感染科

一、概述 門脈高壓癥是指門靜脈壓力增加，門靜脈系統(tǒng)血流受阻和/或血流量增加，導(dǎo)致門靜脈及其屬支血管內(nèi)靜力壓升高，伴側(cè)支循環(huán)形成的一組臨床綜合征，包括腹水、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張出血（Esophegeal variceal bleeding,EVB）等。其中，食管胃底靜脈曲張出血的病死率最高；因此，食管胃底靜脈曲張及出血的預(yù)防和治療尤為重要。肝硬化門脈高壓癥是我國(guó)臨床常見(jiàn)病，預(yù)后較差，不同地區(qū)及醫(yī)院臨床處理方法差別較大，也不規(guī)范。為了使這些患者最大程度的延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量，獲得最好的治療效果，參考國(guó)內(nèi)外有關(guān)肝硬化門脈高壓癥食管胃靜脈曲張出血的共識(shí)和指南，就基本概念、診斷治療原則等，制定我國(guó)肝硬化門脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南。浙江省第一醫(yī)院傳染科楊芊 本指南只是為臨床醫(yī)生提供一個(gè)參考性意見(jiàn)，提供一個(gè)對(duì)大多數(shù)病人比較適合的診療方案。同其它指南一樣，不是要代替醫(yī)生自己的臨床判斷，不是強(qiáng)制性的標(biāo)準(zhǔn)。也不可能包括或解決肝硬化門脈高壓食管胃靜脈曲張出血診治中的所有問(wèn)題。由于肝硬化門脈高壓研究進(jìn)展迅速，本指南將根據(jù)需要不斷完善和更新。二、基本概念與共識(shí)1．門脈高壓癥的治療目的(1)控制急性EVB；(2)預(yù)防食管胃底靜脈曲張首次出血或再次出血，預(yù)防分為兩個(gè)層次：一級(jí)預(yù)防主要針對(duì)首次出血，二級(jí)預(yù)防主要針對(duì)再出血；（3）改善肝臟貯備功能。2．基本概念(1)靜脈曲張出血的診斷：內(nèi)鏡（Esophagogastroduodenoscopy EGD）檢查（出血24-48小時(shí)內(nèi)）是唯一可靠的診斷方法。內(nèi)鏡下可見(jiàn)靜脈曲張活動(dòng)性出血(滲血、噴血)；曲張靜脈上有“白色血栓頭”；曲張靜脈表面有血凝塊；曲張靜脈有血栓或血痂形成；或者靜脈曲張患者沒(méi)有其他潛在的出血部位[1]，內(nèi)鏡下除曲張靜脈外，無(wú)其他病灶。食管膠囊內(nèi)鏡是診斷食管胃靜脈曲張的一項(xiàng)新的檢查手段，有可能替代EGD檢查，最近的初步研究顯示，食管膠囊內(nèi)鏡是診斷食管靜脈曲張的一項(xiàng)安全而耐受良好的方法[3]， 但其敏感性尚未確立。(2)出血控制失敗的定義：72h內(nèi)出現(xiàn)以下表現(xiàn)之一者，定義為繼續(xù)出血。①6h內(nèi)輸血4單位以上，生命體征不穩(wěn)定(收縮壓＜70mmHg,心率＞100次/分或心率增加＞20次/分；②間斷嘔血或/和便血；收縮壓降低20mmHg以上或心率增加＞20次/分；繼續(xù)輸血才能維持Hb穩(wěn)定；③藥物或內(nèi)鏡治療后新鮮嘔血或便血超過(guò)2h；在沒(méi)有輸血的情況下，Hb下降3g/dl以上。④需要改變?cè)委煼椒ā?3)靜脈曲張?jiān)俪鲅亩x：①出血控制后再次有活動(dòng)性出血的表現(xiàn)：嘔血或/和便血；收縮壓降低20mmHg以上或心率增加＞20次/分；在沒(méi)有輸血的情況下，Hb下降3g/dl以上；②早期再出血：出血控制后72h～6月內(nèi)出現(xiàn)活動(dòng)性出血；③遲發(fā)性再出血：6月后出現(xiàn)活動(dòng)性出血。三、靜脈曲張的自然史胃食管靜脈曲張為最常見(jiàn)的門體側(cè)枝循環(huán)，容易破裂導(dǎo)致大出血，為肝硬化最致命的并發(fā)癥。靜脈曲張及其出血主要來(lái)自于門脈高壓。國(guó)外研究顯示(國(guó)內(nèi)尚無(wú)資料)肝臟貯備功能及肝靜脈壓力梯度(Hepatic Venous Pressure Gradient,HVPG)是決定EVB的重要因素，HVPG的正常值為3-5mmHg，如果HVPG<10mmHg，肝硬化患者不發(fā)生靜脈曲張；如果HVPG<12mmHg，可控制門靜脈高壓相關(guān)的并發(fā)癥，肝硬化伴胃食管靜脈曲張患者的HVPG至少為10～12mmHg。因此，理論上講，長(zhǎng)期用藥持續(xù)降低門脈壓力，可能減少門脈高壓癥相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，但目前仍無(wú)理想的預(yù)防與治療方法。胃食管靜脈曲張可見(jiàn)于平均50％左右的肝硬化患者，與肝病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，Child A級(jí)患者發(fā)生靜脈曲張為40％，而Child C級(jí)者為85％。原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者可在病程早期即發(fā)生靜脈曲張及出血，甚至在沒(méi)有明顯的肝硬化形成前。有報(bào)道丙型肝炎和橋接纖維化的患者中,16％存在食管靜脈曲張。沒(méi)有靜脈曲張的患者以每年8％的速度發(fā)展為靜脈曲張，能否發(fā)生的最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子為HVPG＞10mmHg。小的靜脈曲張也以每年8％的速度發(fā)展為較大直徑的曲張靜脈。失代償期肝硬化(Child B/C級(jí))、酒精性肝硬化和曲張靜脈表面存在紅色征與曲張靜脈的直徑增大相關(guān)。靜脈曲張出血的年發(fā)生率為5～15％，最重要的預(yù)測(cè)因子為曲張靜脈的直徑大小， 其他包括失代償期肝硬化和紅色征。盡管40％的患者的食管靜脈曲張出血可以自發(fā)性停止，盡管過(guò)去數(shù)十年間治療手段得到了改善，6周內(nèi)的病死率仍可達(dá)20％左右。出血24小時(shí)內(nèi)患者如果HVPG＞20mmHg，與壓力較低者相比，入院一周內(nèi)早期再出血的高風(fēng)險(xiǎn)率或止血失敗率為83％ vs. 29％，1年病死率為64％ vs. 20％。后期的再出血率在未治療的患者約為60％，大部分發(fā)生在首次出血后的1～2年內(nèi)。曲張靜脈壁的張力可能為決定破裂的主要因素。血管直徑是張力的決定因子之一，在相同的張力下，直徑越大，越容易破裂。其次為曲張靜脈內(nèi)壓力，與HVPG直接相關(guān)。因此，HVPG下降會(huì)導(dǎo)致曲張靜脈壁的張力降低，從而減少破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，HVPG低于12mmHg者不會(huì)發(fā)生靜脈曲張出血，HVPG從基線值下降超過(guò)20％者，再出血的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)顯著下降。HVPG降低到12mmHg以下或比基線值下降至少20％的患者(“HVPG應(yīng)答者”) ，不僅靜脈曲張出血復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)減少，而且發(fā)生腹水、肝性腦病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)降低。與食管靜脈曲張相比，胃靜脈曲張發(fā)生率不高，可見(jiàn)于5%～33％的門脈高壓患者，報(bào)道2年的出血發(fā)生率約25％，胃底靜脈曲張者的出血發(fā)生率較高。出血的風(fēng)險(xiǎn)因素包括胃底靜脈曲張的大小(粗大者＞中等者＞細(xì)小者，分別定義為＞10mm、5～10mm和＜5mm)、Child分級(jí)(C級(jí)＞B級(jí)＞A級(jí))以及紅色征。胃靜脈曲張的分類建立在與食管靜脈曲張的關(guān)系上以及在胃內(nèi)的定位。食管胃靜脈曲張（Gastroesophaged varices GOV）是食管靜脈曲張的延伸，可分為3型：最常見(jiàn)的是1型（GOV1）靜脈曲張，顯示連續(xù)的食管胃靜脈曲張沿胃小彎延伸至胃食管交界處以下2－5cm，這種靜脈曲張較直；該型被認(rèn)為是食管靜脈的延伸，其處置方法與食管靜脈曲張相類似。2型（GOV2）胃靜脈曲張沿胃底大彎延伸，超過(guò)胃食管結(jié)合部，通常表現(xiàn)更長(zhǎng)、更迂曲和賁門部結(jié)節(jié)樣隆起。臨床發(fā)現(xiàn)存在既有向小彎側(cè)延伸，又有向胃底延伸的曲張靜脈，定義為3型（GOV3）[2]。孤立的胃靜脈曲張（Isolated gastric varices IGV）不伴食管靜脈曲張，也分為2型。1型（IGV1）位于胃底，一般迂曲而交織，串珠樣、瘤樣、結(jié)節(jié)樣等。2型（IGV2）位于胃體、胃竇或幽門周圍，此型十分罕見(jiàn)。出現(xiàn)IGV1型胃底靜脈曲張時(shí)，需除外腹腔、脾靜脈栓塞。四、靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防目的是防止曲張靜脈形成和進(jìn)展、預(yù)防中-重度曲張靜脈破裂出血，防止并發(fā)癥發(fā)生，從而提高生存率。（一）不同程度靜脈曲張的預(yù)防措施1. 對(duì)無(wú)靜脈曲張的患者，不推薦使用非選擇性β-受體阻滯劑預(yù)防出血。無(wú)靜脈曲張的代償期肝硬化患者，建議每2-3年胃鏡檢查一次。對(duì)有小靜脈曲張的患者，建議每1-2年胃鏡檢查一次。對(duì)于失代償期肝硬化患者建議每年檢查一次。多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）顯示非選擇性β受體阻滯劑對(duì)無(wú)靜脈曲張者并無(wú)益處[4]，治療組和安慰劑治療組發(fā)生靜脈曲張或者靜脈曲張出血的比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（39% vs 40%），而且發(fā)生腹水、肝性腦病、肝移植、死亡的比例也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，治療組的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率高于安慰劑組（18% vs 6%）。2. 對(duì)輕度(小)靜脈曲張的患者[5] [6]，如果出血風(fēng)險(xiǎn)較大（Child B/C或者紅色征陽(yáng)性），推薦使用非選擇性β-受體阻滯劑預(yù)防首次靜脈曲張出血；如果出血風(fēng)險(xiǎn)不大，使用非選擇性β-受體阻滯劑的長(zhǎng)期益處并未得到證實(shí)。但要重視對(duì)原發(fā)病的治療，如建議抗病毒和抗肝纖維化治療等。對(duì)于輕度靜脈曲張未接受β-受體阻滯劑的患者，應(yīng)在1-2年復(fù)查胃鏡。如果有肝臟失代償?shù)淖C據(jù)，應(yīng)每年檢測(cè)一次。3. 對(duì)于肝硬化中/重度靜脈曲張未出血的患者，如果出血風(fēng)險(xiǎn)較大（Child B/C或者紅色征陽(yáng)性），推薦使用非選擇性β-受體阻滯劑 [7]或者內(nèi)鏡下套扎(Endoscopic variceal ligation EVL)治療[8]來(lái)預(yù)防首次靜脈曲張出血;如果出血風(fēng)險(xiǎn)不大（Child A或者紅色征陰性），推薦使用非選擇性β-受體阻滯劑而不用內(nèi)鏡下治療，對(duì)于那些對(duì)β-受體阻滯劑有禁忌癥或者不耐受的患者，可以考慮內(nèi)鏡下套扎治療, 美國(guó)和歐洲的指南不推薦預(yù)防性使用硬化劑（Endoscopic sclerotherapy EIS）治療。但對(duì)于兒童肝外型門脈高壓食管靜脈曲張15年的隨訪觀察認(rèn)為硬化療法是理想、安全、有效的治療措施41。