能分泌了。如此一來，子宮內膜這塊土地自然會肥沃。 最終，多數(shù)多囊患者都能懷孕生子。除了有特殊情況者，如子宮內膜異常增生到癌變了，這時肯定要以婦女健康為第一位，把子宮切除。因此再次強調，一定要早診斷早治療，育齡期的時候早點解決生育問題。 懷孕后的注意事項 主持人：多囊患者懷孕后，有40%—50%可能會出現(xiàn)胚胎停育或流產，原因是什么呢？可以預防嗎？ 喬杰教授：原因比較復雜。普通女性出現(xiàn)胚胎停育、反復流產，通常源于染色體異常，占到40%—50%。每個人、每個月排的卵，都不一樣，也未必都正常。卵母細胞在前期分裂中，可能發(fā)生異變，無法受精。有時，輕度異常的細胞還能受精，但在之后成長過程中會出問題，發(fā)生流產。這是大自然的淘汰過程。還有一些相對復雜的因素，如母親全身因素等。精子是“外來物”，正常情況下，婦女身體有一種免疫耐受，只有屏蔽了對外來物體的抵抗，才能接受受精卵。但有些女性的身體缺少這種屏蔽作用，會把精子當成壞東西，從而可能導致胚胎停育或流產。此外，一些全身性疾患，以及很多目前人類無法治療或未知的疾病，都可能造成胚胎停育和流產。 多囊患者促排卵后，卵的質量參差不齊，好的數(shù)量不多。碰到不好的就容易造成胚胎停育和流產。多囊這一疾病本身可能跟免疫異常有關，會對胚胎產生排斥作用。多囊又增添了額外的危險因素。區(qū)別于其他女性，有些多囊患者的LH水平和雄激素升高，都與流產有關。所以反復流產的多囊患者，一定要查查這些激素水平。一般輕度升高者，影響不大。 所以，我們提倡，多囊患者促排卵后的兩三天，不管有沒有懷上，都要及時服用黃體酮。如果懷孕了，就接著用，一直用到胚胎穩(wěn)定、不易流產。若第一次懷孕，建議服用黃體酮兩個月至兩個半月，再停掉。此時胎盤自己產生的孕酮足夠維持妊娠了。若之前有流產史的，建議用到上一次流產后約兩周左右，再停藥，比較保險。通過這樣的保胎治療，50%有反復流產、胚胎停育的多囊患者，能有自己健康的孩子。針對剩下的50%，我們現(xiàn)在開展了一種免疫治療，能讓其中20%—30%的患者足月妊娠。 但最后還是有20%左右的人，始終查不到原因，以目前的知識無法解釋問題出在哪里。遇到這些患者，我們還是要鼓勵她們調整生活方式，繼續(xù)嘗試。下一次若正常懷孕，還是有保住的希望。 多囊患者孕后如何產檢 主持人：多囊患者本身就有諸多內分泌異常，其產檢是不是跟普通人有區(qū)別呢？ 喬杰教授：多囊患者的產前檢查項目，總體跟正常育齡婦女差不多。不同的是產檢頻率。如果有不孕史，且通過治療懷孕的，或年齡35歲以上，我們稱為高危妊娠。過去有高血壓、糖尿病的，也屬此列。而多囊患者妊娠期易發(fā)生高血壓、糖尿病，且懷孕較困難。我們稱為“胎兒珍貴”，所以也將多囊患者列為高危妊娠。因此多囊患者做產前檢查，頻率要比正常女性高。別的女性在孕28周前，差不多是一個月查一次，28周—36周是兩周查一次，36周后是一周查一次。多囊患者則在一開始，就要兩周查一次。到了別人兩周查一次時，多囊患者要一周查一次。 孕期中，多囊患者還有一項特殊的監(jiān)測，是對于血糖的監(jiān)控。如果在孕36周，多囊患者出現(xiàn)糖尿病或高血壓，已經被收住院觀察的，可能要早一點結束分娩，避免對媽媽、孩子造成傷害。 多囊患者若是通過促排卵懷孕的，要考慮多胎問題。促排卵藥若用的是克羅米芬，導致多胎的幾率較低。若用的是促性腺激素，多胎率略高。體外受精、胚胎移植會造成20%的多胎率。多胎會明顯提高高血壓、糖尿病的發(fā)生。對普通女性如此，多囊就更甚。多囊患者如果懷了多胎，建議在早孕期或中孕期，減掉一胎，只留一個孩子。這能讓孕期更平順，避免早產，有一個健康孩子的機會也會增加。 多囊卵巢綜合征不會增加宮外孕幾率 主持人：多囊患者發(fā)生宮外孕幾率如何？ 喬杰教授：從大多數(shù)的文獻報道看，沒有發(fā)現(xiàn)多囊患者的宮外孕發(fā)生率會明顯增加。 主持人：有患者提問：多囊患者在前期治療時要長期用藥，懷孕后也可能要用一些藥物。她自己在懷孕前就長期

近來，有學者提出組織細胞遷移是子宮內膜異位病灶病理形成的前提條件。調節(jié)細胞遷移可能影響內膜組織細胞在異位的種植和存活，從而影響子宮內膜異位病灶的形成。1860年Von Rokitansky首次對子宮內膜異位癥進行了描述，但其發(fā)病機制至今仍是一個未最終解決的疑問。1921年Sampson提出的經血倒流和子宮內膜種植學說是目前人們公認的主導理論，但經血倒流現(xiàn)象在育齡期婦女中非常普遍，發(fā)生率約90％，幾乎屬生理現(xiàn)象，卻只有10％～15％的人發(fā)生子宮內膜異位癥，且Sampson種植理論無法解釋子宮內膜異位癥的遠處轉移，所以該理論受到質疑。1998成立的世界子宮內膜異位癥協(xié)會（WES）提出，子宮內膜異位癥是遺傳性疾病、免疫性疾病、激素依賴性疾病、炎癥性疾病、出血性疾病、器官依賴性疾??；上世紀末郎景和提出的“在位內膜決定論”指出子宮內膜異位癥在位內膜細胞的異常特質是決定其發(fā)病的根本；而本世紀初徐叢劍通過雄鼠骨髓干細胞體內能分化為子宮內膜細胞的研究，進一步提出子宮內膜異位癥是一種“干細胞疾病”。但尚無一種學說可以全部解釋子宮內膜異位癥的發(fā)生，目前比較一致的意見是用多因子的發(fā)病理論來解釋其發(fā)病機制。一、種植學說種植學說即Sampson學說，1921年提出：有活性的子宮內膜經輸卵管逆流，能種植于卵巢或直腸子宮陷凹，引力作用可以使之沉積。正常女性經期的經血中除含有血液外，還有脫落的子宮內膜碎片，當女性在行經時，經血可從宮腔中倒流入輸卵管，通過傘端進入盆腔。混雜在經血中的子宮內膜碎片即可種植在盆腔、腹腔器官和腹膜表面，并在該處繼續(xù)生長和蔓延，以致形成子宮內膜異位癥。在卵巢激素的直接作用下，發(fā)生周期性變化。種植學說經歷了三個驗證階段：經血逆流確實存在；子宮內膜細胞能夠通過輸卵管；內膜細胞在種植部位必須能夠存活。經血在輸卵管中的逆流，是否就一定意味著子宮內膜也能隨之進入盆腔呢？人體輸卵管長約8～350px，分為4部分，其中輸卵管峽部是輸卵管中最狹窄的部分，管腔直徑為2um～3mm，輸卵管的肌肉組織可有節(jié)律的收縮，使輸卵管蠕動。當精子與卵子在輸卵管壺腹部完成受精過程后，便融合成為受精卵，成為人體中最大的細胞，受精卵細胞在輸卵管的蠕動下尚能順利通過輸卵管間質部進入宮腔，那么子宮內膜細胞隨經血通過輸卵管腔是可能的。支持此學說的根據(jù)如下： 1. Geist（1933年）用直徑相當于間質部內徑1/3的毛細管從輸卵管間質部吸出經血中的內膜細胞，證實子宮內膜細胞團能流經輸卵管； 2. Ridley（1938年）證實在輸卵管內有游離的、有活力的子宮內膜異位碎片； 3. Te Linde及Wharton(1953年)把獼猴的子宮倒置，使月經流入盆腔內，證實在2月~2年的間隔期后發(fā)生了子宮內膜異位癥。Scott及Te Llinde（1954年）肯定了子宮內膜種植后的生長能力，Hughesdon（1958年）又進一步給予肯定。 4.月經期行剖腹探查時可見輸卵管傘端有經血流出，經血中含有活力的子宮內膜細胞；任何妨礙經血暢流的因素如無孔處女膜、陰道閉鎖、宮頸狹窄或宮頸、宮腔粘連者，均易患子宮內膜異位癥。 5.異位病灶多分布在盆腔內游離的部位，如子宮直腸陷窩、卵巢窩等地，卵巢因接近輸卵管傘，也是容易種植的部位。