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何為H型高血壓
H型高血壓 H型高血壓為伴有高同型半胱氨酸血癥-簡稱高血同(homocysteine,Hcy≥10umol/L)的原發(fā)性高血壓[1]。北京大學(xué)第一醫(yī)院李建平教授等在一項(xiàng)6城市(北京、上海、南京、沈陽、哈爾濱、西安)的研究數(shù)據(jù)顯示，我國成年高血壓患者中，H型高血壓約占75%（男性占91%，女性占60%)【2】 常見病因 遺傳因素，飲食，精神應(yīng)激，肥胖等 引起原因 引起原發(fā)性高血壓的原因有：（1）遺傳因素，（2）飲食，高鈉低鉀膳食有關(guān)，（3）精神應(yīng)激，長期處于緊張、高壓狀態(tài)，（4）肥胖，（5）口服避孕藥等。 引起Hcy升高的原因主要有：（1）維生素B6、B12與葉酸攝入不足，尤以葉酸攝入不足導(dǎo)致的同型半胱氨酸生物合成代謝中蛋氨酸循環(huán)障礙密切相關(guān)；（2）與遺傳基因有關(guān)，研究證實(shí)MTHFRC677TTT基因型的同型半胱氨酸水平是CT/CC基因型的兩倍[3]；（3）富含蛋氨酸蛋白飲食。 發(fā)生機(jī)制: 高同型半胱氨酸血癥是以血Hcy水平增高為特點(diǎn)，是動(dòng)脈粥樣硬化與動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與外周血管疾病及腦血管疾病、高血壓及高血壓性心臟病、冠狀動(dòng)脈阻塞及血栓形成的發(fā)生密切相關(guān)。許多研究證據(jù)發(fā)現(xiàn)Hcy可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變等，導(dǎo)致血管功能紊亂[4][5][6]。2010年美國學(xué)者對(duì)有關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)行了綜述：高同型半胱氨酸血癥引起血管功能紊亂主要通過兩條途徑:第一條為升高血壓；第二條為損害內(nèi)皮NO源性血管舒張活性。Hcy激活金屬蛋白酶誘導(dǎo)膠原合成導(dǎo)致彈力與膠原比值的失衡而損害血管的彈性。血管內(nèi)皮的高Hcy的代謝產(chǎn)物影響平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致血管功能紊亂而引起高血壓；Hcy在體內(nèi)代謝產(chǎn)生硫化氫(H2S)，而H2S是很強(qiáng)的抗氧化劑及血管舒張因子。當(dāng)高Hcy血癥時(shí)，通過抑制胱硫醚-γ-合成酶(CSE)引起H2S產(chǎn)生減少，從而引起高血壓及血管疾病。 另外，高同型半胱氨酸血癥引起高血壓的學(xué)說還與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性增加有關(guān)。有研究顯示H2S阻滯內(nèi)皮細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)活性[7]。還有研究顯示Hcy誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞AT1受體相關(guān)的金屬蛋白酶-9和膠原合成，導(dǎo)致高血壓血管重構(gòu)的發(fā)生。[8] 臨床危險(xiǎn)性 H型高血壓即是高血壓合并高同型半胱氨酸，二者協(xié)同增加心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)生1+1>2的效應(yīng)。Graham等[9]的大樣本流行病學(xué)研究證明，“H型”高血壓患者心血管事件發(fā)生率較單純存在高血壓的患者高出約5倍，較正常人高出25-30倍。該研究還確證了“H型”高血壓患者的兩種危險(xiǎn)因素——高血壓和高同型半胱氨酸血癥，在導(dǎo)致心血管事件上存在明顯的協(xié)同作用，在男性約增加12倍風(fēng)險(xiǎn)，在女性達(dá)28倍，而同型半胱氨酸升高與高血脂、吸煙等危險(xiǎn)因素之間的協(xié)同作用不明顯。 大量研究表明，血漿同型半胱氨酸水平(Hcy)升高是心腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血漿Hcy水平與發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，與高血壓一樣，無明確分界值[10]。 