有研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性硬化治療可顯著降低出血的發(fā)生率和死亡率42。另有研究認(rèn)為預(yù)防性硬化治療對(duì)肝功能B級(jí)和C級(jí)病人有利43。因此關(guān)于食管靜脈曲張初級(jí)預(yù)防有待于進(jìn)一步研究。（二）一級(jí)預(yù)防的藥物1．非選擇性β受體阻滯劑（1）藥物及使用方法：普萘洛爾（心得安，萘心安）：起始10-20mg Bid，漸增至最大耐受劑量，(國(guó)外推薦最大劑量160mg/d，國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道）；納多洛爾（心得樂(lè)，萘羥心安）：起始20-40mg Qd，漸增至最大耐受劑量，(國(guó)外推薦最大劑量160mg/d，國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道)，應(yīng)長(zhǎng)期使用。卡維地洛：具有α1作用的非選擇性β受體阻滯劑，新近開(kāi)始應(yīng)用于門脈高壓的治療，其療效有待深入研究。（2）禁忌癥：竇性心動(dòng)過(guò)緩、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心衰、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、胰島素依賴性糖尿病、外周血管病變、肝功能Child C級(jí)、急性出血期。（3）不良反應(yīng)：頭暈、乏力、呼吸困難、性功能障礙。（4）應(yīng)答達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：HVPG下降至12mmHg以下和/或基線水平下降>20％。若不能測(cè)HVPG，則應(yīng)使靜息心率下降到基礎(chǔ)心率的75％或靜息心率達(dá)50－60次/min。2．硝酸酯類藥物（1）藥物及使用方法：分為短效：硝酸甘油，長(zhǎng)效：二硝酸異山梨醇酯（消心痛）、5-單硝酸異山梨醇酯（ISMN，欣康）。用法: 二硝酸異山梨醇酯可從30mg/d開(kāi)始，ISMN從10mg bid開(kāi)始，逐漸增至80mg/d。（2）副作用有頭暈、頭痛、耳鳴、惡心、心動(dòng)過(guò)速等。（3）ISMN與套扎治療、普萘洛爾比較，在預(yù)防首次出血方面，雖然死亡率無(wú)差別，但I(xiàn)SMN作用較差，而且副作用較多，因此不推薦單獨(dú)使用。3．非選擇性β受體阻滯劑+硝酸酯類藥物加用ISMN后并不能進(jìn)一步減少單用普萘洛爾患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，而且聯(lián)合用藥組的副作用更多，因此不推薦常規(guī)使用，對(duì)非選擇性β受體阻滯劑效果不佳的患者可加用硝酸酯類藥物。4．其他可降低門脈壓力的藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、螺內(nèi)酯（安體舒通）等，但需大規(guī)模的研究驗(yàn)證。（三）病因治療 引起肝硬化的病因包括病毒性肝炎、酒精、膽汁淤積、自身免疫、遺傳代謝性疾病、藥物等。病毒（HBV、HCV）是我國(guó)肝硬化的主要病原。對(duì)于代償期乙型肝炎肝硬化患者，HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA≥105拷貝/ml，HBeAg陰性者HBV DNA≥104拷貝/ml，ALT正?；蛏撸瑧?yīng)接受抗病毒治療。可選擇的藥物有核苷（酸）類似物如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和干擾素等(可參考最新慢性肝炎防治指南)。對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者，只要HBV DNA陽(yáng)性，均應(yīng)抗病毒治療，可使用核苷（酸）類似物[9]，并建議聯(lián)合抗病毒治療。對(duì)于代償期丙型肝炎肝硬化患者，若HCV RNA陽(yáng)性，應(yīng)使用干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療[10]，并檢測(cè)肝功能的變化，對(duì)失代償期肝硬化，干擾素不宜使用?？共《局委熆蓽p輕肝纖維化，降低門脈壓力，從而起到預(yù)防靜脈曲張發(fā)生或出血的作用，拉米夫定治療后，伴隨著肝功能的改善，有一半左右的患者食管靜脈曲張減輕或消失 [11]。而未進(jìn)行抗病毒治療的患者靜脈曲張均加重。干擾素及利巴韋林治療代償期丙型肝炎肝硬化，獲得病毒學(xué)應(yīng)答者常伴肝纖維化程度減輕以及門脈壓力降低[12]。其他原因的肝病也應(yīng)進(jìn)行針對(duì)性的病因治療，以阻止肝硬化的進(jìn)展，從而延緩門脈高壓等并發(fā)癥的出現(xiàn)。（四）抗肝纖維化治療抗纖維化治療大致可以分為三個(gè)范疇：病因治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)，其次為阻斷肝星狀細(xì)胞激活，并促進(jìn)其凋亡，再次為促進(jìn)纖維蛋白降解。甘草甜素、水飛薊素等藥物可試用于抗纖維化治療，但療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。五、控制活動(dòng)性急性出血（一）一般處理對(duì)中等量及大量出血的早期治療主要針對(duì)糾正低血容量休克、防止胃腸道出血相關(guān)并發(fā)癥和止血、監(jiān)護(hù)生命體征、尿量。1. 血容量的恢復(fù)保持靜脈通暢，以便快速補(bǔ)液輸血，應(yīng)盡早恢復(fù)血容量，根據(jù)出血的程度確定擴(kuò)容量及液體性質(zhì)，以維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定并使血紅蛋白維持在6g/dl以上[5]。需要強(qiáng)調(diào)的是，血容量的恢復(fù)要適當(dāng)保守，Hb下降1克。失血量約為400ml，過(guò)度輸血或輸液可能導(dǎo)致繼續(xù)或重新出血。避免僅用鹽溶液補(bǔ)足液體，加重或加速腹水或其他血管外部位液體的蓄積。必要時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充血漿、血小板等。血容量充足的指征：（1）收縮壓90mmHg~120mmHg；（2）脈搏＜100次/分；（3）尿量＞17ml/min；血Na+ ＜ 140mmol/L；（4）臨床表現(xiàn)： 神志清楚/好轉(zhuǎn)；無(wú)明顯的脫水貌；2. 并發(fā)癥的預(yù)防和處理主要的并發(fā)癥包括吸入性肺炎、肝性腦病、感染、低氧血癥和電解質(zhì)紊亂等，這些往往會(huì)導(dǎo)致肝功能的進(jìn)一步損害并成為最終的死亡原因。3. 抗生素治療活動(dòng)性出血時(shí)常存在胃粘膜和食管粘膜炎癥水腫，預(yù)防性使用抗生素有助于止血，并且顯示出減少早期再出血及預(yù)防感染的良好效果。薈萃分析也表明，抗生素可通過(guò)減少再出血及感染來(lái)提高存活率 [13]。因此，對(duì)肝硬化急性靜脈曲張破裂出血的患者應(yīng)短期使用抗生素。可使用喹諾酮類抗生素，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星等[14]，對(duì)喹諾酮類耐藥者，也可使用頭孢類抗生素。（二）降低門靜脈壓和止血藥物應(yīng)用藥物治療具有方便可行的優(yōu)點(diǎn)，薈萃分析通過(guò)比較急診內(nèi)鏡治療與血管活性藥物的療效，認(rèn)為內(nèi)鏡治療并不優(yōu)于藥物，而且風(fēng)險(xiǎn)大，條件要求較高，副作用較多。因此，藥物治療是靜脈曲張出血的首選治療手段[15]，β受體阻滯劑在急性出血期時(shí)不宜使用。血管加壓素及其類似物+/-（聯(lián)用或者不聯(lián)用）硝酸酯類藥物這類藥物包括垂體后葉素、血管加壓素、特利加壓素等。靜脈使用血管加壓素的療效已在一些臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。它可明顯的控制曲張靜脈的出血，但死亡率沒(méi)有降低[7]，副作用較多，約為32%-36%，這些副作用包括心臟及外周器官的缺血，心律不齊，高血壓，腸缺血等。加用硝酸酯類藥物后其安全性及有效性均得到了改善，然而聯(lián)合用藥的副作用仍然要高于特利加壓素、生長(zhǎng)抑素及類似物，因此為了減少不良反應(yīng)，其最高劑量持續(xù)時(shí)間不應(yīng)超過(guò)24小時(shí)。垂體后葉素包含血管加壓素及催產(chǎn)素，用法同血管加壓素。按照0.2-0.4unit/min連續(xù)靜脈泵入，最高可加至0.8unit/min。通常合并靜脈使用硝酸酯類藥物，并保證收縮壓大于90mmHg。特利加壓素是合成的血管加壓素的類似物，可持久而有效的降低肝靜脈壓力梯度（HVPG）以及門脈血流，并且對(duì)全身血流動(dòng)力學(xué)影響較小 。特利加壓素推薦劑量是起始2mg q4h，出血停止后可改為1mg Bid。一般維持5天，以預(yù)防早期的再出血。2. 生長(zhǎng)抑素及其類似物這類藥物包括八肽生長(zhǎng)抑素類似物（奧曲肽：善寧）、十四肽生長(zhǎng)抑素（思他寧）、伐普肽（vapreotide）等。奧曲肽是人工合成的含8個(gè)氨基酸肽的生長(zhǎng)抑素類似物，它保留了生長(zhǎng)抑素的大多數(shù)效應(yīng)并且半衰期更長(zhǎng)。薈萃分析及對(duì)照研究顯示，奧曲肽是控制急性出血的安全而有效的藥物[17] [18]，用法通常為起始靜脈滴注200ug，之后50ug/hr靜點(diǎn)，首次控制出血率85%-90%，無(wú)明顯的副作用，使用5天或更長(zhǎng)時(shí)間。生長(zhǎng)抑素是人工合成的環(huán)狀14氨基酸肽，幾組RCT都表明，生長(zhǎng)抑素與安慰劑和空白劑比較，能顯著的改善出血控制率。但對(duì)死亡率不產(chǎn)生影響。和血管加壓素相比，控制出血的療效相同，死亡率也大致相同，但是生長(zhǎng)抑素的副作用更少更輕。與血管加壓素相反，生長(zhǎng)抑素加硝酸甘油不能增加療效反而會(huì)帶來(lái)更多副作用。此外，生長(zhǎng)抑素可以有效預(yù)防內(nèi)鏡治療后的HVPG升高，從而提高內(nèi)鏡治療的成功率[16]。使用方法是在首劑負(fù)荷量250ug快速靜脈內(nèi)滴注后，持續(xù)250ug/hr進(jìn)行靜脈滴注。3. H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑能提高胃內(nèi)pH值，可促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過(guò)早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血。臨床上常用的H2受體阻滯劑有法莫替?。ǜ呤孢_(dá)）等，質(zhì)子泵抑制劑有奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑等。4. 局部治療和其他藥物可口服或局部使用凝血酶、冰鹽水(8mg 去甲腎上腺素/100m l鹽水)、云南白藥等，有一定的輔助治療作用。立止血1kU 靜注,每天1～ 2 次有利于止血，也可內(nèi)鏡下局部使用。凝血酶原復(fù)合物300～ 400U靜滴 、維生素K1等對(duì)凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)者有一定療效，但應(yīng)避免濫用止血藥。氣囊壓迫止血?dú)饽覊浩瓤墒?0%-90%病例的出血得到控制[19]。