肝膽腫瘤與肝移植外科

原發(fā)性肝癌是嚴重威脅我國國民身體健康的惡性腫瘤之一，全世界一半的新發(fā)病例和死亡病例發(fā)生在中國。手術切除是肝癌病人獲得長期生存的主要途徑之一。但大部分患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于晚期，無法接受手術治療。 目前已靶向聯(lián)合免疫治療的進展使得部分無手術切除機會的病人經(jīng)過治療后獲得轉(zhuǎn)化切除機會。我們將分享一系列典型轉(zhuǎn)化切除手術案例。 病例一般情況介紹64歲男性 體檢發(fā)現(xiàn)肝占位伴AFP升高4天于2020-5-21入院 入院評估： HBsAg(+)、HBeAg（+）、HBeAb（+）;HBV-DNA:2.53×10^2 AFP:43575.0ng/mL；CEA:3.6ng/mL；CA19-9:22.0U/mL；DCP:＞75000mAU/mL； TB:13.4μmol/L；Alb:41g/L；ALT:11U/L；AST:22U/L； 腹部MRI(2020-05-25):肝右葉HCC伴門脈右后支受侵犯，肝右靜脈、下腔靜脈癌栓；肝硬化，雙腎囊腫。 肝右葉實質(zhì)的彈性硬度測值平均為12.8kPa 診斷：肝細胞癌伴肝右靜脈及下腔靜脈癌栓 治療前磁共振檢查治療過程手術情況病例點評原發(fā)性肝癌合并下腔靜脈癌栓的患者預后非常差，本病例經(jīng)過靶向聯(lián)合免疫治療后取得非常好的效果，術后的病理檢查顯示腫瘤壞死徹底。外科手術切除保證了轉(zhuǎn)化的成功。本例患者因此獲得了長期生存機會。

原發(fā)性肝癌是嚴重威脅我國國民身體健康的惡性腫瘤之一，全世界一半的新發(fā)病例和死亡病例發(fā)生在中國。手術切除是肝癌病人獲得長期生存的主要途徑之一。但大部分患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于晚期，無法接受手術治療。 目前已靶向聯(lián)合免疫治療的進展使得部分無手術切除機會的病人經(jīng)過治療后獲得轉(zhuǎn)化切除機會。我們將分享一系列典型轉(zhuǎn)化切除手術案例。 病例一般情況介紹?66歲男性 ?消瘦半年，檢查發(fā)現(xiàn)肝占位半月于2020-6-4入院 ?浙江省舟山醫(yī)院行腹部CT檢查：右肝MT可能大，肝內(nèi)及雙腎多發(fā)囊腫。 ?PET-CT檢查：1.肝右葉高代謝腫塊，結(jié)合外院增強CT考慮MT：腹膜后多發(fā)稍大及小淋巴結(jié)，考慮炎性可能。2.降結(jié)腸壁局限性增厚且FDG攝取增高，建議腸鏡檢查。 ?5月22日外院電子腸鏡：結(jié)腸多發(fā)息肉（II-IV型）。 ?乙肝：HBsAg(-)、HBeAg（+）、HBeAb（+） ?AFP:5.5ng/mL；CEA:1.6ng/mL；CA19-9:388.0U/mL； 結(jié)合病史、影像學、腫瘤指標，考慮肝內(nèi)膽管癌可能大 治療經(jīng)過?侖伐替尼12mg口服qd+PD-1抗體靜脈注射，三周一次，連用三個周期。復查如下： 手術情況術后情況患者術后恢復良好，無手術相關并發(fā)癥發(fā)生。 病例點評肝內(nèi)膽管癌預后差，患者就診時多無手術切除機會，本例患者經(jīng)過治療后，腫瘤縮小，獲得手術切除及長期生存機會。