該學說可解釋發(fā)生在盆、腹腔內、生殖器內、手術切口的異位癥，而無法解釋盆腹腔以外、頭部、臍及淋巴管的異位癥，也無法解釋為什么70%～90%的婦女有經血逆流，但僅少數(shù)發(fā)生子宮內膜異位癥，故在此基礎上基礎上提出了其它學說。二、免疫學說 月經期子宮內膜隨經血反流并不一定會引起子宮內膜異位癥，事實上也只有其中的少數(shù)人患子宮內膜異位癥。為什么同樣是子宮內膜隨經血反流入腹腔，卻只有少數(shù)人的腹腔發(fā)生種植，進而致病呢？已經發(fā)現(xiàn)，在EMs患者腹腔液中巨噬細胞的數(shù)量和活性顯著升高，由巨噬細胞和其他免疫細胞產生的細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等也升高。另外，腹腔液中輔助性T細胞增多，抑制性T細胞減少。子宮內膜、血清及宮頸分泌物中IgG和IgA增高，血清中一些抗體等增高，所有這些現(xiàn)象提示EMs是一種自身免疫性疾病。 目前認為：隨經血反流的子宮內膜之所以能在腹腔內種植，可能與患者的免疫機制存在某些缺陷，至少是與腹腔局部存在某種免疫缺陷有關。表現(xiàn)為免疫監(jiān)視、免疫殺傷功能的細胞如NK細胞、巨噬細胞等細胞毒作用減弱，促進異位內膜的移植、定位，免疫活性細胞釋放的細胞因子促進異位內膜存活、增殖。 （一）細胞免疫許多研究報道了子宮內膜異位癥與細胞免疫缺陷間的關系，認為子宮內膜異位癥的異常免疫機制不能阻止內膜種植，并導致其進一步定位和增殖。子宮內膜異位癥患者免疫功能異常主要表現(xiàn)如下：1. T淋巴細胞 現(xiàn)階段的研究認為細胞免疫在內異癥的發(fā)生發(fā)展中起了非常重要的作用。機體在對抗自身抗原和外來抗原時，以T細胞介導的細胞免疫為主。根據(jù)T細胞的功能差異，可將T細胞分為：輔助性T細胞（Th細胞）、抑制性T細胞（Ts細胞）、T殺傷細胞或細胞毒T細胞（Tc細胞）。 （1）Th細胞 根據(jù)Th細胞（CD4+細胞）分泌的細胞因子不同可以將其分為Th1/Th2亞型，近年來關于Th1/Th2漂移與疾病發(fā)生、發(fā)展、轉歸、治療的研究成為EMs的研究熱點。Th1和Th2細胞來自一個共同的前體細胞Thp細胞，在抗原刺激后分化為中間狀態(tài)的Th0細胞，然后在不同的因素作用下向Th1或Th2分化發(fā)育，并發(fā)揮不同的作用。Th1細胞主要是協(xié)助經抗原激活的靜息細胞毒性T細胞(CTL)分化發(fā)育成為效應殺傷T細胞，介導細胞免疫應答。Th2細胞輔助B細胞增殖分化成漿細胞，參與體液免疫應答。一旦由Th1向Th2型漂移，機體就會處于免疫抑制狀態(tài)，免疫功能逐漸減退，子宮內膜細胞像腫瘤細胞一樣發(fā)生免疫逃逸，清除異位內膜的能力下降，使得異位內膜得以種植和生長。還有研究表明，Th1向Th2漂移的現(xiàn)象伴隨著EMs發(fā)展的整個過程。 （2）CD4+/CD8+T細胞 在正常情況下，T淋巴細胞亞群中的輔助性T細胞(CD4+)和抑制性T細胞(CD8+)保持一定的比例，二者之間相互誘導、相互制約，其所形成的T細胞網絡對調控免疫反應和維持免疫自身穩(wěn)定具有重要作用。Th細胞和Ts細胞是免疫調節(jié)的中心樞紐，如CD4+/CD8+比例失調則使機體免疫反應過低或過高，導致不能很好地清除異物抗原發(fā)生免疫缺陷，或在清除異物抗原的同時損壞自身組織，形成自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者外周血及腹腔液中Ts顯著升高，CD4+/CD8+比值降低，甚至出現(xiàn)倒置，提示EMs患者免疫調節(jié)功能紊亂，Th細胞功能降低而Ts細胞功能增強，致使細胞免疫反應受到抑制，是導致異位內膜形成的因素之一。 （3）NK+T細胞 NK+T細胞是一類不同于普通的CD4+或CD8+T細胞，突出特點是表達NK細胞相關標志。在抗CD3抗體作用下NK+T細胞即可分泌大量IL-4，具類似CD4+Th2細胞作用，調節(jié)免疫應答。有動物實驗表明，NK+T細胞的減少與自身免疫性疾病相關，其在子宮內膜異位癥中的作用有待進一步研究。 2. 自然殺傷（NK）細胞 NK細胞是宿主防御系統(tǒng)的重要組成之一，它可非特異地不需預先致敏即殺死腫瘤細胞，無MHC限制性，在機體的抗腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要免疫監(jiān)視作用。子宮內膜組織之所以能異位種植并像腫瘤細胞一樣廣泛地散播，可能與機體NK細胞活性異常有關。大量的研究證實，子宮內膜異位癥體內確實存在NK細胞功能異常，表現(xiàn)為： （1）研究發(fā)現(xiàn)EMs患者外周血及腹腔液NK細胞活性降低，腹腔液中更為明顯。 （2）NK細胞活性下降為一種功能性改變，而非數(shù)量性改變。 （3）NK細胞活性下降與EMs進程相關，EMs越嚴重，NK活性下降越明顯。即在早期，NK細胞活性易于恢復，而在晚期有可能發(fā)生了較嚴重或不可逆的損害。 （4）外周血及腹腔液對NK細胞的活性具有明顯的抑制作用，并呈劑量依賴關系。將培養(yǎng)異位內膜細胞24 h后的培養(yǎng)上清再培養(yǎng)淋巴細胞后，發(fā)現(xiàn)淋巴細胞的細胞毒功能顯著降低，提示異位內膜細胞產生一種淋巴細胞抑制因子，抑制NK細胞的免疫監(jiān)視作用，可能使異位細胞“逃逸”，導致子宮內膜異位的發(fā)生。 但NK細胞功能異常是否是內異癥發(fā)病的重要原因尚有爭議。Raney等用NK細胞功能缺陷大鼠觀察NK細胞對異位子宮內膜碎片種植的影響發(fā)現(xiàn)，NK細胞活性缺陷并沒有增強子宮內膜在腹腔內的種植能力。故也有人認為NK細胞可能不是病因，但與病情發(fā)展有關。 3.巨噬細胞 巨噬細胞是腹腔液白細胞中的優(yōu)勢細胞，參與免疫反應的任何環(huán)節(jié)，在免疫反應中起非常重要作用。許多研究表明子宮內膜異位癥患者腹腔液中巨噬細胞數(shù)量增多，活性增強，其分泌的IL-l、TNF、PG等多種活性介質明顯增多，這些物質能促使子宮內膜細胞和成纖維細胞分裂增殖，纖維蛋白原沉積，有利于子宮內膜在異位種植生長，并使病灶不斷擴大，可能為EMs發(fā)生、發(fā)展的關鍵。對于這一點已得到充分認可，但其確切機制仍未明確。由于腹腔巨噬細胞為終末細胞，本身不具有增殖能力，因此在內異癥發(fā)病過程中，外周血單核細胞遷入腹腔是極為重要的環(huán)節(jié)。近年來的研究表明，單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）在此環(huán)節(jié)中發(fā)揮了關鍵性作用。MCP-1是一條由76個氨基酸殘基構成的堿性蛋白質，為一種對單核細胞具有特異性趨化及激活性的細胞因子，是吸引單核細胞浸潤到腫瘤及組織中的有效介質。MCP-1可由許多細胞產生，如內皮細胞，單核/巨噬細胞，成纖維細胞及某些腫瘤細胞等，而這些細胞合成分泌MCP-1可受TNF等多種細胞因子的調控。大量研究證實，內異癥患者腹腔液的趨化活性增強，募集外周血單核細胞遷入腹腔，是腹腔液中巨噬細胞的數(shù)目及活性增加的主要原因。局部MCP-1水平增高的原因可能為①異位病灶內的子宮內膜細胞可產生并釋放MCP-1；②內異癥患者在位子宮內膜細胞產生MCP-1水平上調，通過輸卵管而進入盆腔；③趨化的腹腔巨噬細胞可表達高水平的MCP-1。 