應(yīng)注意并發(fā)癥，包括吸入性肺炎、氣管阻塞等，嚴(yán)重者可引起死亡，因此氣囊壓迫應(yīng)該由有經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)熟練的醫(yī)生進(jìn)行。三腔兩囊管壓迫止血有效，但是復(fù)發(fā)出血率同樣很高。藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療是目前治療急性靜脈曲張出血的選擇方法之一。與單純內(nèi)鏡治療（硬化或套扎）相比，內(nèi)鏡聯(lián)合藥物（奧曲肽、生長(zhǎng)抑素、伐普肽）治療提高了止血成功率[20]。（三）內(nèi)鏡下治療措施內(nèi)鏡治療的目的是控制急性食管靜脈曲張出血及盡可能使靜脈曲張消失或減輕以防止其再出血。內(nèi)鏡治療包括內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)(EVL)、硬化劑(EIS)或組織粘合劑（氰基丙烯酸正丁酯Histocryl，butyl cyanoacrylate）注射治療。1. EVL治療 (1) 適應(yīng)癥:①急性食管靜脈曲張出血；②既往有食管靜脈曲張破裂出血史（次級(jí)預(yù)防）；③外科手術(shù)后食管靜脈曲張?jiān)侔l(fā)者；④中重度食管靜脈曲張無(wú)出血史，存在出血危險(xiǎn)傾向的患者（初級(jí)預(yù)防）；（2）禁忌癥:① 有上消化道內(nèi)鏡檢查禁忌。② 出血性休克。③ 肝性腦病。(3)療程：套扎間隔10-14天可行第2次套扎，直至靜脈曲張消失或基本消失。建議療程結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查胃鏡，每隔3個(gè)月復(fù)查第2、第3次胃鏡，以后每6-12個(gè)月進(jìn)行胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況必要時(shí)行追加治療。(4)術(shù)后處理：術(shù)后一般禁食24h。觀察有無(wú)并發(fā)癥：如術(shù)中出血（曲張靜脈套勒割裂出血）；皮圈脫落（早期再發(fā)出血）；發(fā)熱，局部哽噎感等。2． 硬化治療 （1）適應(yīng)癥：①急性食管靜脈曲張出血；②既往有食管靜脈曲張破裂出血史(次級(jí)預(yù)防)；③外科手術(shù)后食管靜脈曲張?jiān)侔l(fā)者；④不適合手術(shù)治療的食管靜脈曲張患者。(2)禁忌癥:①肝性腦病≥2期;②伴有嚴(yán)重的肝腎功能障礙、大量腹水、重度黃疸，出血搶救時(shí)根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)及所在醫(yī)院的情況掌握。(3)療程：第1次硬化治療后，再行第2次、第3次硬化治療，直至靜脈曲張消失或基本消失。每次硬化治療間隔時(shí)間為1周左右。第一療程一般需3－5次硬化治療。建議療程結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查胃鏡，每隔3個(gè)月復(fù)查第2、第3次胃鏡，6-12個(gè)月后再次復(fù)查胃鏡。發(fā)現(xiàn)靜脈再生必要時(shí)行追加治療。 (4)術(shù)后處理：①術(shù)后禁食6-8小時(shí)，以后可進(jìn)流質(zhì)飲食，并注意休息；②適量應(yīng)用抗生素預(yù)防感染；③酌情應(yīng)用降門脈壓力的藥物；④術(shù)后嚴(yán)密觀察出血、穿孔、發(fā)熱、敗血癥及異位栓塞等并發(fā)癥。由于胃靜脈曲張直徑較大，血流速度較快，硬化劑不能很好的閉塞血管，因此胃靜脈曲張較少應(yīng)用硬化治療，但是在下列情況下可行胃靜脈曲張硬化治療：急診上消化道出血，胃鏡檢查見(jiàn)胃靜脈噴射狀出血者；胃曲張靜脈（GV）有血囊、纖維素樣滲出，或其附近有糜爛或潰瘍者；單位不具備組織膠治療條件。3 組織膠治療 (1)適應(yīng)癥：①急性胃靜脈曲張出血;②胃靜脈曲張有紅色征或表面有糜爛，有出血史（次級(jí)預(yù)防）;（2）方法：組織膠是一快速固化水樣物質(zhì)，與血液接觸后即時(shí)聚合反應(yīng)，閉塞血管控制出血，為防止組織膠損壞胃鏡要采用下列方法：（1）經(jīng)胃鏡活檢孔道先注入1ml水化碘油，使碘化油在導(dǎo)管內(nèi)形成一層油性薄膜，預(yù)防組織膠堵塞活檢孔道。（2）三明治夾心法：先注水化碘油或生理鹽水，接著注入配制好的1：1的組織膠和碘化油快速注入靜脈內(nèi)。再注入水化碘油或生理鹽水，拔針后快速注入水化碘油或生理鹽水沖洗掉管內(nèi)殘存的組織膠。每點(diǎn)組織膠混合液不超過(guò)2ml?？偭扛鶕?jù)胃靜脈曲張的大小進(jìn)行估計(jì)，最好一次將曲張靜脈閉塞 53。1周、1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月復(fù)查胃鏡?？芍貜?fù)治療至胃靜脈閉塞。(3)術(shù)后處理：同硬化治療，給予抗生素治療5-7天，注意酌情應(yīng)用抑酸藥。EVL、EIS和組織膠治療方法均是治療食管胃靜脈曲張出血的一線療法，但臨床研究證明[21]，EVL、EIS和組織膠控制EBV與生長(zhǎng)抑素及其類似物相似，因此在活動(dòng)性EVB時(shí)，應(yīng)首先選擇藥物和輸血等方法，效果不佳者可聯(lián)合胃鏡下治療。西方學(xué)者和部分東方學(xué)者認(rèn)為EVL的療效優(yōu)于硬化治療[22]，但日本學(xué)者和我國(guó)部分學(xué)者更推崇硬化治療[23][24]。兩種方法各有利弊，各醫(yī)院可根據(jù)具體情況選擇。EIS的并發(fā)癥有近期出血，肺部浸潤(rùn)，食管穿孔及食管狹窄等；而在EVL中，有可能發(fā)生曲張靜脈套勒割裂出血、皮圈脫落等；EVL的并發(fā)癥的發(fā)生率約為14％，最常見(jiàn)的并發(fā)癥是一過(guò)性吞咽困難和胸部不適，通常較輕。EIS與EVL治療均可出現(xiàn)食管的狹窄，但是EVL治療組出現(xiàn)的時(shí)間較晚[25]。有研究顯示EVL和EIS療法聯(lián)合應(yīng)用有一定的優(yōu)勢(shì)，如較少的并發(fā)癥、較高的根除率和較低的再出血率[26]。組織膠療法與TIPS術(shù)和外科手術(shù)相比更為有效和經(jīng)濟(jì)，組織膠治療后可發(fā)生排膠出血、敗血癥和異位栓塞等并發(fā)癥[27]，有一定的操作難度及風(fēng)險(xiǎn)；胃靜脈曲張組織膠注射急診止血率為95.2％，靜脈曲張完全根除率76.9％，部分萎縮占17.3％，并發(fā)癥的發(fā)生率5.2％，隨訪3－115個(gè)月，再出血率8％，1、2、3、4、5年的生存率分別為95％、92％、90％、83％、81％[24]。組織膠治療與TIPS相比在累積再出血率和生存率方面無(wú)差別，但早期止血率較高，且并發(fā)癥的發(fā)生率較TIPS明顯降低（9.3％vs 50.8％）[28]。因此，選用何種胃鏡方法應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)鼐唧w條件、經(jīng)驗(yàn)和患者的病情來(lái)考慮。食管胃靜脈曲張是門脈高壓嚴(yán)重的并發(fā)癥，內(nèi)鏡下檢查和治療是不可缺少的手段。硬化和套扎療法以其安全有效、并發(fā)癥少成為食管靜脈曲張的一線療法。胃靜脈曲張應(yīng)選組織膠注射治療，對(duì)不能控制的胃底靜脈曲張出血，內(nèi)科治療失敗的患者，介入治療或外科分流手術(shù)亦是有效的搶救措施。（四）介入治療1.在治療門靜脈高壓和食管胃靜脈曲張破裂出血中經(jīng)頸靜脈途徑肝內(nèi)門-肝靜脈支架分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt，TIPSS.TIPS）介入治療在短期內(nèi)能明顯降低門靜脈壓，因此推薦用于治療EVB。TIPS與外科門-體分流術(shù)相比，TIPS具有創(chuàng)傷性小、技術(shù)成功率高、降低門靜脈壓力可靠、可控制分流道的直徑、能同時(shí)做斷流術(shù)（栓塞靜脈曲張）、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。(1)適應(yīng)證①食管、胃底靜脈曲張破裂大出血，經(jīng)保守治療（藥物、內(nèi)鏡下治療等）效果不佳者;②外科手術(shù)后再發(fā)靜脈曲張破裂出血;③終末期肝病，在等待肝移植術(shù)期間需要處理靜脈曲張破裂出血者.④有爭(zhēng)議的適應(yīng)證: 肝功能Child-PughC級(jí)，尤其是血清膽紅素、肌酐和反應(yīng)凝血機(jī)能的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）高于正常值上限者，除非急診止血需要，不宜選擇TIPS;門靜脈高壓性胃病，經(jīng)保守治療無(wú)效者等。(2)禁忌證：對(duì)于救治急診靜脈曲張破裂大出血而言，TIPS無(wú)絕對(duì)禁忌證, 但在下列情況下應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度：①重要臟器（心、肺、肝、腎等）功能有嚴(yán)重障礙者,；難以糾正的凝血功能異常；未能控制的感染性疾病，尤其存在膽系感染者；肺動(dòng)脈高壓，存在右心衰竭者,頑固性肝性腦病等。②相對(duì)禁忌證：多囊肝或多發(fā)性肝囊腫（容易導(dǎo)致囊腔內(nèi)出血）肝癌合并重度靜脈曲張；門靜脈海綿樣變性等。 TIPS的技術(shù)成功率可達(dá)95%～99%，并發(fā)癥發(fā)生率3%～8%，與操作直接相關(guān)的死亡率0.5%～1%。臨床療效方面，TIPS對(duì)急診靜脈曲張破裂出血的即刻止血成功率達(dá)90%～99%；TIPS的中遠(yuǎn)期（≥1年）療效尚不十分滿意。術(shù)后再出血1年發(fā)生率為20%～26%，2年累計(jì)復(fù)發(fā)出血率達(dá)32%。影響療效的主要因素是術(shù)后分流道狹窄或閉塞，主要發(fā)生在術(shù)后6～12個(gè)月。2.其他的介入方法(1)經(jīng)球囊導(dǎo)管阻塞下逆行閉塞靜脈曲張術(shù)（Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BORTO）,BORTO作為急診止血手段有一定限度，如將BORTO與脾動(dòng)脈栓塞、經(jīng)內(nèi)鏡途徑處理食管靜脈曲張、經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺門靜脈途徑栓塞胃底靜脈曲張等聯(lián)合進(jìn)行，可提高療效。(2)脾動(dòng)脈栓塞術(shù)(Transcatheter Splenic Arterial Embolization) 方法簡(jiǎn)單、易行，術(shù)后可使門靜脈血流減少（40%-70%）、門靜脈壓力降低、靜脈曲張減輕甚至消失，同時(shí)可改善脾亢癥狀，缺陷是不能使靜脈曲張的破口立即閉塞，對(duì)治療急診大出血有一定限度，不宜作為一線介入治療手段。當(dāng)其他方法（如EVL或EIS、TIPS、PTVE等）不能實(shí)施或不能控制靜脈曲張出血時(shí)，栓塞脾動(dòng)脈仍不失為一救治手段；將脾動(dòng)脈栓塞術(shù)與PTVE聯(lián)合應(yīng)用，可即刻止血、降低門靜脈壓力、降低術(shù)后復(fù)發(fā)出血的發(fā)生率；將脾動(dòng)脈栓塞術(shù)與內(nèi)鏡治療靜脈曲張相結(jié)合亦可提高止血效果。(3)經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺門靜脈行胃-食管靜脈曲張栓塞術(shù)（percutaneous transhepatic variceal embolization, PTVE）曾是上世紀(jì)八十年代介入治療胃-食管靜脈曲張破裂出血的主要方法。隨著內(nèi)窺鏡治療技術(shù)和TIPS的發(fā)展，PTVE的應(yīng)用有逐漸減少趨勢(shì)，但仍然是行之有效的實(shí)用技術(shù)。