Wald等[11]的Meta分析表明，血漿Hcy每升高5umol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%(OR=1.59;95%CI:1.30-1.95)；而Hcy降低3umol/L可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)約24%(15%-33%)，同型半胱氨酸的高低對(duì)卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響大于冠心病。國內(nèi)具有代表性的一項(xiàng)研究同樣表明，腦卒中患者Hcy水平顯著升高，高Hcy人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加87%(OR=1.87;95%CI;1.58-2.22)。高Hcy的危害已經(jīng)被廣泛認(rèn)可并列入腦卒中防治指南中[12]-[13]。 專害中國人 我國高血壓防治指南指出，在我國人群血壓升高導(dǎo)致卒中發(fā)病的強(qiáng)度為西方人群的1.5倍。 與西方人群相比，我國人群的Hcy水平較高，Hao L等[14]的研究表明，中國人群高Hcy發(fā)生率高，以血漿Hcy>16umol/L為判斷標(biāo)準(zhǔn)，南方為7%，北方為28%。以血漿Hcy>10umol/L為判斷標(biāo)準(zhǔn)，則南方為32%，北方為58%，平均45%。高血壓人群Hcy水平顯著高于正常人群。李建平等[2]研究中中國高血壓人群基線Hcy均值約為15umol/L，如以血漿Hcy>10umol/L為標(biāo)準(zhǔn)，總體高Hcy發(fā)生率為75%，其中男性為91%，女性為63%，男性Hcy平均水平高于女性。 我國人群Hcy水平較高具有遺傳、環(huán)境和生活習(xí)慣多方面的原因。首先，我國人群的MTHFR677TT基因型的攜帶率約為25%，遠(yuǎn)高于西方國家10%-16%的水平。TT基因型患者的血漿Hcy水平高，葉酸水平低。薈萃分析同樣表明，MTHFRC677TTT基因型與腦卒中的發(fā)生呈顯著正相關(guān)(OR1.50;95%CI:1.23-1.84)[15]。 其次，食物中的葉酸攝取主要是通過水果和綠色蔬菜，但是我國飲食的特點(diǎn)是富含葉酸食物攝入量少，且習(xí)慣把蔬菜等食品烹調(diào)后食用，使大量的葉酸遭到破壞。 因此，中國人群特別是高血壓人群是高Hcy血癥的高發(fā)人群，在腦卒中防治中具有重要的干預(yù)價(jià)值。 據(jù)Wei JW全球健康研究所在我國2006-2007年期間，在48家三級(jí)醫(yī)院和14家二級(jí)醫(yī)院5255名腦卒中患者調(diào)查結(jié)果的報(bào)告[16]，平均每位急性腦卒中住院患者的醫(yī)療費(fèi)用是11216元人民幣，相當(dāng)于我國居民平均年收薪酬的一半以上。據(jù)衛(wèi)生部衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究所報(bào)告，腦卒中給我國每年帶來的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)400億元以上。慢病發(fā)病年齡的提前和人口老齡化趨勢(shì)的加速，不僅腦卒中防控的形勢(shì)更加嚴(yán)峻，而且它的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是我國經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展水平、政府社會(huì)的投入、家庭承受能力所難以應(yīng)對(duì)的。每年大量腦卒中患者的發(fā)生和復(fù)發(fā)也是“看病難，看病貴”問題繼續(xù)惡化的一個(gè)重要原因。但是，腦卒中是可預(yù)防、可干預(yù)的一類疾病，有效控制H型高血壓約可以減少72%的腦卒中發(fā)生。 治療方案 中國高血壓防治指南2010在評(píng)估危險(xiǎn)因素指標(biāo)中增加了對(duì)同型半胱氨酸血漿水平的測(cè)定，并規(guī)定≥10umol/L為高同型半胱氨酸血癥，為獨(dú)立心血管病危險(xiǎn)因素。