一些研究表明，Ⅰ、Ⅱ期EM患者巨噬細胞的細胞毒性作用較正常組高，而Ⅲ、Ⅳ期內異癥巨噬細胞的細胞毒性作用低于Ⅰ、Ⅱ期，可能巨噬細胞活性增加、細胞毒作用增強有利于清除早期微小異位內膜碎片，當上述功能受抑及在其他不利因素下，活化巨噬細胞導致內異癥進行性加重。因此進一步弄清巨噬細胞活化表型，促進其有利細胞毒作用，可能為內異癥的一種重要治療途徑。 （二）細胞因子的改變 細胞因子是由細胞合成和分泌的一類介導炎癥和免疫反應的多肽類蛋白，如白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）等，它們在宿主抵御組織損傷過程中起重要作用，涉及機體內多種生理、病理的復雜過程，除調節(jié)機體免疫系統(tǒng)功能、影響炎癥反應等作用外，還有調節(jié)細胞增殖、分化、死亡的功能。 EMs的免疫學觀點日益深入，機體的CD4+T細胞正常情況下處于前體狀態(tài)，在某些因素作用下（如細胞因子IL-4、IFN-γ等），促使Th細胞向兩個不同的方向分化。Th根據(jù)其產生細胞因子的不同分為Th1和Th2兩大亞群。Th1細胞促進細胞免疫，Th2細胞促進體液免疫，二者在常態(tài)下主要通過IL-4、IL-12、IFN-γ等的調節(jié)處于動態(tài)平衡，一旦失衡則引起疾病。EMs患者腹腔內的潴留液及潴留液中細胞因子的含量較非EMs者多，而異位病灶多發(fā)生于潴留液存在的部位EMs子宮內膜分泌細胞因子功能亦改變。提示細胞因子在內膜細胞腹膜上種植、浸潤、血管再生、局部增生等方面可能具有重要的作用。 1. 白細胞介素 （1）IL-1 Fakih等分別測定了EMs患者與正常婦女腹腔液中IL-1的濃度，并將兩者腹腔液中的巨噬細胞體外培養(yǎng)24 h，測定培養(yǎng)液中的IL-1濃度。結果顯示，EMs患者腹腔液中IL-1濃度明顯高于對照組，同時，EMs患者腹腔液中巨噬細胞活性增強，體外培養(yǎng)液中IL-1的濃度明顯高于對照組。Akoum等則研究了子宮內膜組織表達IL-1受體Ⅱ（IL-1RⅡ）的情況，發(fā)現(xiàn)EMs患者子宮內膜表達IL-1RⅡ減少。IL-1RⅡ可以通過阻止IL-1與IL-1RI的結合而阻止其發(fā)揮生物學效應，IL-1RⅡ的減少則導致IL-1活性增高。Mori等進一步研究了EMs患者腹腔液中IL-1水平與巨噬細胞表達IL-1βmRNA及IL-1RamRNA的情況，發(fā)現(xiàn)IL-1的水平與IL-1βmRNA的表達呈正相關，與IL-1RamRNA的表達呈負相關。這提示巨噬細胞對IL-1的正負調控作用在EMs的發(fā)生與發(fā)展過程中起著重要作用。 IL-1是具有高度活性的細胞因子，能誘導T、B淋巴細胞增殖分化，促進細胞、體液免疫應答；同時它又是重要的炎癥介質，能誘導單核細胞和多核粒細胞趨化浸潤到炎癥部位。在EMs中，由于IL-1活性過度增高而導致局部的慢性炎癥，而炎癥又引起成纖維細胞增殖和膠原沉積，最終導致盆腔纖維化和粘連。 （2）IL-2 IL-2是由活化的Th細胞產生的細胞因子。IL-2的生物學活性極為重要，是T細胞增殖必需的因子，是保障機體執(zhí)行正常免疫功能的必要因子。它可誘導或促進多種細胞毒細胞的活性，尚可促進B細胞的生長及分化，增強活化的T細胞產生干擾素（IFN）和集落刺激因子（CFS），誘導淋巴細胞表達IL-2受體。 Hill等研究表明，EMs患者較正常人腹腔液內淋巴細胞活性增高，IL-2產生增多。以后許多國內外學者亦證實此點，且認為這與EMs患者Th細胞亞群Th1／Th2失衡密切相關。在EMs患者中，其TH1亞群活性相對增強，TH2亞群相對減弱，導致IL-2產生增多，從而誘導并促進多種細胞毒細胞的活性，增強T、B細胞的功能，增強機體的細胞免疫和體液免疫應答，引起一系列針對自身的細胞和體液免疫反應，導致炎癥、疼痛和不孕。 可溶性IL-2受體（sIL-2R）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種有效的體內淋巴細胞激活指標，在一定程度上反映人體細胞免疫功能。sIL-2R能以低親和力結合IL-2，作為IL-2的轉運蛋白，延長IL-2在體內的半衰期，并且這種低親和力受體可釋放出IL-2，使之與膜高親和力IL-2R結合，從而起到正向免疫調節(jié)作用。此外，通過影響IL-2依賴的免疫反應，尚可改變機體的免疫反應狀態(tài)。正常人外周血中存在少量sIL-2R，但在有自身免疫，腫瘤等疾病的患者中，其外周血中sIL-2R可有不同程度的增高。自身免疫性疾病患者血清中sIL-2R升高，表示患者體內淋巴細胞活化，可能是sIL-2R部分結合到B細胞膜上，增強B細胞對IL-2的反應，從而產生更多的異?？贵w。有報道自身免疫性疾病sIL-2R含量增高，檢測異位癥患者血清中sIL-2R含量增高也從一個側面支持本病屬于自身免疫性疾病。 （3）IL-6 IL-6是一種多功能的細胞因子，對炎癥及免疫反應起著重要的調節(jié)作用，而且在內分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間起著重要聯(lián)系作用，象IL-1一樣，IL-6可以調節(jié)其他細胞因子的分泌，可以刺激T細胞和B細胞的增殖分化，抑制各種細胞的增殖。IL-6是分子量為23 000～26 000的糖蛋白，存在多種異構體，是多源性細胞因子，可以來源于單核細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、內皮細胞、內膜上皮及間質細胞、血管平滑肌細胞。此外IL-6也可以由多種內分泌腺體產生，如垂體和胰腺。Zarmakoupis發(fā)現(xiàn)IL-6抑制人的內膜基質細胞的增殖，提示控制子宮正常功能的上皮一間質作用中，IL-6可能起著一定的作用。IL-6在人的增生期內膜的腺體和上皮細胞中弱表達，而在分泌期和月經期表達逐漸增強，在體外，上皮細胞分泌IL-6受到生理濃度雌激素的抑制，在月經周期中IL-6的受體在上皮和基質細胞上表現(xiàn)弱染色。 體外研究表明內異癥患者的腹膜巨噬細胞、內膜基質細胞和外周血巨噬細胞的IL-6反應失衡。Rier等推測子宮內膜的種植可能抵抗IL-6的生長抑制作用，因為細胞表面IL-6R的表達減低，這一減低可能引起內異癥患者腹腔液中IL-6可溶性受體濃度減低。但是也有研究證實內異癥患者腹腔液中sIL-6R濃度升高，這可能和抗體的特異性有關。 Tseng等報道與正常人的子宮基質細胞相比，內異癥患者的異位內膜基質細胞在IL-1β刺激下IL-6分泌增加。Tsudo報道內異癥異位內膜及在位內膜基質細胞中檢測到高濃度的IL-6mRNA，而在正常內膜的基質細胞中較少，這一結果表明內異癥IL-6異常分泌既有在位內膜也有異位內膜基質細胞產生的。IL-6可以刺激P450芳香化酶表達，催化C19類固醇向雌雄激素轉化。近年來文獻報道內異癥的在位內膜和異位內膜P450芳香醇異常表達。這些報道進一步證實了腹膜白細胞和內膜細胞IL-6反應失衡和腹腔中IL-6及sIL-6R生物特性變化在內異癥的發(fā)病過程中起著一定作用。 （4）IL-8 IL-8于1986年由Kownatyki首先發(fā)現(xiàn)，當時被命名為單核細胞衍生的中性粒細胞趨化因子（MDNCF），中性粒細胞激活肽（NAP），T細胞趨化因子等，1988年國際會議上統(tǒng)一命名為IL-8。