近年微型穿刺針（21-23G）在臨床的普及應(yīng)用，提高了PTVE的安全性。PTVE的優(yōu)點(diǎn)有技術(shù)難度不高、操作時(shí)間較短、費(fèi)用較低、對(duì)肝功能影響很小、急診止血成功率較高（75%-95%），對(duì)于無(wú)內(nèi)窺鏡治療條件或內(nèi)窺鏡治療效果不佳、又不具備分流（包括TIPS）和斷流指征的急診出血患者，其不失為一急救手段。PTVE的缺點(diǎn)是不能降低門靜脈壓力，多數(shù)患者于栓塞靜脈曲張后門靜脈壓力有不同程度升高（5-10cmH2O），可導(dǎo)致術(shù)后腹水，側(cè)支再建立、形成新的靜脈曲張。另外，PTVE后復(fù)發(fā)出血率較高，文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)后6個(gè)月、1、2、3年再出血率為55%、66%、80%、90%。將PTVE與部分性脾動(dòng)脈栓塞術(shù)聯(lián)合應(yīng)用可降低門靜脈壓力、降低術(shù)后復(fù)發(fā)出血的發(fā)生率，同時(shí)改善患者脾功能亢進(jìn)癥狀；PTVE與經(jīng)內(nèi)鏡途徑治療靜脈曲張相結(jié)合亦可提高止血效果。(五)外科手術(shù)治療肝硬化門靜脈高壓曲張靜脈破裂出血盡管有以上堅(jiān)決及時(shí)的治療措施，仍有大約20％左右的患者出血不能控制或者出血一度停止之后24小時(shí)內(nèi)復(fù)發(fā)出血（早期復(fù)發(fā)出血）。特別在HVPG>20mmHg者（出血24小時(shí)之內(nèi)測(cè)量）急診分流手術(shù)（Child A級(jí)患者）有可能挽救患者生命，對(duì)其中Child B級(jí)者應(yīng)多考慮實(shí)施急診斷流手術(shù)。對(duì)Child C級(jí)者手術(shù)應(yīng)當(dāng)極為慎重（死亡率≥50％）。外科分流手術(shù)在降低再出血率方面非常有效，但是增加了肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)，所以與內(nèi)鏡及藥物治療相比生存率并未改善，肝移植是最理想的選擇。 表1 不同治療措施對(duì)門靜脈血流量血流阻力及門靜脈壓力的影響治療 門脈血流 門靜脈阻力 門脈壓力血管收縮藥(β受體阻滯劑) ↓↓ ↑ ↓血管擴(kuò)張劑（亞硝酸鹽） ↓ ↓* ↓內(nèi)窺鏡下套扎或硬化療法 － - -TIPS/分流手術(shù) ↓ ↓↓↓ ↓↓↓* 理論上亞硝酸鹽通過(guò)降低內(nèi)臟血管阻力發(fā)揮作用，其實(shí)是通過(guò)降低平均動(dòng)脈壓，減少內(nèi)臟灌注繼而降低門靜脈血流量發(fā)揮降壓作用。六、二級(jí)預(yù)防急性靜脈曲張出血停止后的患者再次出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)很大。對(duì)于未預(yù)防治療的患者，1-2年內(nèi)平均的出血復(fù)發(fā)率為60%，死亡率達(dá)到33%[4]。因此，二級(jí)預(yù)防（預(yù)防再出血）的治療非常重要。對(duì)于未接受一級(jí)預(yù)防的患者，建議使用非選擇性β受體阻滯劑或EVL，或者兩者聯(lián)用。對(duì)于已接受非選擇性β受體阻滯劑進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的患者[3]，二級(jí)預(yù)防建議加用EVL。一般二級(jí)預(yù)防在首次靜脈曲張出血6天后開(kāi)始進(jìn)行[2]。（一）藥物預(yù)防：1．非選擇性β受體阻滯劑：薈萃分析顯示，非選擇性β受體阻滯劑與安慰劑或非積極治療相比，可以減少再出血，提高生存率[29]。RCT顯示聯(lián)合治療(非選擇性β受體阻滯劑聯(lián)合EVL)較單獨(dú)EVL治療效果好（單獨(dú)EVL治療的再出血率約40%，聯(lián)合治療組降至20%左右）[30] 。Child C級(jí)患者：普萘洛爾通過(guò)減少肝動(dòng)脈血液灌注和門靜脈血液灌注而發(fā)揮作用，肝臟會(huì)因血液灌注減少而加重肝臟損害，其他禁忌證同前。長(zhǎng)期服藥后突然停藥可引起胃腸道出血；然而，沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明這種所謂的反跳性出血是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題。對(duì)于肝硬化Child A/B級(jí)患者，如果對(duì)心得安的反應(yīng)性差或基礎(chǔ)心率低，可聯(lián)合應(yīng)用血管擴(kuò)張藥，如硝苯吡啶、5-單硝酸異山梨醇等，但仍需要更多臨床循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。2.藥物聯(lián)合應(yīng)用：由于部分肝硬化門脈高壓患者因各種原因?qū)λ幬餆o(wú)反應(yīng)或不宜使用，故需選擇聯(lián)合用藥。肝硬化門脈高壓癥治療藥物的選擇見(jiàn)表3。表2 肝硬化門脈高壓癥治療藥物的選擇推薦藥物及方法急性出血預(yù)防初次出血預(yù)防再次出血一線藥物：生長(zhǎng)抑素（思他寧）或其類似物（善寧）血管加壓素/垂體后葉素＋硝酸甘油/酚妥拉明一線藥物：心得安心得安+5-單硝異山梨醇/螺內(nèi)酯/硝苯吡啶一線藥物：心得安心得安+5-單硝異山梨醇/螺內(nèi)酯/硝苯吡啶長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物、血管緊張素受體拮抗劑值得研究理想的藥物至少應(yīng)具備：選擇性作用內(nèi)臟血管床，降低門靜脈壓；能維持肝臟有效血液灌注及改善肝功能；長(zhǎng)期甚至終身用藥方便，依從性好。因此，尋找新的藥物、藥物優(yōu)化組合等仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究。3．病因治療：對(duì)病毒性乙型肝炎肝硬化失代償患者應(yīng)堅(jiān)持抗病毒治療，建議長(zhǎng)期和聯(lián)合用藥，可以核苷類聯(lián)合核苷酸類或核苷類聯(lián)合核苷類等，在肝硬化門靜脈高壓曲張靜脈破裂出血前如使用干擾素抗病毒治療，建議停用干擾素?fù)Q成核苷（酸）類藥物，對(duì)這部分人群抗病毒的目標(biāo)除HBV DNA測(cè)不到，血清HBeAg轉(zhuǎn)換外，更深層次的目標(biāo)應(yīng)是預(yù)防/減少肝硬化失代償并發(fā)癥的發(fā)生，降低肝癌的發(fā)生率，提高生活質(zhì)量和生存率。（二）內(nèi)鏡治療：在預(yù)防EVB方面，國(guó)外較多臨床研究證明，EVL在預(yù)防肝硬化患者初次EVB效果與心得安相似。非選擇性β阻滯劑加EVL聯(lián)合治療是靜脈曲張破裂出血次級(jí)預(yù)防的最佳選擇。對(duì)于已接受非選擇性β受體阻滯劑進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的患者[3]，二級(jí)預(yù)防建議加用EVL。應(yīng)用非選擇性β－受體阻滯劑或者硬化劑治療可使復(fù)發(fā)出血率降低到42－43％。EVL效果優(yōu)于硬化劑治療，可使復(fù)發(fā)出血率降低到32％，聯(lián)合應(yīng)用EVL加非選擇性β－受體阻滯劑療效較單用EVL為好。國(guó)內(nèi)大多數(shù)專家推薦EVL/EIS以其較高的止血率，較少的并發(fā)癥作為防治肝硬化患者再次EVB的方法。而且認(rèn)為首期治療必需達(dá)到靜脈曲張消失或基本消失，并要求患者定期復(fù)查胃鏡才能減少再發(fā)出血，提高生存期。（三）介入治療與藥物治療相比，TIPS在防止再出血方面效果好一些，其預(yù)防復(fù)發(fā)出血的有效率：6個(gè)月內(nèi)85%～90%，1年內(nèi)70%～85%，2年內(nèi)45%～70%。美國(guó)一組多中心雙盲對(duì)照研究結(jié)果表明，TIPS術(shù)后1～2年（平均18個(gè)月）復(fù)發(fā)出血率低于經(jīng)內(nèi)鏡（套扎、注射硬化劑等）治療，但是腦病發(fā)生率高，總體生存率沒(méi)有改善，而且藥物治療組肝功能顯著好過(guò)TIPS組。因此，TIPS可用于內(nèi)鏡及藥物治療失敗者或是肝移植的過(guò)度。近年來(lái)，聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene，PTFE)內(nèi)膜支架應(yīng)用于臨床，明顯降低了TIPS術(shù)后再狹窄及血栓形成，遠(yuǎn)期效果提高，但需要進(jìn)一步臨床對(duì)照研究。對(duì)于Child A、B級(jí)患者藥物治療或內(nèi)鏡治療無(wú)效復(fù)發(fā)出血者，TIPS與遠(yuǎn)端脾腎分流術(shù)比較，在再出血率、腦病發(fā)生率和死亡率方面基本相同。PTVE是否可作為預(yù)防食管-胃靜脈曲張破裂出血的措施，目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于破裂風(fēng)險(xiǎn)很高的重度胃底靜脈曲張，急救條件有限，不考慮其它治療措施（分流、斷流、TIPS、BORTO等）者，可考慮做PTVE。BORTO是一比較簡(jiǎn)單的介入技術(shù)，優(yōu)點(diǎn)有對(duì)肝功能影響小、術(shù)后無(wú)肝性腦病并發(fā)癥、損傷較小等，技術(shù)成功率60%-90%，臨床有效率50%-80%，以日本學(xué)者報(bào)道較多，我國(guó)尚無(wú)大宗病例報(bào)道。脾動(dòng)脈栓塞術(shù)已成為一種安全、有效的介入診療技術(shù)，在臨床用于無(wú)急診手術(shù)指征的脾臟損傷、門靜脈高壓癥等多種疾病的治療。由于脾動(dòng)脈與周圍臟器存在廣泛側(cè)枝循環(huán)，故單純栓塞脾動(dòng)脈后靜脈曲張的復(fù)發(fā)率較高，不宜作為預(yù)防靜脈曲張出血的措施。（四）外科手術(shù)：隨著藥物的發(fā)展和內(nèi)鏡治療技術(shù)的進(jìn)步，肝硬化門脈高壓癥外科手術(shù)治療的病例數(shù)明顯減少。外科手術(shù)指征：反復(fù)出血，內(nèi)科治療無(wú)效；Child A級(jí)；年齡小于50歲。分流手術(shù)在降低首次出血的風(fēng)險(xiǎn)方面顯然非常有效，但是腦病發(fā)生率顯著上升，死亡率反而增加了，因此各種分流手術(shù)（包括TIPS）不適合作為預(yù)防首次出血的措施。當(dāng)患者肝功能屬Child A/B級(jí)且伴有顯著（中/重度）曲張靜脈時(shí)為預(yù)防可能發(fā)生的出血，有指征實(shí)施門－奇斷流手術(shù)（包括脾切除術(shù)）。（五）肝臟移植：理論上講，肝臟移植是治療終末期肝病最有效的方法，目前國(guó)內(nèi)在肝臟移植技術(shù)的準(zhǔn)入、適應(yīng)癥及管理都有相關(guān)規(guī)定，內(nèi)科醫(yī)生可參考執(zhí)行。七、問(wèn)題與展望近10年來(lái)，盡管肝硬化門脈高壓癥的臨床與基礎(chǔ)研究取得了很大的成績(jī)，臨床預(yù)防與治療效果也有極大提高，但是，迄今肝硬化門脈高壓癥仍無(wú)理想的防治方法，肝硬化病理生理的細(xì)胞與分子生物學(xué)機(jī)制也不十分清楚。目前臨床尚缺乏有效、無(wú)創(chuàng)的門脈壓力的監(jiān)測(cè)手段，因此，臨床各種治療手段、藥物的評(píng)價(jià)困難。HVPG是預(yù)測(cè)肝硬化門脈高壓癥是否發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥及評(píng)價(jià)降門脈壓藥物的理想指標(biāo),但有一定創(chuàng)傷，患者順從性差。