H型高血壓的治療方案：控制及管理血壓的同時(shí)，控制高同型半胱氨酸血癥即是否有效降低Hcy。有薈萃分析結(jié)果顯示，每降低血漿同型半胱氨酸3umol/L，即可降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)11%，降低卒中風(fēng)險(xiǎn)19%[17]。 控制H型高血壓關(guān)鍵在于降低血壓并降低Hcy，改善生活方式及積極藥物治療是關(guān)鍵。 生活方式 生活方式干預(yù)包括適當(dāng)控制富含蛋氨酸蛋白飲食，補(bǔ)充富含葉酸、維生素B12的食物，例如：獼猴桃、菠菜、黃豆等。 藥物治療 為進(jìn)一步明確補(bǔ)充降低Hcy對(duì)預(yù)防腦卒中的效果，一項(xiàng)[18]共納入16000多例受試者(多伴有心、腦、腎損傷、糖尿病或多重危險(xiǎn)因素)Meta分析結(jié)果表明，服用葉酸超過36個(gè)月(RR=0.71;95%CI:0.57-0.87)和Hcy降低超過20%(RR=0.77;95%CI:0.63-0.94)的人群中更為顯著。Albert等[19]，一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)研究WAFACS證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物和補(bǔ)充葉酸在降低患者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面具有協(xié)同作用(ACEI+葉酸治療組RR=0.81，非ACEI+葉酸治療組:RR=1.15,P=0.03)。末見其他降壓藥有類似協(xié)同作用。 服用葉酸日劑量0.8mg可以達(dá)到降低Hcy最佳效應(yīng)。一項(xiàng)Meta分析[20]涉及受試者2596人，分析了不同劑量的葉酸以及合用維生素B12和B6對(duì)血漿Hcy水平的影響。在以性別標(biāo)化和治療前血漿葉酸濃度在12nmol/L和tHcy水平在12umol/L的前提下，分析結(jié)果顯示，葉酸劑量為每日0.2mg,0.4mg,0.8mg,2.0mg和5.0mg時(shí)，Hcy濃度下降13%、20%,23%、23%和25%;同時(shí)加服維生素B12(400ug/d)可使Hcy進(jìn)一步下降7%，而加服維生素B6似乎沒有明顯增強(qiáng)葉酸降低Hcy的作用。研究者認(rèn)為，每日服用0.8mg葉酸可能會(huì)產(chǎn)生最好的降低Hcy的作用。Wald DS等[21]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究同樣表明，0.2mg,0.4mg,0.8mg,1.0mg/d葉酸劑量組中，0.8mg/d葉酸劑量具有最佳的降低Hcy療效。 馬來酸依那普利葉酸片以經(jīng)典ACEI依那普利與0.8mg葉酸為基礎(chǔ)組方。經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院李建平教授等[2]在中國6個(gè)研究中心的RCT臨床驗(yàn)證，依那普利葉酸片用于輕、中度原發(fā)性高血壓患者降壓、降低Hcy安全、有效。李建平教授等人的進(jìn)一步分析表明[22]依那普利葉酸片對(duì)H型高血壓(Hcy>10umol/L)患者療效最佳，這表明依那普利葉酸片是H型高血壓患者的最佳選擇和基礎(chǔ)用藥。 孫寧玲等研究[23]表明使用依那普利葉酸片固定復(fù)方降壓、降低Hcy療效明顯優(yōu)于降壓藥和葉酸的簡單聯(lián)合。 中國高血壓的防治重點(diǎn)應(yīng)該是在控制血壓的同時(shí)，降低同型半胱氨酸。阜外高血壓診治中心吳海英教授在北京舉辦的“北京國際心血管病論壇”上發(fā)表了上述觀點(diǎn)。 我國科學(xué)家針對(duì)我國腦卒中是第一位死因特點(diǎn)，研發(fā)出的一類新藥依那普利葉酸片復(fù)方制劑，可以同時(shí)降低血壓和同型半胱氨酸，為我國H型高血壓控制和腦卒中預(yù)防提供了一個(gè)重要手段。大量研究表明：0.8 mg葉酸降同型半胱氨酸作用最強(qiáng)，而且安全。常用規(guī)格的依那普利葉酸片含有0.8mg的葉酸，是唯一批準(zhǔn)上市的最佳劑量規(guī)格。