IL-8屬于趨化性細胞因子超家族，是由諸多細胞產生的具有趨化作用的早期炎癥細胞因子。IL-8分子量為8-10KD，是以氫鍵連接的二聚體。產生IL-8的細胞很多，主要有單核巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞、內皮細胞、上皮細胞及成纖維細胞。IL-lα、β， TNF-α、β，脂多糖（LPS），植物血凝素（PHA）均可誘導IL-8的產生。IL-8通過靶細胞上的特異性IL-8受體對靶細胞產生生物學效應。該受體有高親和力和低親和力兩種。中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞、單核細胞、腫瘤浸潤細胞、嗜堿性粒細胞表面均有IL-8受體的表達。IL-8趨化上述細胞到達炎癥部位引起炎癥或變態(tài)反應。 另外，IL-8也是一種重要的血管形成因子，它可以促進異位灶的血管形成，使盆腔廣泛粘連，并可能對疾病的擴展及維持有重要意義。Gazvani等報道IL-8在87%的婦女腹腔液中可檢測到，EMs患者與對照組相比，其IL-8濃度明顯增高，且與EMs分期不同而發(fā)生變化，其差異在疾病早期更顯著。EMs患者腹腔液早期IL-8濃度較晚期高，外周血IL-8含量與腹腔液中IL-8的含量及EMs的存在與否無關。Rana等進一步研究發(fā)現(xiàn)EMs患者腹腔液中巨噬細胞經體外培養(yǎng)，其培養(yǎng)液中IL-8濃度無論是基礎還是經LPS刺激后的，均顯著高于對照組，因此認為EMs患者腹腔液中升高的IL-8主要來源于巨噬細胞，而目前認為EMs患者外周血單核細胞及腹膜間皮細胞亦是腹腔液中IL-8增加的潛在來源。EMs患者腹腔液中升高的IL-1及TNF-α可促進體外培養(yǎng)的間皮細胞IL-8mRNA表達增強和IL- 8分泌增多，孕激素可提高IL-1作用，主要是增加了IL-8 mRNA的穩(wěn)定性，也輕微增加了IL-8的共同轉錄。新的研究認為子宮內膜細胞在體內外均可產生IL-8，且IL-8可以促進子宮內膜間質細胞的增生而鼠抗IL-8抗體則起抑制作用（二者均為濃度依賴性），同時IL-8還可促進子宮內膜間質對纖維素基質的粘附（呈濃度依耐性），從而推測IL-8可通過促進異位灶的粘附在EMs的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。 （5）IL-10 IL-10的分子量為35～40 kD，通常為二聚體；主要由Th2細胞產生，也可由單核細胞、角質細胞及活化的B細胞產生。IL-10能夠抑制活化的T細胞產生細胞因子，因此曾稱為細胞因子合成抑制因子（CSIF），特別是抑制Th1細胞產生IL-2、IFN-γ和LT等細胞因子，從而抑制細胞免疫應答。IL-10可降低單核－巨噬細胞表面MHC-Ⅱ類分子的表達水平，損害了APC的抗原遞呈能力，實際上這可能是其抑制細胞介導免疫的原因。此外，IL-10還能抑制NK細胞活性，干擾NK細胞和巨噬細胞產生細胞因子；但可刺激B細胞分化增殖，促進抗體生成。Ho HN等檢測了EMs患者腹腔液中的IL-10水平，結果表明IL-10在EMs患者中含量顯著升高。另外，Wu MY將EMs患者腹腔巨噬細胞取出進行體外培養(yǎng)，然后檢測了LPS激活后巨噬細胞分泌IL-10的水平，發(fā)現(xiàn)EMs患者較正常婦女有明顯提高，表明腹腔巨噬細胞是腹腔液中IL-10的主要來源。不過國內有學者報道EMs患者腹腔液中IL-10含量減少。 有學者推測產生不同的原因很可能與EMs患者的臨床分期有關，在EMs的發(fā)生與發(fā)展中，其分泌的量有可能不盡相同。IL-10本身具有雙重作用，可能與其他細胞因子之間組成一個網絡產生協(xié)同或拮抗效應。若IL-10水平過高，可能通過抑制NK細胞，導致NK細胞功能低下，對異位內膜細胞的清除能力下降，對EMs的發(fā)生發(fā)展具有正效應；另一方面，IL-10活性增高，也會導致其對IL-2、IL-6等細胞因子的抑制作用增強，對EMs的發(fā)生發(fā)展具有負效應。 （6） IL-12 IL-12在20世紀80年代末被發(fā)現(xiàn)，曾被稱為細胞毒性淋巴細胞成熟因子（CLMF）和NK細胞刺激因子（NKSF），后來被命名為IL-12。IL-12分子是一種異型二聚體，由40 kD（P40）和35 kD（P35）2個亞基通過二硫鍵相連接而成。IL-12主要由B細胞和巨噬細胞產生，可激活NK、T細胞，并促進其向TH1分化，增強抗體依賴細胞介導的細胞毒作用以及NK細胞毒作用。1999年Mazzeo報道了IL-12在子宮內膜異位癥患者調節(jié)NK細胞功能方面起了重要的雙向調節(jié)作用。Mazzeo的研究表明與IL-12生物活性有關的主要是P40亞基，他分別檢測了33例EMs患者與40例非EMs患者腹腔液中IL-12和IL-12P40亞基的含量，發(fā)現(xiàn)兩組中IL-12的含量差異無統(tǒng)計學意義，而P40含量則EMs組明顯增高。Mazzeo將體外培養(yǎng)的NK細胞分別用IL-12異二聚體和IL-12P40亞基預處理后檢測NK細胞對子宮內膜細胞的殺傷能力，結果用IL-12異二聚體預處理后的NK細胞殺傷能力增強，而經過IL-12P40亞基預處理后的NK細胞殺傷能力減弱，并且IL-12異二聚體使NK細胞活性增強的能力可以被P40亞基削弱和抑制。 在構成腹膜清除系統(tǒng)的細胞中NK細胞是機體免疫防御功能的第一道防線，起著非常重要的作用。子宮內膜異位癥的發(fā)生主要是機體免疫系統(tǒng)及NK功能缺陷，不能清除逆流進入盆腔的內膜細胞，以致其在腹腔中著床生長。正常情況下機體的免疫活性細胞能清除異位內膜細胞，而在EMs患者這種NK介導的細胞毒功能表現(xiàn)缺陷，并與疾病的程度相關。NK細胞對子宮內膜細胞的識別與溶解作用的缺陷可能是子宮內膜異位癥發(fā)病機理的關鍵環(huán)節(jié)之一。而導致NK細胞功能缺陷的主要因素很可能與IL-12P40的異常增多，使IL-12／IL-12P40比例失衡導致。國內也有學者作了相關實驗，證實了Mazzeo的觀點。 （7）其他白介素 IL-4在炎性系統(tǒng)中具有刺激和抑制的雙重作用，例如：抑制巨噬細胞的作用，激活T淋巴細胞的作用，同時有調節(jié)單核細胞的作用；抑制合成IL-1，IL-6，TNF-α等。關于IL-4的研究也出現(xiàn)了不同的結果。Gazvani等測定了EMs患者及正常婦女腹腔液中IL-4的水平，結果表明IL-4水平在兩組間差異無統(tǒng)計學意義，并且其水平在不同EMs分期間也無變化。然而Hsu CC等檢測了EMs患者與正常婦女外周血和腹腔液中單核細胞的IL-4mRNA表達情況，結果表明EMs患者中外周血和腹腔液中單核細胞的IL-4mRNA表達比對照顯著增高，而在經過腹腔鏡手術和Danazol治療后，IL-4mRNA表達則會降低。IL-13主要由TH2細胞產生，其基因位于第5號染色體上，與IL-4基因緊密連接。IL-13分子的氨基酸順序與IL-4有20％～25％的同源性，在功能上也與IL-4有許多相似之處。IL-13具有調節(jié)單核／巨噬細胞活性的功能，可以通過激活單核細胞／巨噬細胞抑制促炎因子的合成，抑制單核巨噬細胞產生趨化因子（IL-1、IL-6、IL-8、IFN-α、TNF-α和G-CSF等）。