非常有興趣的是,2007年歐洲肝臟病年會(huì)(EASL)有專家報(bào)道,采用無(wú)創(chuàng)方法測(cè)定肝臟硬度（Liver stiffenss，LS）可反映HVPG。因此，測(cè)定LS對(duì)進(jìn)一步研究門脈高壓癥發(fā)生發(fā)展的自然史，隨機(jī)、對(duì)照研究藥物、內(nèi)鏡、放射介入及多種聯(lián)合治療等方法預(yù)防肝硬化患者1年、2年等EVB的效果及成本－效益，具有重要的臨床價(jià)值。對(duì)于輕度靜脈曲張的處理意見(jiàn)及是否用藥物預(yù)防肝硬化患者靜脈曲張的發(fā)生，目前缺乏可靠的臨床對(duì)照研究。已有的數(shù)據(jù)證明，心得安不能預(yù)防靜脈曲張的發(fā)生、發(fā)展。但理論上講，持續(xù)降低門靜脈壓力，可有效預(yù)防、治療肝硬化門脈高壓癥相關(guān)并發(fā)癥，因此，長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物可能為這一目標(biāo)帶來(lái)希望。建議國(guó)內(nèi)專家對(duì)肝硬化門脈高壓癥這一臨床難題進(jìn)行聯(lián)合攻關(guān)，期望5-10年后這方面有中國(guó)科學(xué)家的研究數(shù)據(jù)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組【關(guān)鍵詞】脂肪肝；診斷；治療；指南［文獻(xiàn)類型］；代謝綜合征Guidelinesformanagementofnonalcoholicfattyliverdisease:anupdatedandrevisededitionTheChineseNationalWorkshoponFattyLiverandAlcoholicLiverDiseasefortheChineseLiverDiseaseAssociation.【Keywords】Fattyliver;Diagnosis/therapy;Guidebooks[Publicationtype];MetabolicsyndromeCorrespondingauthor:FANJian-gao,Email:fanjiangao@gmail.com.DepartmentofGastroenterology,XinhuaHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種與胰島素抵抗（insulinresistance,IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝?。ˋLD）相似，但患者無(wú)過(guò)量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholicsimplefattyliver,NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1-2]。NAFLD是21世紀(jì)全球重要的公共健康問(wèn)題之一，亦是我國(guó)愈來(lái)愈重視的慢性肝病問(wèn)題[3]。為進(jìn)一步規(guī)范NAFLD的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組組織有關(guān)專家，在參考國(guó)內(nèi)外最新研究成果和相關(guān)診療共識(shí)的基礎(chǔ)上[4-9]，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，對(duì)2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[10]進(jìn)行更新。其中推薦的意見(jiàn)所依據(jù)的證據(jù)等級(jí)共分為3個(gè)級(jí)別5個(gè)等次[11]，文中以括號(hào)內(nèi)羅馬數(shù)字表示，見(jiàn)表1。表1推薦意見(jiàn)的證據(jù)分級(jí)證據(jù)等級(jí)定義Ⅰ隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Ⅱ-1非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Ⅱ-2分組或病例對(duì)照分析研究Ⅱ-3多時(shí)間系列，明顯非對(duì)照試驗(yàn)Ⅲ專家、權(quán)威的意見(jiàn)和經(jīng)驗(yàn)，流行病學(xué)描述本《指南》只是幫助醫(yī)師對(duì)NAFLD的診斷和治療作出正確決策，不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決NAFLD診斷和治療中的所有問(wèn)題。臨床醫(yī)師在針對(duì)某一具體患者時(shí)，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，制定合理的診療方案。由于NAFLD的研究進(jìn)展迅速，本《指南》仍將根據(jù)學(xué)科進(jìn)展和臨床需要不斷更新和完善。一、流行病學(xué)NAFLD是歐美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家肝功能酶學(xué)異常和慢性肝病最常見(jiàn)的原因，普通成人NAFLD患病率為20%～33%，其中NASH和肝硬化分別占10%～20%和2%～3%[1-2，12]。肥胖癥患者NAFL患病率為60%～90%、NASH為20%～25％、肝硬化為2%～8％，2型糖尿病和高脂血癥患者NAFLD患病率分別為28%～55%和27%～92%[1-2，12-13]。隨著肥胖癥和代謝綜合征在全球的流行，近20年亞洲國(guó)家NAFLD增長(zhǎng)迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢(shì)，中國(guó)的上海、廣州和香港等發(fā)達(dá)地區(qū)成人NAFLD患病率在15%左右[3]。NAFLD的危險(xiǎn)因素包括：高脂肪高熱量膳食結(jié)構(gòu)、多坐少動(dòng)的生活方式，IR、代謝綜合征及其組分（肥胖、高血壓、血脂紊亂和2型糖尿病）[3，12-13]。盡管酒精濫用和丙型肝炎病毒（HCV）感染與肝脂肪變關(guān)系密切，但是全球脂肪肝的流行主要與肥胖癥患病率迅速增長(zhǎng)密切相關(guān)[3，12，14]。即使應(yīng)用世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)診斷肥胖癥，體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex,BMI）和(或)腰圍正常的NAFLD患者在亞太地區(qū)仍不少見(jiàn)[3，12-13]。近期體質(zhì)量和腰圍的增加與NAFLD發(fā)病有關(guān)，腰圍比BMI更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)脂肪肝[3，12-13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒（HBV）感染患者肝脂肪變主要與IR和代謝紊亂有關(guān)；NAFLD是血清HBVDNA低載量的慢性HBV感染者血清轉(zhuǎn)氨酶增高的常見(jiàn)原因[3-4，16]。二、自然轉(zhuǎn)歸NAFLD患者肝病進(jìn)展速度主要取決于初次肝活組織檢查（簡(jiǎn)稱肝活檢）組織學(xué)類型。NAFL進(jìn)展很慢，隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率低（0.6%～3%），而NASH患者10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%～25%[1-2]。年齡>50歲、肥胖（特別是內(nèi)臟性肥胖）、高血壓、2型糖尿病、ALT增高、AST與ALT比值>1以及血小板計(jì)數(shù)減少等指標(biāo)是NASH和進(jìn)展性肝纖維化的危險(xiǎn)因素[1-2，9，17]。在NAFLD漫長(zhǎng)病程中，NASH為NAFL發(fā)生肝硬化的必經(jīng)階段[1-2]。與慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比，NASH患者肝纖維化進(jìn)展相對(duì)緩慢，失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌通常發(fā)生于老年人[1-2,13,17]。對(duì)于IR個(gè)體，NAFL是發(fā)生NASH和肝硬化的前提條件；脂肪變的肝臟對(duì)肝毒物質(zhì)、缺血/缺氧耐受性下降，NAFL作為供肝用于移植易發(fā)生原發(fā)性移植肝無(wú)功能[13,16]。此外，在其他慢性肝病患者中，并存的NAFL及其基礎(chǔ)疾病可促進(jìn)肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，并降低非基因3型慢性丙型肝炎患者干擾素抗病毒治療應(yīng)答[1-2，9，13-14]。為數(shù)不多的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者[包括不明原因血清ALT和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）增高者]預(yù)期壽命縮短，死因主要為惡性腫瘤、動(dòng)脈硬化性心血管疾病和肝硬化[1-2,9]。NAFL患者全因死亡率并不顯著低于NASH，但后者肝病病死率較對(duì)照人群顯著增加[1-2，9]。NAFLD（包括NAFL）與代謝綜合征互為因果，NAFLD可能比BMI所反映的總體肥胖和腰圍所提示的內(nèi)臟性肥胖更能預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素聚集[3，13，18-19]。即使是體質(zhì)量正常的NAFLD患者，隨訪6～15年代謝綜合征、2型糖尿病和冠心病發(fā)病率仍顯著增高[2-3，9，13，18-19]。三、診斷策略推薦1診斷標(biāo)準(zhǔn)1.臨床診斷：明確NAFLD的診斷需符合以下3項(xiàng)條件[3-5,9-10]：（1）無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140g/周（女性、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；（3）肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：（1）肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)其他原因可供解釋[4]；和（或）（2）有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續(xù)增高半年以上[4-5，9]。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確NAFLD的診斷[4-5，9]。2.病理學(xué)診斷：NAFLD病理特征為肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變，伴或不伴有肝細(xì)胞氣球樣變、小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及竇周纖維化[4-5,9]。與成人不同，兒童NASH匯管區(qū)病變（炎癥和纖維化）通常較小葉內(nèi)嚴(yán)重[20]。推薦NAFLD的病理學(xué)診斷和臨床療效評(píng)估參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院NASH臨床研究網(wǎng)病理工作組指南，常規(guī)進(jìn)行NAFLD活動(dòng)度積分（NAFLDactivityscore,NAS）和肝纖維化分期[4]。