侖伐替尼作為一種強效的小分子抑制劑，它改變了肝癌藥物治療普遍抗腫瘤活性不佳的現(xiàn)狀。“可樂組合”是帕博利珠單抗（可瑞達）和侖伐替尼（樂伐替尼）聯(lián)合治療的俗稱。目前，侖伐替尼單藥在國內(nèi)獲批了不可切除肝癌的一線治療的適應癥，而侖伐替尼與帕博利珠單抗等PD-1抗體聯(lián)合并沒有獲批。但因為在KEYNOTE-524和Study117這些早期的臨床試驗中，侖伐替尼與帕博利珠單抗或納武利尤單抗這兩個PD-1抗體聯(lián)合，顯示出強大的抗腫瘤效應。而我們的回顧性研究也顯示，侖伐替尼跟各家國產(chǎn)PD-1抗體的聯(lián)合，療效跟可樂組合也相差無幾。所以，侖伐替尼與各種PD-1抗體的組合已經(jīng)成為了國內(nèi)多家中心晚期肝癌事實上的一線治療選擇。為了方便敘述，現(xiàn)在將侖伐替尼與各種PD-1抗體的聯(lián)合都統(tǒng)稱“可樂組合”。盡管可樂組合的療效數(shù)據(jù)非常漂亮，但還是會有一定比例的患者腫瘤繼續(xù)生長，甚至出現(xiàn)進展（通俗講是“耐藥”）。這之后的治療選擇讓臨床醫(yī)生很頭疼。結(jié)合目前的數(shù)據(jù)、藥理學特點和初步的經(jīng)驗，簡單談談這個問題。一、將侖伐替尼換成其他小分子靶向藥物（TKI），PD-1抗體繼續(xù)使用。因為侖伐替尼的靶點覆蓋很全面，治療進展之后換成其他的TKI，再次出現(xiàn)緩解的可能性很低。我們見過將侖伐替尼換成阿帕替尼之后，再次出現(xiàn)緩解的病例，這可能是因為阿帕替尼與侖伐替尼相比，具有更強效的抗血管生成作用（對VEGFR2的抑制作用更強），所以更換阿帕替尼可能會有用。也有小樣本的研究顯示，將侖伐替尼換成瑞戈非尼，有一部分病人也會出現(xiàn)緩解。這項研究中，侖伐替尼單藥進展之后，換用索拉非尼和瑞戈非尼的mPFS分別是1.8月和3.2月，ORR分別是1.8%和13.6%（mRECIST標準）。這可能提示換用一個比較偏科的更強效的抗血管生成藥物可能會起效更多，而瑞戈非尼跟阿帕替尼有些相似，兩者對VEGFR2的抑制作用比較強效。根據(jù)藥理學推測，如果換成其他TKI，起效的可能性會更低。二、將兩個藥物全部換掉，換成阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（T+A組合）。這也是可以嘗試的做法，但從目前多個中心反應的經(jīng)驗來看，T+A組合用于后線治療，有效性則相對較低。一方面，貝伐珠單抗的靶向是VEGF-A，而侖伐替尼對VEGF-A各個受體的抑制作用已經(jīng)很強；而將PD-1抗體換成阿替利珠單抗這樣的PD-L1抗體，看起來也大同小異。換成信迪利單抗+貝伐珠單抗類似物（雙達組合）也是因為相同的原因，起效的可能性相對較小。但是，對于部分侖伐替尼不能耐受的患者（承受不了副作用），換成T+A或雙達這樣的組合，則有望有較高的緩解的可能性。三、原方案繼續(xù)使用，根據(jù)腫瘤進展的情況增加局部治療。如果肝內(nèi)病灶出現(xiàn)進展，可以根據(jù)腫瘤的范圍和血供情況，增加TACE或HAIC等局部治療；如果癌栓進展或出現(xiàn)了肺內(nèi)新發(fā)轉(zhuǎn)移，則可增加局部放療等等。這些做法對局部病灶的控制效果比較確切，應該可以延緩腫瘤進展，有望一定程度上延長患者的生存期。四、原方案繼續(xù)使用，增加一種CTLA-4抗體。今年ASCOGI年會上，香港大學ThomasYau教授團隊分享了一項回顧性研究的結(jié)果。在PD-1/PD-L1抗體使用后進展的患者，增加CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗，商品名：逸沃）是否可以出現(xiàn)新的緩解。這項研究一共入選了25例患者，他們以往接受過PD-1/PD-L1抗體治療，但出現(xiàn)了進展，之后改用伊匹木單抗聯(lián)合帕博利珠單抗或納武單抗聯(lián)合免疫治療。整體而言，有16%的患者出現(xiàn)了緩解。也就是說PD-1/PD-L1抗體耐藥的患者，再加上CTLA-4抗體，有部分病人還是能再次獲得緩解的機會。目前，伊匹木單抗已經(jīng)在國內(nèi)上市，適應癥只有惡性胸膜間皮瘤，50mg一支的價格達到了2.8萬元，肝癌病人即使使用1mg/kg劑量，每3周的費用就達到了2.8-5.6萬元，非常昂貴。但對于有條件的病人，還是值得一試，個人覺得這是最有希望會起效的方案，并且一旦起效，療效就很持久。目前，國內(nèi)康方生物抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體AK104也可以試試。五、更換另一家PD-1抗體。從目前PD-1抗體單藥治療的療效數(shù)據(jù)看，各家PD-1抗體的療效非常接近，如果將可樂組合中的PD-1抗體換成另一家，除非患者已經(jīng)對上一家PD-1抗體產(chǎn)生了抗藥抗體，否則起效的可能性也不會太大。這些方案，哪種最可能有效，需要根據(jù)患者具體的情況做個體化選擇，因為起效的可能性都不太高，所以需要跟患者反復討論之后決定治療方案，也期待更多的研究者參與這方面的探索。