研究表明IL-13在EMs患者腹腔液中的含量明顯減少?？梢姡捎贗L-13在腹腔液中濃度的降低，不能有效地抑制單核巨噬細胞因子產生致炎因子，導致局部細胞因子水平失衡，細胞免疫和體液免疫功能紊亂，從而引發(fā)EMs。 2.血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF） 人VEGF基因位于染色體6p21，3，全長14 kb，編碼產物為34 35KD的同源二聚體蛋白，兩個亞基之間通過二硫鍵相連，其氨基酸序列高度保守。人類細胞的VEGF由于mRNA剪切方式不同可表達為5種不同的亞型V206、189、165、145、121。其受體分為Flk KDR和Flt 1兩種。EMs患者腹腔液中存在高濃度的VEGF。內膜細胞在局部附著浸潤，需要大量的血管以保證其生長。VEGF就是在血管新生中起主要作用的增殖因子，通過直接和間接的特異作用于血管內皮細胞，導致新生血管。VEGF促進血管內皮細胞增殖、遷移及增加微血管通透性等生物學特性參與了子宮內膜生理和病理性血管的形成。在人的子宮內膜中，增生晚期和分泌期VEGF的mRNA表達最強。VEGF由巨噬細胞產生，對雌、孕激素較敏感。卵巢甾體激素可以增加VEGF基因mRNA轉錄活性和穩(wěn)定性。過度刺激子宮內膜可以產生大量VEGF蛋白也證明了VEGF與甾體激素的相關性。另外，缺氧，IL-1β，PDGF，EGF，和PGE2也可以上調VEGF基因的表達。整合素、堿性成纖維生長因子(bFGF)在異位子宮內膜血管生成中也有一定作用，而且bFGF和VEGF還有協(xié)同作用。免疫組織化學的方法研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者的腹腔液和病灶中VEGF水平增加，且新鮮紅色病灶的含量大于陳舊的黑色病灶，表明了紅色病灶處于種植的初始階段。異位內膜的腺上皮和間質中的VEGF水平升高，與反流經血中的內膜在盆腔中的種植有關。 VEGF在EMs異位內膜中的表達較EMs在位內膜和正常內膜高,在EM在位內膜中表達較正常內膜高,且VEGF在EM異位子宮內膜組織Ⅲ～Ⅳ期中的表達均較EMⅠ～Ⅱ期高（圖1-2）。 在血管形成的過程中，VEGF等有血管形成活性的分子固然重要，但在大多數(shù)情況下，血管形成活性分子與抑制血管形成分子之間的平衡才是決定血管形成開關狀態(tài)的主要因素，因此近年對血管形成抑制分子的研究也逐漸增多，其中血小板反應素-1(thrombospondin-1,TSP-l)倍受關注。TSP-l是一種內源性血管形成抑制因子，具有抑制血管內皮細胞增殖并阻礙毛細血管樣結構形成的能力，與VEGF一起在腫瘤血管形成和轉移中有重要作用。腹膜紅色病變中VEGF表達較強，而TSP-1的表達很弱，故血管形成活性高，屬于活躍病變。卵巢巧克力囊腫VEGF表達較弱，而TSP-1呈強表達，故其血管形成活性較低，整體呈缺血狀態(tài)，提示了內異癥發(fā)生和病變演進的分子生物學基礎。 圖1-2 VEGF在EMs異位內膜(A)、在位內膜(B)、正常內膜(C)中的表達 （三）自身抗體在子宮內膜異位癥發(fā)病過程中的意義 越來越多的證據(jù)表明，子宮內膜異位癥是一種自身免疫性疾病。在患者異位病灶、外周血和腹腔液中出現(xiàn)各種非器官特異性自身抗體，如抗多核苷酸類，抗組蛋白及抗磷脂、心脂類抗體以及特異性自身抗體，如抗子宮內膜和卵巢抗體，尤其是抗子宮內膜抗體對子宮內異癥的發(fā)病及不孕有重要作用，去除病灶，這些抗體相應減少。Ota等報道異位的子宮內膜組織能表達MHCⅡ類抗原，因而能向Th細胞遞呈抗原，誘導機體產生抗子宮內膜抗體。這些自身抗原主要是分子量為26KD、34KD、42KD的小分子子宮內膜蛋白。抗原抗體結合沉積于子宮和異位病灶中，通過激活補體，使患者血清及腹腔液中C3、C4水平增高，并通過激活一系列的免疫反應，導致患者產生較廣泛的細胞免疫、體液免疫異常，尤其在腹腔局部表現(xiàn)更為明顯。 關于子宮內膜異位癥免疫學的進展還有以下幾點說明。 （1）子宮內膜異位癥病灶的免疫特性 子宮內膜異位癥病灶本身是否參與發(fā)病過程?腹腔液內巨噬細胞集聚的機制為何?發(fā)病初期異位內膜細胞與腹膜之間如何相互作用達到種植?近年來圍繞以上問題進行了不少研究，有報道認為TNF-α可通過增加細胞外基質(extracellular medium，ECM)成分如纖維粘連蛋白、層粘蛋白、膠原蛋白等促進異位內膜間質細胞與周圍的粘連，加強間質細胞內整合素的表達，促使異位內膜與腹膜接觸有利于種植。前已述及的異位的內膜細胞MCP-1濃度升高以及MCP-1mRNA的表達增強均足以證明盆腔異位病灶與腹腔內環(huán)境之間存在著相互影響、互為因果的關系，異位病灶的趨化性導致腹腔內巨噬細胞增多，后者又產生一系列的細胞因子作用于異位病灶，使病變得以不斷發(fā)展。 （2）引起自身免疫性變化的觸發(fā)因素 現(xiàn)在的問題是，如果EMs在先，則這些免疫變化不是病因，而僅是一種病理變化；如果免疫變化在先，那其觸發(fā)因素又是什么? 人們曾經注意到EMs患者陰道念珠菌的發(fā)病率高于一般正常人群。進一步研究發(fā)現(xiàn)白色念珠菌感染和EMs的免疫學變化有驚人的相似。白色念珠菌感染可激活巨噬細胞，引起IL-1、TNF-α、IL-6及前列腺素E2升高，補體C3介導的吞噬作用受抑制。這些現(xiàn)象提示念珠菌感染與EMs發(fā)病之間存在一定聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，抗白色念珠菌抗體和某些輔助性T細胞及卵巢細胞之間存在交叉反應，抗卵巢抗體也在念珠菌病和女性自身免疫性疾病之間的關系中起作用。因此，有學者假設，白色念珠菌感染可能是EMs自身免疫性變化的觸發(fā)因素。 最近人們還注意，EMs患者甚至其親屬屬過敏體質，容易對各種致敏原如塵埃、花粉、青霉素類藥物、香水等化學制品發(fā)生過敏反應，并引起過敏性疾病如蕁麻疹、哮喘、過敏性腸炎等。EMs及白色念珠菌也和這些過敏性疾病一樣存在IgE介導的遲發(fā)型變態(tài)反應。因此，EMs是否有與過敏性疾病相似的發(fā)病機制也是目前有興趣的課題之一。 綜上所述，子宮內膜異位癥與免疫因素有著極其密切的關系。腹腔內環(huán)境免疫因素的改變更是發(fā)病的重要機制之一，腹腔液中有大量的免疫活性細胞，可對進入腹腔的抗原產生免疫監(jiān)視、免疫防御和免疫清除的作用。然而，部分婦女由于腹腔液中免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為NK細胞、巨噬細胞、殺傷性T淋巴細胞毒性下降；巨噬細胞異常激活，產生大量細胞因子；T、B淋巴細胞亞型發(fā)生變化，并產生抗體等；從而導致子宮內膜異位種植。出現(xiàn)免疫異常的原因，是子宮內膜攜帶異常的免疫信號造成免疫損傷，還是機體存在免疫系統(tǒng)缺陷，即這種免疫損傷是發(fā)病的原因還是結果，這些問題有待于進一步深入研究。 三、內分泌學說 1．前列腺素 現(xiàn)已公認，前列腺素含量增高或比例失調，可致輸卵管的蠕動異常，影響孕卵的運送。此外，也可影響卵泡發(fā)育，抑制排卵；或通過促黃體溶解，抑制黃體酮分泌，導致黃體功能不全。前列腺素可直接作用于下丘腦、垂體，影響下丘腦促性腺激素釋放及卵巢激素的合成，引起內分泌障礙，并通過子宮肌層和血管收縮引起痛經。