NAS積分（0～8分）：（1）肝細(xì)胞脂肪變：0分（66%）。（2）小葉內(nèi)炎癥（20倍鏡計(jì)數(shù)壞死灶）：0分，無(wú)；1分（4個(gè)）。（3）肝細(xì)胞氣球樣變：0分，無(wú)；1分，少見(jiàn)；2分，多見(jiàn)。NAS為半定量評(píng)分系統(tǒng)而非診斷程序，NAS4分則可診斷NASH，介于兩者之間者為NASH可能。規(guī)定不伴有小葉內(nèi)炎癥、氣球樣變和纖維化但肝脂肪變>33%者為NAFL，脂肪變達(dá)不到此程度者僅稱為肝細(xì)胞脂肪變[10]。肝纖維化分期（0～4）：0：無(wú)纖維化；1a：肝腺泡3區(qū)輕度竇周纖維化；1b：肝腺泡3區(qū)中度竇周纖維化；1c：僅有門脈周圍纖維化；2：腺泡3區(qū)竇周纖維化合并門脈周圍纖維化；3：橋接纖維化；4：高度可疑或確診肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化（因?yàn)楦沃咀兒脱装Y隨著肝纖維化進(jìn)展而減輕）。不要輕易將沒(méi)有脂肪性肝炎組織學(xué)特征的隱源性肝硬化歸因于NAFLD，必須尋找有無(wú)其他可能導(dǎo)致肝硬化的原因[4]。3.影像學(xué)診斷：規(guī)定具備以下3項(xiàng)腹部超聲表現(xiàn)中的兩項(xiàng)者為彌漫性脂肪肝[4]：（1）肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)（“明亮肝”），回聲強(qiáng)于腎臟；（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；（3）肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減。CT診斷脂肪肝的依據(jù)為肝臟密度普遍降低，肝/脾CT值之比小于1.0。其中，肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者為輕度，≤0.7但大于0.5者為中度，≤0.5者為重度脂肪肝[10]。4.代謝綜合征的診斷：推薦代謝綜合征組分的診斷采用改良的2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)，符合以下5項(xiàng)條件中3項(xiàng)者診斷為代謝綜合征[4，21]：（1）肥胖癥：腰圍>90cm(男性)，>80cm(女性)，和（或）BMI>25kg/m2。（2）甘油三酯（TG）增高：血清TG≥1.7mmol/L，或已診斷為高TG血癥。（3）高密度脂蛋白膽固醇（high-densitylipoproteincholesterol,HDL-C）降低：HDL-C肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、?1抗胰蛋白酶缺乏癥等其他類型的肝病；除外肝臟惡性腫瘤、感染和膽道疾病，以及正在服用或近期內(nèi)曾經(jīng)服用可導(dǎo)致肝臟酶譜升高的中西藥物者[4-10]。3.對(duì)于無(wú)過(guò)量飲酒史的慢性HBV以及非基因3型HCV感染患者，并存的彌漫性脂肪肝通常屬于NAFLD范疇[14-16]。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常的HBsAg陽(yáng)性患者，若其血清HBVDNA載量低于104拷貝/ml且存在代謝危險(xiǎn)因素，則轉(zhuǎn)氨酶異常更有可能是由NAFLD所致[4，15-16]。4.每周飲用乙醇介于少量（男性140g/周）之間的患者，其血清酶學(xué)異常和脂肪肝的原因通常難以確定，處理這類患者時(shí)需考慮酒精濫用和代謝因素并存的可能[4,16]。同樣，對(duì)于代謝綜合征合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染和（或）酒精濫用者，需警惕病毒性肝炎與脂肪性肝病以及ALD與NAFLD并存的可能[16]。推薦3病情評(píng)估1.對(duì)于存在代謝危險(xiǎn)因素（內(nèi)臟性肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂、高血壓病、代謝綜合征，以及近期體質(zhì)量增加或急劇下降）的患者，除需評(píng)估心、腦、腎等器官有無(wú)損傷外，建議常規(guī)檢測(cè)肝功能和做上腹部超聲檢查[4-10，13，22-23]。2.對(duì)于無(wú)癥狀性肝腫大、血清肝臟酶譜異常和（或）影像學(xué)檢查提示彌漫性脂肪肝的患者，建議進(jìn)一步詢問(wèn)病史并做相關(guān)檢查，明確有無(wú)其他損傷肝臟因素、是否存在NAFLD并尋找潛在的代謝因素[4-10，17，22-23]。除詳細(xì)采集包括近期體質(zhì)量和腰圍變化、飲酒史、藥物與肝臟毒性物質(zhì)接觸史以及糖尿病和冠心病家族史外，常規(guī)檢查項(xiàng)目包括：（1）人體學(xué)指標(biāo)（身高、體質(zhì)量、腰圍）和動(dòng)脈血壓；（2）全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；（3）血清酶學(xué)指標(biāo)，例如ALT、AST、GGT和堿性磷酸酶；（4）HBsAg（陽(yáng)性者檢測(cè)HBVDNA）、抗-HCV（陽(yáng)性者檢測(cè)HCVRNA）、抗核抗體；（5）包括TG、HDL-C、低密度脂蛋白-膽固醇的血脂譜；（6）FPG和糖化血紅蛋白，如果FPG≥5.6mmol/L且無(wú)糖尿病史者則做口服75g葡萄糖耐量試驗(yàn)（oralglucosetolerancetest,OGTT）。3.對(duì)于臨床診斷的NAFLD患者，可供選擇的參考指標(biāo)包括[4-10，17，22-23]：（1）根據(jù)FPG和胰島素計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估IR指數(shù)（homeostaticmodelassessment,HOMA-IR），根據(jù)OGTT判斷餐后血糖調(diào)節(jié)能力和胰島素敏感性；（2）全血粘度、超敏C-反應(yīng)蛋白、尿酸以及尿微量白蛋白等檢測(cè)代謝綜合征有關(guān)組分；（3）血清總膽紅素、白蛋白以及凝血酶原時(shí)間反映肝臟功能貯備，疑似肝硬化的患者行胃鏡篩查食管-胃靜脈曲張并檢測(cè)甲胎蛋白篩查肝癌；（4）頸部血管彩色多譜勒超聲檢測(cè)動(dòng)脈硬化；（5）肝臟超聲檢查結(jié)論不清，特別是不能除外惡性腫瘤時(shí)，做CT和磁共振檢查；（6）相關(guān)檢查明確有無(wú)鐵負(fù)荷過(guò)重、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退癥、垂體前葉功能減退癥等情況；（7）盡管肝活檢至今仍是區(qū)分NAFL與NASH以及判斷NAFLD分級(jí)和分期的惟一方法，但是NAFLD的臨床診斷通常無(wú)需肝活檢證實(shí)。4.建議肝活檢組織學(xué)評(píng)估主要用于：（1）經(jīng)常規(guī)檢查和診斷性治療仍未能明確診斷的患者；（2）有進(jìn)展性肝纖維化的高危人群但缺乏臨床或影像學(xué)肝硬化證據(jù)者；（3）入選藥物臨床試驗(yàn)和診斷試驗(yàn)的患者；（4）由于其他目的而行腹腔鏡檢查（如膽囊切除術(shù)、胃捆扎術(shù)）的患者；（5）患者強(qiáng)烈要求了解肝病的性質(zhì)及其預(yù)后[4，9，17，22-23]。肝活檢的費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)與估計(jì)預(yù)后和指導(dǎo)治療的價(jià)值相權(quán)衡，肝組織學(xué)評(píng)估要考慮標(biāo)本和讀片者誤差等因素。5.建議只用于科學(xué)研究的檢測(cè)項(xiàng)目：葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定IR或通過(guò)空腹時(shí)肝臟葡萄糖輸出量與胰島素的乘積計(jì)算肝臟IR指數(shù)；磁共振波譜分析檢測(cè)肝臟TG含量；雙能X線掃描或腹部CT判斷體脂含量及其分布類型；雙源CT檢查心臟和冠狀動(dòng)脈；以及用于鑒別NAFL與NASH以及評(píng)估肝纖維化的無(wú)創(chuàng)傷檢查措施，例如血清脂聯(lián)素、瘦素、凋亡相關(guān)指標(biāo)和肝臟瞬時(shí)彈性超聲檢查等[4-10，17，22-23]。四、治療對(duì)策鑒于NAFLD為代謝綜合征的重要組分并且大多數(shù)患者肝組織學(xué)改變處于NAFL階段，治療NAFLD的首要目標(biāo)為改善IR，防治代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變，從而改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間；次要目標(biāo)為減少肝臟脂肪沉積并避免因“二次打擊”而導(dǎo)致NASH和肝功能失代償，NASH患者則需阻止肝病進(jìn)展，減少或防止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生[4-10，17，22-24]。推薦4治療措施1.健康宣傳教育，改變生活方式：通過(guò)健康宣教糾正不良生活方式和行為，參照代謝綜合征的治療意見(jiàn)(Ⅲ)，推薦中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量攝入需減少2092～4184kJ（500～1000千卡）；改變飲食組分，建議低糖低脂的平衡膳食，減少含蔗糖飲料以及飽和脂肪和反式脂肪的攝入并增加膳食纖維含量；中等量有氧運(yùn)動(dòng)，每周4次以上，累計(jì)鍛煉時(shí)間至少150min[4-10，17，22，25-27]。通常需要有一定程度的體質(zhì)量下降才能有益于包括NAFLD在內(nèi)的代謝綜合征組分的康復(fù)[4，9](Ⅱ-1，Ⅱ-2)。2.控制體質(zhì)量，減少腰圍：合并肥胖的NAFLD患者如果改變生活方式6～12個(gè)月體質(zhì)量未能降低5%以上，建議謹(jǐn)慎選用二甲雙胍、西布曲明、奧利司他等藥物進(jìn)行二級(jí)干預(yù)[4-10，17，22，26](Ⅱ-1，Ⅱ-2)。除非存在肝功能衰竭、中重度食管-胃靜脈曲張，重度肥胖癥患者在藥物減肥治療無(wú)效時(shí)可考慮上消化道減肥手術(shù)[4-10，17，22-23，26](Ⅱ-1)。NAFLD患者的血清酶譜異常和肝組織學(xué)損傷通常伴隨體質(zhì)量下降而顯著改善(Ⅱ-1)，但是最有效的減肥措施以及減肥藥物的安全性和如何防止體質(zhì)量反彈都有待進(jìn)一步探討[4，9-10]。3.改善IR，糾正代謝紊亂：根據(jù)臨床需要，可采用相關(guān)藥物治療代謝危險(xiǎn)因素及其合并癥（Ⅰ）。除非存在明顯的肝損害（例如血清轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD患者可安全使用血管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑（二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮）以及他汀類等藥物，以降低血壓和防治糖脂代謝紊亂及動(dòng)脈硬化[4-10，17，22-23，28](Ⅲ)。但這些藥物對(duì)NAFLD患者血清酶譜異常和肝組織學(xué)病變的改善作用，尚有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)[4-10，17，22-23](Ⅰ，Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3)。4.