2010年版中國高血壓指南中明確指出： 我國高血壓人群伴有HHCY*比例較高 75%屬H型高血壓 降低同型半胱氨酸可以有效降低腦卒中 HHCY*是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，顯著增加高血壓患者血管事件風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)高血壓高危分層管理 HHCY*檢測(cè)具有臨床診斷、篩查和防治干預(yù)價(jià)值的界值是≥10μmol/L 采用多效固定復(fù)方制劑“依那普利/葉酸片（依葉）”，具有降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)效性[24] 治療誤區(qū) 改變飲食可以降低同型半胱氨酸嗎 Hcy是人體必須氨基酸——蛋氨酸代謝中不斷產(chǎn)生的中間產(chǎn)物；Hcy升高可能因?yàn)榄h(huán)境因素(不良的飲食結(jié)構(gòu)及習(xí)慣)或者基因因素(MTHFR限速酶活性下降使Hcy代謝異常)，因此改變飲食減少富含蛋氨酸食物的攝入，多食新鮮的蔬菜水果有益降Hcy。但是葉酸是一種B族維生素，人體自身不能合成，必須每天從食物、飲料、藥物等外源性物質(zhì)中獲得來維持機(jī)體代謝的需要。含葉酸的食物很多，但由于天然的葉酸極不穩(wěn)定，易受陽光、加熱的影響而發(fā)生氧化，所以人體真正能從食物中獲得的葉酸并不多。專家觀點(diǎn)：控制Hcy水平，行為改變要先行，藥物治療是關(guān)鍵。 是否所有的葉酸都可以來降低同型半胱氨酸（Hcy） 上市的葉酸有0.4mg,5mg兩種規(guī)格，0.4mg小劑量葉酸片，在2000版藥典用法用量中明確為“預(yù)防用藥”，主要用作預(yù)防神經(jīng)管畸形的初發(fā)和再發(fā)，而且能夠起到預(yù)防孕婦貧血、重度妊娠反應(yīng)、自然流產(chǎn)和促進(jìn)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育，預(yù)防胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等作用。5mg為“治療用藥”，主要用作維生素B12缺乏引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血。 馬來酸依那普利葉酸片10mg/0.8mg是唯一獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的用于治療伴有血同型半胱氨酸升高的高血壓的藥物。 高血壓患者應(yīng)走出不愿意服藥、不規(guī)律服藥、不難受不吃藥的誤區(qū)，積極進(jìn)行藥物治療 高血壓患者服藥"三不"特點(diǎn)主要表現(xiàn)為，一是不愿意服藥；二是不規(guī)律服藥，不遵醫(yī)囑，一味地根據(jù)廣告和別人的用藥經(jīng)驗(yàn)服藥；三是不管血壓升高程度，自己憑感覺服藥，感覺不難受不吃藥。建議高血壓患者一定到醫(yī)院查找病因，檢查有無糖尿病、心腎損害或相關(guān)疾病，并按規(guī)律服藥，平穩(wěn)降壓。特別重要的是，高血壓“高危和很高危”患者必須立即開始藥物治療，H型高血壓作為特別危害中國人的高危類型，必須最大程度地對(duì)高血壓本身和相關(guān)的、能夠改變的心血管病危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)治療。 參考資料[1] [1] 胡大一，徐希平.有效控制"H型”高血壓預(yù)防卒中的新思路[J],中華內(nèi)科雜志2008,47: 976-977.[2] [2] 李建平，霍勇，劉平，等.馬來酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性.北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2007,39:614-618.[3] [3] 徐艷龍，張善春，李建平，王夢(mèng)德，邢厚恂，霍勇，徐希平等.輕中度高血壓患者中MTHFR基因多態(tài)性對(duì)血清葉酸一血漿同型半胱氨酸相關(guān)性的影響.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2006,41(6):639-43.