而子宮收縮易使經血倒流，月經產物污染盆腔。 2．卵泡黃素化未破裂學說 卵泡黃素化未破裂(1uteinizedunruptured follicle，LUF)為一種無排卵的特殊類型，可能與EMs的發(fā)生有關。正常女性排卵后腹腔液內雌二醇和孕酮濃度很高，使倒流的子宮內膜細胞退化，而LUF患者臨床表現(xiàn)有排卵特征，BBT 呈雙向型，子宮內膜有分泌期改變以及月經周期后半期血中孕酮升高等，但通過腹腔鏡發(fā)現(xiàn)卵巢本身無排卵征象，如無黃體血腫，卵巢表面不存在排卵后的痕跡，濾泡可有黃素化，但分泌雌、孕激素的濃度低。高濃度的孕酮對有活性的子宮內膜有抑制生長的作用，而卵泡黃素化患者腹腔液中孕酮含量低，失去了對子宮內膜細胞的控制，所以生長活躍。 四、遺傳學說 20世紀90年代Moen（1993年）和Kennedy（1995年）對子宮內膜異位癥和（或）子宮腺肌癥患者進行了大規(guī)模的家系分析，進一步證實該疾患一級親屬發(fā)病率增高、有家族史者重癥風險明顯增加外，還發(fā)現(xiàn)有一級親屬患病的患者，癥狀出現(xiàn)或手術診斷年齡要比對照個體提前近10年。子宮內膜一級親屬發(fā)病率為3%～6%，有一級親屬發(fā)病時的患者發(fā)病年齡提早、重癥比例高，提示該疾患受許多基因位點的多組基因控制，是易受環(huán)境等其他因素影響的多基因遺傳病。體細胞常見的染色體異常表現(xiàn)包括：1p、22q、17q序列丟失，5p、6q、7p、9q序列丟失，6q、7q、17q序列插入等。異位內膜組織中染色體異常表現(xiàn)有：16號染色體單倍體發(fā)生頻率增高，單倍體核呈明顯的克隆擴增，11號染色體3倍體、17號染色體非整倍體等改變。孕激素受體基因位于6號染色體，腫瘤抑制基因和致癌基因位于11、16、17號染色體，推測染色體的異常導致了這些基因的表達異常，可能與子宮內膜異位癥發(fā)生、發(fā)展有關。 子宮內膜異位癥具有與卵巢癌相似的遺傳特征。研究發(fā)現(xiàn)子宮內膜異位灶可以惡變?yōu)樽訉m內膜樣卵巢癌或漿液性卵巢癌，并在子宮內膜異位癥的微衛(wèi)星分析中發(fā)現(xiàn)有卵巢癌候選基因，在染色體9P、11Q和22Q存在高頻雜合丟失。這些結果提示：腫瘤的抑癌基因失活和癌基因突變協(xié)同作用，可能在EMs發(fā)展中起關鍵性作用。 五、體腔上皮組織化生學說 即Meyer學說。1902年提出：子宮內膜異位癥可能是月經碎屑逆流，刺激腹膜上皮化生的結果。該學說認為，卵巢及盆腔子宮內膜異位癥系由腹膜的間皮細胞化生而來?；梢哉f明在卵巢及腹膜上的病變，也能說明在遠隔部位如胸腔、四肢及臍部的病變，都可找到漿膜細胞。但迄今，此學說尚無充分的臨床或實驗數(shù)據(jù)。六、血源-淋巴性散播學說 1.淋巴播散學說Hallban（1924年）認為：經淋巴播散能說明肺、胸膜或淋巴結等遠隔部位的病變，后得到Javent（1949年、1951年、1952年）的支持，認為子宮內膜可以向惡性腫瘤一樣，先侵入子宮肌層或肌束間的淋巴管及微血管，隨后向鄰近器官、盆腔淋巴結轉移及遠處轉移。但是，在區(qū)域淋巴結中央很少見到內膜組織，常發(fā)生部位也不符合正常的淋巴引流。 2.血流播散學說Sampson（1922年）首先說明子宮內膜經血管的轉移，并證實血管內及淋巴管內的子宮內膜細胞。認為內膜經過血流播散至靜脈、胸膜、肝實質，腎臟、上臂、下肢等部位，造成這些部位的子宮內膜異位癥，并且動物實驗證明，將內膜組織注射到動物的靜脈內，可以導致遠處的種植。 3.醫(yī)源性散播醫(yī)源性的散播即直接移植。多見于手術時將子宮內膜帶至切口處，在該處種植形成內異癥。典型的例子是剖宮產術后的腹壁瘢痕內異癥，特別是剖宮取胎后的腹壁瘢痕內異癥，更為多見，文獻報道其發(fā)生率占腹壁瘢痕內異癥的90%左右。子宮內膜的種植，也可發(fā)生于陰道分娩所引起的會陰、陰道或宮頸裂傷部位，并可發(fā)生于會陰側切處的瘢痕組織處。生產時軟產道損傷雖常見，但由此而發(fā)生的子宮內膜異位癥罕見，可能由于陰道內為有菌的環(huán)境，局部傷口難免有感染及壞死，感染的傷口內種植的組織不易存活。此外，可能與產后體內雌激素迅速下降至較低水平也有一定關系。婦科的某些小手術，如子宮輸卵管碘油造影、輸卵管通液術、人工流產負壓吸引術等，均有可能將子宮內膜送入盆腔，造成醫(yī)源性種植，宮頸電熨、冷凍治療術后所遺留的傷口，有可能使月經期脫落的子宮內膜在此種植，日后形成宮頸子宮內膜異位癥。 七、芳香化酶 芳香化酶P450是雌激素生物合成的關鍵酶，在人體多種組織和細胞中均有表達。對育齡婦女，卵巢是最重要的雌激素合成部位。長期以來，內異癥被認為是雌激素依賴性疾病，近年來研究發(fā)現(xiàn)，正常子宮內膜和基層不表達芳香化酶，而在盆腔異位子宮內膜中卻高度表達，表明除內分泌機制外，雌激素在異位子宮內膜生長中起自分泌作用。有學者認為，子宮內膜異位癥患者宮腔內膜也表達芳香化酶mRNA，其水平較盆腔異位子宮內膜為低，但正常婦女宮腔內膜未檢測出芳香化酶的表達。這種差異可能是內異癥婦女自身遺傳缺陷的一種表達。當芳香化酶陽性的內膜組織逆流入盆腔后，局部組織發(fā)生炎癥反應，芳香化酶活性進一步加強，雌激素分泌增加，刺激異位內膜生長。芳香化酶催化雄烯酮（A）或睪酮（T）轉化為雌酮（E1），后者在顆粒細胞經Ⅰ型17β-羥甾脫氫酶（17β-HSD1）催化轉變?yōu)榇贫迹‥2）。芳香化酶直接產物E1的雌激素效應很低，必須轉化為活性更強的E2才能充分發(fā)揮雌激素作用。17β-HSD1催化E1向E2轉換，而17β-HSD2的作用相反。異位子宮內膜正常表達17β-HSD1，能將芳香化酶產物E1轉化為活性更強的E2，但未能檢測出17β-HSD2的表達，因此相對于宮腔內膜，異位內膜處于高水平E2的環(huán)境中，促進了異位子宮內膜的生長。 八、凋亡與子宮內膜異位癥 細胞凋亡是真核生物有核細胞死亡的一種方式，受高度調節(jié)的生理性過程，以細胞凋亡方式自殺，對機體的自身穩(wěn)定起了積極作用。若此環(huán)節(jié)發(fā)生異常，則會出現(xiàn)細胞生理的異常而引起疾病。與凋亡有關的蛋白有：bcl-2,bcl-x,bax,fas, TNFR, PD-1, c-fox, myc和 p53，其中最主要的是bcl-2和fas。研究發(fā)現(xiàn)子宮內膜異位癥異位內膜的自身凋亡總是低于在位內膜，且與月經周期無關。 九、受體學說 子宮內膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展是激素依賴性的，異位組織的激素受體表達狀況直接影響子宮內膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。異位組織表達的受體主要有：雌激素受體、孕激素受體及雄激素受體以及一些細胞因子的受體。與在位內膜相比，異位內膜的雌孕激素受體的含量和變化周期有所不同。異位內膜的雌孕激素受體都明顯低于在位內膜，且缺乏周期性變化。 十、子宮在位內膜決定論 國內朗景和課題組近年來聚焦于子宮在位內膜，并率先提出“在位內膜決定論”，即不同人（罹患或不患內異癥）經血逆流或經血中的內膜碎片能否“異地”黏附、侵襲、生長，在位內膜是關鍵，具有差異的在位內膜是發(fā)生內異癥的決定因素。