減少附加打擊以免加重肝臟損害（Ⅲ）：NAFLD特別是NASH患者應(yīng)避免體質(zhì)量急劇下降，禁用極低熱卡飲食和空-回腸短路手術(shù)減肥，避免小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，避免接觸肝毒物質(zhì)，慎重使用可能有肝毒性的中西藥物和保健品，嚴(yán)禁過(guò)量飲酒[10]。5.保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化：保肝抗炎藥物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有爭(zhēng)論[4-10，17，22-23]，目前并無(wú)足夠證據(jù)推薦NAFLD/NASH患者常規(guī)使用這類藥物。在基礎(chǔ)治療的前提下，保肝抗炎藥物作為輔助治療主要用于[10，16，23]以下情況（Ⅲ）：（1）肝組織學(xué)確診的NASH患者；（2）臨床特征、實(shí)驗(yàn)室改變以及影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和（或）進(jìn)展性肝纖維化者，例如合并血清轉(zhuǎn)氨酶增高、代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD患者；（3）擬用其他藥物因有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實(shí)施者，或基礎(chǔ)治療過(guò)程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增高者；（4）合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或其他肝病者。建議根據(jù)疾病活動(dòng)度和病期以及藥物效能和價(jià)格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素（賓）、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、維生素E、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等1～2種中西藥物（Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3），療程通常需要6～12個(gè)月以上[10]（Ⅲ）。6.積極處理肝硬化的并發(fā)癥：根據(jù)臨床需要采取相關(guān)措施，防治肝硬化門靜脈高壓和肝功能衰竭的并發(fā)癥（Ⅲ）。NASH并肝功能衰竭、失代償期肝硬化以及NAFLD并發(fā)肝細(xì)胞癌患者可考慮肝移植手術(shù)治療[9-10，17，22-23](Ⅱ-2)。肝移植術(shù)前應(yīng)全面評(píng)估代謝危險(xiǎn)因素及其合并癥，術(shù)后仍需加強(qiáng)代謝綜合征組分的治療，以減少NAFLD復(fù)發(fā)和提高患者的生存率[9-10，17，22-23]。推薦5監(jiān)測(cè)與隨訪1.通過(guò)健康宣教加強(qiáng)自我監(jiān)督，設(shè)置能讓患者針對(duì)自己的飲食、運(yùn)動(dòng)、體質(zhì)量、腰圍以及與生活質(zhì)量相關(guān)觀察指標(biāo)進(jìn)行自我記錄的圖表，以供醫(yī)患之間交流以及完善個(gè)體化的飲食和鍛煉計(jì)劃[9-10]（Ⅲ）。2.療效判斷需綜合評(píng)估代謝綜合征各組分、血清酶譜和肝臟影像學(xué)的變化并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，以便及時(shí)啟動(dòng)和調(diào)整藥物治療方案；動(dòng)態(tài)肝組織學(xué)檢查僅用于臨床試驗(yàn)和某些特殊目的患者[4，9-10，17，22-23]（Ⅲ）。3.推薦NAFLD患者每半年測(cè)量體質(zhì)量、腰圍、血壓、肝功能、血脂和血糖，每年做包括肝臟、膽囊和脾臟在內(nèi)的上腹部超聲檢查[6,9]（Ⅲ）。建議根據(jù)患者實(shí)際情況并參照有關(guān)診療指南，篩查惡性腫瘤、代謝綜合征相關(guān)終末期器官病變以及肝硬化的并發(fā)癥（例如肝癌和食管-胃靜脈曲張）[9-10，13，24，28]（Ⅲ）。（范建高執(zhí)筆）顧問(wèn)組成員：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市消化疾病研究所（曾民德）；北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部微生物學(xué)系（莊輝）；北京中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科（楊文英）；北京中日友好醫(yī)院病理科（王泰齡）寫作組成員：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科（范建高）；北京友誼醫(yī)院肝病中心（賈繼東）；香港中文大學(xué)威爾士親王醫(yī)院肝病中心（陳力元）；浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科（厲有名）；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科（王炳元）；上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科（陸倫根）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第六醫(yī)院肝病科（施軍平）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科（沈薇）；吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科（牛俊奇）；河北醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科（趙彩彥）；北京天壇醫(yī)院消化內(nèi)科（徐有青）；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科（高鑫）；廣州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科（李喻元）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市消化疾病研究所（茅益民）；重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所、中華肝病雜志編輯部（袁平戈）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組【關(guān)鍵詞】肝疾病，酒精性；診斷；治療；指南[文獻(xiàn)類型]Guidelinesformanagementofalcoholicliverdisease:anupdatedandrevisededitionTheChineseNationalWorkshoponFattyLiverandAlcoholicLiverDiseasefortheChineseLiverDiseaseAssociation.【Keywords】Liverdisease,alcoholic;Diagnosis;Therapy;Guidebooks[Publicationtype]Correspondingauthor:LIYou-ming,Email:zlym@zju.edu.cn.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospital,CollegeofMedicine,ZhejiangUniversity.Hangzhou310003,China酒精性肝病是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病。初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。嚴(yán)重酗酒時(shí)可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死,甚至肝功能衰竭。酒精性肝病是我國(guó)常見(jiàn)的肝臟疾病之一，嚴(yán)重危害人民健康。為進(jìn)一步規(guī)范酒精性肝病的診斷與治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，在參考國(guó)內(nèi)外最新研究成果和相關(guān)診療共識(shí)的基礎(chǔ)上，對(duì)2006年制訂的《酒精性肝病診療指南》進(jìn)行修改和補(bǔ)充。本次修訂主要按照循證醫(yī)學(xué)的原則，其中推薦意見(jiàn)所依據(jù)的證據(jù)等級(jí)共分為3個(gè)級(jí)別5個(gè)等次[1]，文中以括號(hào)內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示。本《指南》旨在幫助臨床醫(yī)師對(duì)酒精性肝病診斷與治療作出正確決策，并非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師在針對(duì)某一具體患者時(shí)，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，制定合理的診療方案。一、流行病學(xué)我國(guó)尚缺乏酒精性肝病的全國(guó)性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料，但地區(qū)性流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)飲酒人群和酒精性肝病的患病率有上升趨勢(shì)。華北地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查顯示，從20世紀(jì)80年代初到90年代初，嗜酒者在一般人群中的比例從0.21%升至14.3%[2]；本世紀(jì)初，南方及中西部省份流行病學(xué)調(diào)查顯示飲酒人群增至30.9%～43.4%[2-5]（Ⅲ）。飲酒人群中一部分嗜酒者或飲酒過(guò)量的人群出現(xiàn)酒精相關(guān)健康問(wèn)題，其中酒精性肝病是酒精所致的最常見(jiàn)的臟器損害。本世紀(jì)初，南方及中西部省份酒精性肝病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，成人群體酒精性肝病患病率為4.3%～6.5%[3-5]（Ⅲ）。酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例在不斷上升，從1991年的4.2%增至1996年的21.3%；酒精性肝硬化在肝硬化的病因構(gòu)成比從1999年的10.8%上升到2003年的24.0%[6-7]（Ⅲ）。酒精所致的肝臟損害已經(jīng)在中國(guó)成為一個(gè)不可忽視的問(wèn)題。二、危險(xiǎn)因素影響酒精性肝損傷進(jìn)展或加重的因素較多，目前國(guó)內(nèi)外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素主要包括：飲酒量、飲酒年限、酒精飲料品種、飲酒方式、性別、種族、肥胖、肝炎病毒感染、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀況等。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查資料，酒精所造成的肝損傷是有閾值效應(yīng)的，即達(dá)到一定飲酒量或飲酒年限，就會(huì)大大增加肝損害風(fēng)險(xiǎn)[8]（Ⅲ）。然而，由于個(gè)體差異較大，也有研究顯示飲酒與肝損害的劑量效應(yīng)關(guān)系并不十分明確[8-10]（Ⅲ）。