在位內膜細胞組織形態(tài)和超微結構的研究表明，內異癥患者子宮內膜功能活躍，血管增生及侵襲性強，易于遷徙和種植。免疫反應是繼發(fā)的，是影響“內膜命運”或在“異地容受”的附加因素。該學說在國際上首次提出新的內異癥病因假說——即內異癥發(fā)病與否取決于患者在位內膜的特性，經血反流只是實現(xiàn)這一由潛能到發(fā)病的橋梁。該學說對Sampson經血反流種植學說的重大修正，更好地解釋了大多數(shù)婦女有經血逆流但僅部分婦女患病的現(xiàn)象。反流入腹腔的子宮內膜在盆腹腔突破腹膜及器官“防線”，在異地生根、生長以至發(fā)病的過程中，要經過黏附（attatchment）、侵襲（aggression）、和血管形成（angiogenesis）等3個關鍵的分子與病理步驟，稱之為“3A模式”。通過分子、基因、動物模型和蛋白質組學分析，找到二者之間的差異蛋白。 十一、子宮內膜干細胞決定論 2002年Fertility and Sterility有一篇文章題為”Was Sampson wrong?”，作者回顧了大量文獻提示異位內膜和在位內膜在性激素受體、組織形態(tài)學、生化特性等方面都存在差異，故認為Sampson的經血逆流學說缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。生育期婦女子宮內膜進行四百余次的再生、分化及剝脫，是一種動態(tài)更新的組織。多項研究顯示：干細胞與子宮內膜的再生密切相關，并由此提出EMs可能是一種干細胞疾病。 1.子宮內膜干細胞存在依據(jù) 干細胞是稀少的未分化細胞，具有自我更新及高度擴增的潛能，并能分化成至少1種高度分化的細胞類型。1978年，Schofield提出了干細胞壁龕（nich）的設想，設想成人干細胞位于1個稱為壁龕的解剖結構中，干細胞對周圍nich細胞產生的環(huán)境信息作出反應，使干細胞維持一種未分化狀態(tài)，阻止細胞分化、增殖及凋亡。壁龕亦提供信息以平衡體內細胞增生分化及自我更新的需要。而子宮內膜干細胞的nich結構似乎定位于基底層中。 2007年，Masuda等進行的異種移植研究中，將人類子宮內膜上皮和基質混合群細胞移植到NOD/SCD小鼠腎包膜下，混合群細胞能在小鼠體內存活并增殖，含有人類腺體和基質，腺上皮表達孕激素受體并在雌激素作用下增生，予孕激素作用后進一步分化形成蛻膜，證實部分子宮內膜細胞在異種移植體系中能夠自我更新，具有高度的增殖能力和一定的分化潛力，符合干細胞標準。Chan等通過子宮切除術取得子宮內膜標本，將純化的單細胞懸液置于無性系培養(yǎng)基中培養(yǎng)，結果顯示：子宮內膜上皮細胞和基質細胞形成克隆。2006年，Chan等首次利用LRCs技術鑒別出成人干/祖細胞及定位，其研究顯示，經過56d，仍有3%的子宮內膜上皮細胞顯示出LRCs，經過84d，仍有6%的子宮內膜間質細胞為LRCs。40%LRC群臨近內膜與肌層連接區(qū)，位于血管周圍。Gargett等研究發(fā)現(xiàn)，上皮及大部分間質LRCs不表達Esr1，僅少數(shù)的（16%）間質LRCs表達Esr1，在雌激素刺激下，子宮內膜上皮和間質均可快速增殖，這提示少數(shù)間質中存在可表達Esr1的nich細胞，其中雌激素介導的細胞增殖過程中可將增生信號傳遞至子宮內膜中的干/祖細胞，導致子宮內膜的再生。這提示干細胞樣的子宮內膜細胞多錨定于子宮基底層，且大多數(shù)來自子宮內膜間質細胞。 2.從子宮內膜干細胞起源看EMs發(fā)病機制 Fertility and Sterility通過回顧大量文獻指出Sampson的經血逆流學說缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。但我們對其提及的部分文獻分析后發(fā)現(xiàn)，大部分研究中的在位內膜源于經血、診刮或簡單刮除的子宮內膜，實驗取材本身遺漏了基底層內膜，或分析結果時忽略了基底層內膜的表達。Leyendecker等研究子宮內膜下淺肌層的蠕動功能后發(fā)現(xiàn)，EMs患者子宮蠕動強度增加，節(jié)律紊亂，宮腔壓力增大，其結果一方面可能促進脫落內膜逆行進入輸卵管，另一方面，更可能導致內膜－肌層交界處組織形成微損傷，促使基底層細胞異常脫離或侵入深肌層。由此可見，Sampson學說中的“逆流”部分是有依據(jù)的，關鍵在于經血中是否含“有活力”的內膜細胞。研究發(fā)現(xiàn)，干細胞被黏附分子及支持細胞錨定在其周圍的特殊微環(huán)境中受其調控，保持其“永生性”和相對分裂靜止；若脫離原有微環(huán)境，將啟動增殖并進入分化程序，而不同環(huán)境中不同因素誘導下，干細胞的分化程度和方向可能不盡相同。1998年Koninckx在一篇關于盆腹腔液在異位癥發(fā)病及進展中作用的綜述中提到，盆腔腹水微環(huán)境主要作用于漂浮其中或附于腹膜表面的異位病灶，卵巢局部微環(huán)境調節(jié)卵巢內膜異位囊腫，而病灶深入至腹膜表面下5～6 mm，如深部異位結節(jié)，則主要受各種血漿因子的影響，故在不同微環(huán)境下它們表達形式不同。由此可見，細胞起源的角度分析，EMs患者有別于正常人群而致病的根本原因主要有：（1）類似于腫瘤干細胞，EMs患者的在位內膜干細胞本身異常，但異位癥的良性表型和自限性方面與腫瘤有根本差別；（2）在位內膜干細胞微環(huán)境異常導致它容易脫落，離開既定微環(huán)境后被迫進入增殖分化程序；（3）盆腔局部微環(huán)境異常，免疫因素是主要因素之一。異位的子宮內膜能削弱NK細胞殺傷力，降低巨噬細胞毒性，誘導巨噬細胞介導T淋巴細胞凋亡。它不僅能逃逸免疫監(jiān)視，更能主動削弱局部免疫系統(tǒng)功能，故異位內膜細胞似乎具有主動改造周圍環(huán)境以利其自身生長的能力?；谝陨峡紤]，在未來的EMs病因研究中，我們可以嘗試把焦點由異位病灶轉向子宮本身，由內膜功能層轉向基底層，由籠統(tǒng)的內膜細胞轉向具有干細胞特征的上皮或間質細胞。 十二、表觀遺傳學 通過對基因表達及調控的深入研究后發(fā)現(xiàn)DNA甲基化介導的表觀遺傳學調控在發(fā)育、腫瘤的發(fā)生及其他疾病中起著重要的作用。EMs 可能是由多位點基因和環(huán)境因素相互作用而導致的一種遺傳性疾病。研究證實EMs 某些特性類似于惡性腫瘤，而惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是以抑癌基因和癌基因遺傳變異的積累為標志。 DNA 異常甲基化不僅在腫瘤中表現(xiàn)，在表現(xiàn)在EMs 的發(fā)生和發(fā)展中。DNA甲基化是由DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferase, DNMT）調控的。Guo 等分別對 13 例 EMs 異位內膜、11例 EMs在位內膜及 8 例正常子宮內膜中 DNMT 表達水平進行檢測，結果顯示異位內膜中3種甲基轉移酶（DNMT1，DNMT3a 和 DNMT3b）基因均過度表達。因此認為，在EMs 中DNA異常甲基化可能是普遍存在的一種現(xiàn)象。HOXA10 基因是同源盒基因家族（homeobox family）中的一員，是一種重要的轉錄因子，在女性生殖管發(fā)育、人類胚囊的著床種植過程中發(fā)揮著重要作用。Wu等在 EMs 患者的在位及異位子宮內膜中檢測到HOXA10 基因 CpG 島位點的高度甲基化狀態(tài)，致使 EMs患者中 HOXA10 基因的表達下降，最近動物模型研究發(fā)現(xiàn)：EMs狒狒模型在位內膜HOXA10 mRNA及其蛋白均較對照組下降，同時發(fā)現(xiàn)在位內膜HOXA10基因啟動子F1區(qū)域存在高度甲基化，進一步說明DNA 異常甲基化導致EMs患者HOXA10基因表達下調。雖然EMs 存在異常DNA甲基化已是不爭的事實，但對DNA甲基化在EMs發(fā)病機制中作用的研究尚不明確， DNA 異常甲基化是 EMs 惡變的起始因素還是惡變導致的一個副產物等問題尚不清楚。了解 DNA 甲基化建立和維持的機制，有助于了解EMs 形成原因和明確 EMs發(fā)病的分子機制。目前尚無一種學說能全面解釋內異癥的發(fā)生，各學說相互補充解釋不同部位內異癥的發(fā)病機制。 十三、對內異癥發(fā)病機制的再認識 一直以來，關于內異癥的發(fā)病機制爭論不輟。以郎景和為代表的課題組對內異癥病因學的研究，在科學詮釋、模型建立和臨床循證的原則指導下逐步形成新的認識和思路。 1.內異癥發(fā)病的“3A”模式 在內異癥病灶的形成過程中，經血逆流種植應達到三個“必須”：（1）經輸卵管逆流入盆腔的經血中必須含有子宮內膜組織；（2）內膜碎片中的腺上皮和間質細胞必須是“活的”；（3）這些細胞必須突破“三道防線”：腹水中的炎癥因子、腹腔中的免疫細胞和腹膜的細胞外基質。經過相關組織病理和分子生物學研究，總結出了內異癥形成“三部曲”：粘附（Attachment）、侵襲（Aggression）、血管形成（Angiogenesis），即“3A發(fā)病模式”，粘附是內異癥形成的第一步，繼而突破細胞外基質，血管形成是其種植后生長的必要條件，亦所謂“生根、生長、生病”的“三生”過程?！?A”程序還可明確解釋及描述內異癥臨床病理表現(xiàn)，即早期的紅色病變、典型黑色病變及后期白色病變。 2.內異癥的類腫瘤特性 早在1925年，Sampson就最先描述了內異癥惡變，并提出判斷癌組織是否源于異位內膜組織的依據(jù)；1953年，Scott對其進行了補充，共同形成了現(xiàn)在臨床上廣泛接受的內異癥惡變診斷標準。北京協(xié)和醫(yī)院報道1848例開腹或腹腔鏡診斷的內異癥患者中有1.1%合并卵巢上皮性癌，主要為子宮內膜樣癌（55%）和透明細胞癌（35%）；與國外同類文獻報道的發(fā)病率相當（0.7%～1.2%），惡變的主要病理類型相同。但由于癌組織生長旺盛可能破壞原發(fā)的內異癥和交接部位病灶組織，病理取材不充分或病理報告不完全都可能導致與癌瘤并發(fā)的內異癥被遺漏，故實際上內異癥惡變率很可能被低估了。 另一方面，人們發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者中合并內異癥的情況亦非少見，卵巢子宮內膜樣癌和透明細胞癌患者中合并內異癥者更高達20%～40%。由此提出子宮內膜異位癥相關卵巢癌（EAOC）的概念。EAOC以子宮內膜樣癌和透明細胞癌為主（70%-90%），該類卵巢癌患者通常發(fā)病年齡較輕、期別較早、預后較好。與之對應的是卵巢外內異癥相關癌瘤（EOEAC），以腺癌為主，也可見肉瘤。這類病例盡管非常少見，但通常于內異癥根治性手術后發(fā)病，惡變與進展均已不再依賴于子宮和雌激素，治療極為棘手。 1988年，La Grenade和Silverberg首先提出卵巢不典型內異癥的概念，并提出了不典型內異癥的鏡下特點和病例診斷標準。卵巢內異癥中，不典型內異癥可高達12%～35%；而60%～80%的EAOC可合并不典型內異癥。北京協(xié)和醫(yī)院報告顯示，不典型內異癥無論從組織細胞學形態(tài)，還是基因改變的延續(xù)性方面，都呈現(xiàn)出更顯著的惡變潛能，是典型內異癥至癌變過程中的中間過渡狀態(tài)，或者“癌前狀態(tài)”。 由此，我們又可以認為內異癥是一種類腫瘤樣疾病，可以經歷癌前的“不典型”過程，以至最終惡變。 3.對內異癥發(fā)病機制再認識的意義 關于子宮內膜異位癥發(fā)病機制，1921年Sampson提出經血逆流種植學說成為內異癥發(fā)病的主導理論。1998年的魁北克國際內異癥學術會議提出，內異癥是遺傳性疾病、炎癥性疾病、免疫性疾病、出血引起的疾病、器官（子宮）依賴性疾病、激素（雌激素）依賴性疾病。2009年，現(xiàn)在更傾向于認為它是一種子宮內膜疾病、干細胞疾病、類腫瘤疾病（見圖1-3）。 迄今，內異癥的診斷和治療逐漸集中到對于子宮內膜的認識和干預。利用分子生物學、基因芯片、蛋白質組學等技術發(fā)現(xiàn)內異癥患者在位內膜中發(fā)現(xiàn)多種差異基因和蛋白，已開發(fā)針對在位內膜的內異癥檢測標志物，如Jefout等報道在位子宮內膜神經元標志物PGP9.5，其診斷內異癥的敏感性和特異性均在90%以上；課題組研究發(fā)現(xiàn)的在位內膜差異蛋白和基因也已將用于診斷試劑盒的開發(fā)，并已獲專利批準；可稱得上是“源頭診斷”。此外，課題組對左炔諾酮宮內緩釋系統(tǒng)的臨床觀察表明，它能有效控制內異癥和子宮腺肌癥相關的疼痛癥狀，并延緩疼痛和病灶復發(fā)，可能與其抑制在位內膜增生和促進凋亡的作用有關；亦可視作“源頭治療”。與此同時，基于對“3A”發(fā)病模式認識的深入，以抗血管形成為目標的“靶向治療”在課題組的動物模型中已得到初步肯定，相關藥物臨床試驗亦被納入考慮。由于對內異癥類腫瘤特性的認識，內異癥惡變的問題也日漸得到重視，并已針對其形成相關臨床處置原則；不主張長時間的實驗性藥物治療，強調腹腔鏡診斷和術中常規(guī)病理組織送檢的必要性和重要性，對于內異癥應早診斷早治療，重視內異癥病人的術后或停藥后隨訪，及時發(fā)現(xiàn)惡變征象。近來，有學者提出組織細胞遷移是子宮內膜異位病灶病理形成的前提條件。調節(jié)細胞遷移可能影響內膜組織細胞在異位的種植和存活，從而影響子宮內膜異位病灶的形成。因此，有專家致力于研究內膜組織細胞遷移的機制以預防子宮內膜異位癥的形成。內異癥是國內外學者關注的熱點、難點問題。國際內異癥專題學術會議自1986年開始，每2～3年舉辦一次，至今已歷十一屆。我國于2001年起舉辦四年一次的全國子宮內膜異位癥學術研討會會議，至今已召開四次。中華醫(yī)學會婦產科分會子宮內膜異位癥協(xié)作組于2006年成立。2012年11月，中華醫(yī)學會第十次全國婦產科學術會議在廈門召開，郎景和院士對關于子宮內膜異位癥診斷和治療的“三化”研究的理論與實踐進行了專題發(fā)言。三化即內異癥發(fā)病機制的“一元化”、內異癥診斷的“生物學化”、內異癥治療的“源頭化”。朗景和教授強調，內異癥患者在位內膜的生物學特質，使其具備更強的黏附、侵襲和血管生成能力，這一內在差異是內異癥發(fā)生的決定因素，而激素作用、免疫反應及局部微環(huán)境等是附加因素，抑或只是繼發(fā)表現(xiàn)，或者是影響“內膜命運”的條件。闡明了內異癥“黏附-侵襲-血管形成”的3A發(fā)病模式，提出“在位內膜決定論”和“源頭治療說”，既具創(chuàng)新性又有理論與實踐意義。圖1-3子宮內膜異位癥病因學觀點：“3A”模式——在位內膜決定論——在位內膜干細胞起（源引自：郎景和。關于子宮內膜異位癥的再認識及其意義。中國工程科學。2009,11（10）：137-141）