酒精飲料品種較多，不同的酒精飲料對(duì)肝臟所造成的損害也有差異[11-12]（Ⅲ）。飲酒方式也是酒精性肝損傷的一個(gè)危險(xiǎn)因素，空腹飲酒較伴有進(jìn)餐的飲酒方式更易造成肝損傷[12]（Ⅲ）。女性對(duì)酒精介導(dǎo)的肝毒性更敏感，與男性相比，更小劑量和更短的飲酒期限就可能出現(xiàn)更重的酒精性肝病[13]（Ⅲ）。飲用同等量的酒精飲料，男女血液中酒精水平明顯有差異[14]（Ⅱ-2）。種族[15](Ⅱ-2)、遺傳[16-17](Ⅲ)以及個(gè)體差異[8](Ⅲ)也是酒精性肝病的重要危險(xiǎn)因素。漢族人群的酒精性肝病易感基因乙醇脫氫酶（ADH）2、ADH3和乙醛脫氫酶（ALDH）2的等位基因頻率以及基因型分布不同于西方國(guó)家，可能是中國(guó)嗜酒人群和酒精性肝病的發(fā)病率低于西方國(guó)家的原因之一[16]。并不是所有的飲酒者都會(huì)出現(xiàn)酒精性肝病，只是發(fā)生在一小部分人群中，表明同一地區(qū)群體之間還存在著個(gè)體差異[8]。酒精性肝病病死率的上升與營(yíng)養(yǎng)不良的程度相關(guān)[18](Ⅲ)。維生素A的缺少或維生素E水平的下降，也可能加重肝臟損害[19](Ⅲ)。富含多不飽和脂肪酸的飲食可促使酒精性肝病的進(jìn)展，而飽和脂肪酸對(duì)酒精性肝病起到保護(hù)作用[20](Ⅲ)。肥胖或體質(zhì)量超重可增加酒精性肝病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[8](Ⅲ)。肝炎病毒感染與酒精對(duì)肝臟損害起協(xié)同作用[21](Ⅲ)，在肝炎病毒感染基礎(chǔ)上飲酒，或在酒精性肝病基礎(chǔ)上并發(fā)HBV或HCV感染，都可加速肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。三、酒精性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1.有長(zhǎng)期飲酒史,一般超過(guò)5年，折合乙醇量男性≥40g/d，女性≥20g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量>80g/d[22](Ⅲ)。但應(yīng)注意性別，遺傳易感性等因素的影響。乙醇量（g）換算公式=飲酒量(m1)×乙醇含量(%)×0.8。2.臨床癥狀為非特異性，可無(wú)癥狀，或有右上腹脹痛、食欲不振、乏力、體質(zhì)量減輕、黃疸等；隨著病情加重，可有神經(jīng)精神癥狀和蜘蛛痣、肝掌等表現(xiàn)[22](Ⅲ)。3.血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）（Ⅱ-2）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）（Ⅲ）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）（Ⅱ-2），總膽紅素（TBil）(Ⅲ)，凝血酶原時(shí)間（PT）(Ⅲ)，平均紅細(xì)胞容積（MCV）（Ⅱ-2）和缺糖轉(zhuǎn)鐵蛋白（CDT）（Ⅱ-2）等指標(biāo)升高[22-25]。其中AST/ALT>2、GGT升高、MCV升高為酒精性肝病的特點(diǎn)，而CDT測(cè)定雖然較特異但臨床未常規(guī)開(kāi)展。禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降，通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常（但GGT恢復(fù)較慢）[26-27](Ⅱ-2)，有助于診斷。4.肝臟B超或CT檢查有典型表現(xiàn)[28-31]（見(jiàn)本《指南》影像學(xué)診斷部分）(Ⅱ-2)。5.排除嗜肝病毒現(xiàn)癥感染以及藥物、中毒性肝損傷和自身免疫性肝病等[22](Ⅲ)。符合第1、2、3項(xiàng)和第5項(xiàng)或第1、2、4項(xiàng)和第5項(xiàng)可診斷酒精性肝?。粌H符合第1、2項(xiàng)和第5項(xiàng)可疑診酒精性肝病[22]。符合第1項(xiàng)，同時(shí)有病毒性肝炎現(xiàn)癥感染證據(jù)者，可診斷為酒精性肝病伴病毒性肝炎。符合酒精性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者，其臨床分型診斷如下。1.輕癥酒精性肝?。焊闻K生物化學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查基本正?；蜉p微異常。2.酒精性脂肪肝：影像學(xué)診斷符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)，血清ALT、AST或GGT可輕微異常。3.酒精性肝炎：是短期內(nèi)肝細(xì)胞大量壞死引起的一組臨床病理綜合征，可發(fā)生于有或無(wú)肝硬化的基礎(chǔ)上，主要表現(xiàn)為血清ALT、AST升高和血清TBil明顯增高，可伴有發(fā)熱、外周血中性粒細(xì)胞升高。重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出現(xiàn)肝功能衰竭的表現(xiàn)，如凝血機(jī)制障礙、黃疸、肝性腦病、急性腎功能衰竭、上消化道出血等，常伴有內(nèi)毒素血癥。4.酒精性肝硬化：有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生物化學(xué)指標(biāo)的改變。四、影像學(xué)診斷[28-31]影像學(xué)檢查用于反映肝臟脂肪浸潤(rùn)的分布類型，粗略判斷彌漫性脂肪肝的程度，提示是否存在肝硬化，但其不能區(qū)分單純性脂肪肝與脂肪性肝炎,且難以檢出0.5者為中度；肝/脾CT比值≤0.5者為重度。五、組織病理學(xué)診斷[22]酒精性肝病病理學(xué)改變主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性的混合性肝細(xì)胞脂肪變性。依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，可分為單純性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。酒精性肝病的病理學(xué)診斷報(bào)告應(yīng)包括肝脂肪變程度(F0～4)、炎癥程度(G0～4)、肝纖維化分級(jí)(S0～4)。(一)單純性脂肪肝依據(jù)脂肪變性肝細(xì)胞占肝組織切片的比例，依據(jù)肝細(xì)胞脂肪變性占據(jù)所獲取肝組織標(biāo)本量的范圍，分為4度（F0～4）：F0和肝纖維化酒精性肝炎時(shí)肝脂肪變程度與單純性脂肪肝一致，分為4度（F0～4），依據(jù)炎癥程度分為4級(jí)（G0～4）：G0無(wú)炎癥；G1腺泡3帶呈現(xiàn)少數(shù)氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)散在個(gè)別點(diǎn)灶狀壞死和中央靜脈周圍炎；G2腺泡3帶明顯氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點(diǎn)灶狀壞死增多，出現(xiàn)Mallory小體，門管區(qū)輕至中度炎癥；G3腺泡3帶廣泛的氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點(diǎn)灶狀壞死明顯，出現(xiàn)Mallory小體和凋亡小體，門管區(qū)中度炎癥伴和(或)門管區(qū)周圍炎癥；G4融合性壞死和（或）橋接壞死。依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，肝纖維化分為4期（S0～4）：S0無(wú)纖維化；S1腺泡3帶局灶性或廣泛的竇周/細(xì)胞周纖維化和中央靜脈周圍纖維化；S2纖維化擴(kuò)展到門管區(qū)，中央靜脈周圍硬化性玻璃樣壞死,局灶性或廣泛的門管區(qū)星芒狀纖維化；S3腺泡內(nèi)廣泛纖維化，局灶性或廣泛的橋接纖維化；S4肝硬化。酒精性肝病的病理學(xué)診斷報(bào)告需包括肝脂肪變程度（F0～4）、炎癥程度（G0～4）、肝纖維化分級(jí)（S0～4）。3．肝硬化：肝小葉結(jié)構(gòu)完全毀損,代之以假小葉形成和廣泛纖維化，為小結(jié)節(jié)性肝硬化。根據(jù)纖維間隔有否界面性肝炎，分為活動(dòng)性和靜止性。六、酒精性肝病的治療(一)評(píng)估方法[32-34](Ⅱ-2)有多種方法用于評(píng)價(jià)酒精性肝病的嚴(yán)重程度及近期存活率，主要包括Child-Pugh分級(jí)、凝血酶原時(shí)間-膽紅素判別函數(shù)（Maddrey判別函數(shù)）以及終末期肝病模型（MELD）積分等，其中Maddrey判別函數(shù)有較高價(jià)值，其計(jì)算公式為：4.6×PT(s)差值+TBil(mg/d1)。(二)治療酒精性肝病的治療原則是：戒酒和營(yíng)養(yǎng)支持，減輕酒精性肝病的嚴(yán)重程度；改善已存在的繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良和對(duì)癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥[35-36]。1.戒酒：戒酒是治療酒精性肝病的最重要的措施[37](Ⅰ)，戒酒過(guò)程中應(yīng)注意防治戒斷綜合征。2.營(yíng)養(yǎng)支持：酒精性肝病患者需良好的營(yíng)養(yǎng)支持，應(yīng)在戒酒的基礎(chǔ)上提供高蛋白,低脂飲食,并注意補(bǔ)充維生素B、維生素C、維生素K及葉酸[38](Ⅱ-2)。3.藥物治療：（1）糖皮質(zhì)激素可改善重癥酒精性肝炎（有腦病者或Maddrey指數(shù)>32）患者的生存率[39-40](Ⅰ)。（2）美他多辛可加速酒精從血清中清除，有助于改善酒精中毒癥狀和行為異常[41](Ⅰ)。（3）S-腺苷蛋氨酸治療可以改善酒精性肝病患者的臨床癥狀和生物化學(xué)指標(biāo)[42-43](Ⅰ)。多烯磷脂酰膽堿對(duì)酒精性肝病患者有防止組織學(xué)惡化的趨勢(shì)[44-45](Ⅰ)。甘草酸制劑、水飛薊素類、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽等藥物有不同程度的抗氧化、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用,臨床應(yīng)用可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)[44，46-47](Ⅱ-2,Ⅱ-3)。雙環(huán)醇治療也可改善酒精性肝損傷[48]（Ⅱ-2）。但不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)(Ⅲ)。（4）酒精性肝病患者肝臟常伴有肝纖維化的病理改變，故應(yīng)重視抗肝纖維化治療(Ⅲ)。目前有多種抗肝纖維化中成藥或方劑，今后應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，按照新藥臨床研究規(guī)范（GCP）進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以客觀評(píng)估其療效和安全性。（5）積極處理酒精性肝硬化的并發(fā)癥（如門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病和肝細(xì)胞肝癌等）[37](Ⅲ)。（6）嚴(yán)重酒精性肝硬化患者可考慮肝移植,但要求患者肝移植前戒酒3～6個(gè)月，并且無(wú)其他臟器的嚴(yán)重酒精性損害[49](Ⅱ-2)。主要參與者：厲有名、范建高、王炳元、陸倫根、施軍平、?？∑妗⑸蜣?、徐有青主要審校者：曾民德、賈繼東、袁平戈