心臟外科

原創(chuàng) 師春煥 藥評(píng)中心 10月20日 作者：師春煥，抗凝專業(yè)臨床藥師 單位：山東省東營市人民醫(yī)院 來源：藥評(píng)中心 半個(gè)多世紀(jì)以來華法林是唯一的口服抗凝藥物，新型口服抗凝藥（NOACs）的出現(xiàn)，破除了無法擺脫華法林的“魔咒”。稱其為“新型”，是相對(duì)于“傳統(tǒng)”抗凝藥華法林而言。 到目前為止，全球范圍內(nèi)共有4種批準(zhǔn)上市的NOACs，包括Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）和直接凝血酶IIa因子抑制劑（達(dá)比加群酯）?，F(xiàn)在就來全面了解一下四種藥物之間的區(qū)別。 1.作用機(jī)制 華法林是多靶點(diǎn)作用的抗凝藥物，通過抑制維生素K依賴的凝血因子II、VII、IX、X的肝臟合成發(fā)揮抗凝作用。 新型口服抗凝藥（NOACs）是單靶點(diǎn)作用的抗凝藥，因此抗凝效果更為可控。 利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班通過抑制凝血因子Xa，發(fā)揮抗凝作用。達(dá)比加群酯在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，通過抑制凝血因子IIa（凝血酶）活性中心發(fā)揮抗凝作用。 2.出血風(fēng)險(xiǎn) 與華法林相比： 1）NOACs皆減少顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，且不增加致命性出血風(fēng)險(xiǎn)。 2）阿哌沙班和艾多沙班與華法林相比，不增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。 3）達(dá)比加群酯和利伐沙班與華法林相比，均有增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。 3.適應(yīng)癥[1] 1）與華法林的區(qū)別 房顫（心房顫動(dòng)）可分為瓣膜性房顫（中、重度二尖瓣狹窄，機(jī)械瓣換瓣術(shù)后）和非瓣膜性房顫，其中非瓣膜性房顫占房顫患者的絕大多數(shù)。 瓣膜性房顫推薦選用：華法林鈉。 ——NOACs也曾在機(jī)械瓣及中重度二尖瓣狹窄的患者中進(jìn)行過研究[2]，但結(jié)果均不理想。 非瓣膜性房顫推薦選用：NOACs。 ——NOACs的療效不劣于華法林鈉，顱內(nèi)出血發(fā)生率低于華法林。 2）NOACs之間的區(qū)別 阿哌沙班在我國僅批準(zhǔn)用于髖膝關(guān)節(jié)術(shù)后抗凝。 艾多沙班、達(dá)比加群酯被批準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫卒中預(yù)防和深靜脈血栓的防治。 利伐沙班是擁有最多適應(yīng)癥的NOACs，被批準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫卒中預(yù)防、深靜脈血栓與肺栓塞治療與預(yù)防、髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗凝，在美國和歐盟還獲批用于冠狀動(dòng)脈疾病和外周動(dòng)脈疾病的預(yù)防。 4.藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[1] 與華法林的區(qū)別： 1）口服后血藥濃度較快達(dá)到峰值（起效快），半衰期較短（停藥后抗凝作用消失較快），有良好的劑量反應(yīng)關(guān)系，常規(guī)使用不需要監(jiān)測(cè)和調(diào)整劑量。 ——華法林對(duì)已經(jīng)活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X無作用。凝血因子Ⅱ的半衰期長達(dá)60～72小時(shí)，因此需2-7日才達(dá)到最大藥效。 2）與藥物和食物相互作用少。 3）很少受遺傳因素和疾病因素影響，患者服藥依從性好等。 4）沙班類的特異逆轉(zhuǎn)劑Andexanet和達(dá)比加群酯的特異性逆轉(zhuǎn)劑依達(dá)賽珠單抗（Idarucizumab）均已批準(zhǔn)上市。 ——華法林過量時(shí)可靜注維生素K。 5.用法用量[1] 1）給藥頻次： 達(dá)比加群、阿哌沙班：2次/天。 利伐沙班、艾多沙班：1次/天。 ——給藥頻次既要考慮消除半衰期，也要考慮藥效半衰期。利伐沙班和艾多沙班藥效學(xué)半衰期比血漿清除半衰期更長，因此治療劑量1天1次用藥仍然可以維持24小時(shí)的抗栓效果。 2）服藥時(shí)間： 患者需按醫(yī)囑每天固定時(shí)間服藥。 3）給藥劑量： NOACs常規(guī)使用不需要調(diào)整劑量。特殊情況下，如體重過小，合并用藥，年齡過大或者肝腎功能存在問題，可能需要減小少劑量。 注釋： a.如果CrCl≤50ml/min，利伐沙班減量為15mg qd. b.血清肌酐≥1.5mg；年齡＞80歲；體重≤60kg；滿足以上任意2項(xiàng)，阿哌沙班減量為2.5mg bid. c.體重≤60kg；CrCl≤50ml/mi；合用p-gp抑制劑；滿足以上任意1項(xiàng)，艾多沙班減量為30mg qd. d.年齡＞80歲；CrCl30-49ml/min；出血風(fēng)險(xiǎn)高；同時(shí)使用有相互作用的藥物（如維拉帕米等），達(dá)比加群酯推薦110mg bid。 6.用藥交待 利伐沙班15mg或20mg劑量服用時(shí)，應(yīng)與食物同服； 外科手術(shù)前請(qǐng)告知醫(yī)生您正在服用NOACs； 服用NOACs期間應(yīng)避免與其他抗凝藥或抗血小板藥同時(shí)服用； 達(dá)比加群酯膠囊需整粒服用，不能掰開服用。達(dá)比加群酯可能對(duì)食管有損傷，建議服藥時(shí)須飲用足量水（100ml以上），服藥后保持直立或坐位30min以上，餐時(shí)或餐后即刻服用。 服藥劑量錯(cuò)誤時(shí)的調(diào)整: 劑量錯(cuò)誤在實(shí)際中很常見，一旦出現(xiàn)按照如下建議處理。 7.肝功能不全患者的的使用[3] 目前所有獲批的NOACs都經(jīng)肝臟代謝，因此肝功能異?？赡軐?dǎo)致出血增加。 肝功能不全患者可根據(jù)Child-Pugh評(píng)分來進(jìn)行調(diào)整藥物。NOACs在輕度肝損傷時(shí)（Child-PughA級(jí)）無需調(diào)整劑量，重度肝損傷時(shí)（Child-PughC級(jí)）全部禁用，中度肝損傷時(shí)（Child-PughB級(jí)），禁用利伐沙班，其他藥物謹(jǐn)慎使用。 8.腎功能不全患者的的使用[3] NOACs需根據(jù)腎臟清除不同而進(jìn)行劑量調(diào)整。 由于缺乏強(qiáng)力證據(jù)，指南不推薦CKD4-5期患者使用NOACs，但FDA根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究結(jié)果，增加了阿哌沙班和利伐沙班用于透析患者治療的適應(yīng)證。 在重度腎功能損害時(shí)，目前華法林仍然是首選抗凝劑。 9.NOACs與其他抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換[4] 臨床中患者可能因?yàn)槟承┰蛐枰儞Q抗凝藥物的種類，不同抗凝藥物的轉(zhuǎn)換原則需在保證抗凝不中斷的前提下，盡量減少出血風(fēng)險(xiǎn)。 10.NOACs圍手術(shù)期藥物的調(diào)整[3] 根據(jù)患者腎功能不同及手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)不同，NOACs術(shù)前停用時(shí)間也不同，大多數(shù)患者術(shù)前停藥24～48h，可以安全地接受手術(shù)治療。服用達(dá)比加群的慢性腎臟病患者可能需要更長的停藥時(shí)間。 11.NOACs三臨床研究（III期） 近年來國內(nèi)外對(duì)于NOACs的研究越來越多，大量循證證據(jù)使NOACs在指南中的地位日漸重要。隨著各項(xiàng)研究的進(jìn)展，在真實(shí)世界的數(shù)據(jù)將進(jìn)一步驗(yàn)證隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）中取得的證據(jù)，并在擴(kuò)大的人群中取得新的證據(jù)。 參考文獻(xiàn)： [1] 利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、達(dá)比加群酯FDA、EMA及中國產(chǎn)品說明書

心血管疾病是性命攸關(guān)的大事，嚴(yán)重的心血管病需要外科手術(shù)治療才能挽救生命。常規(guī)手術(shù)的巨大創(chuàng)傷和風(fēng)險(xiǎn)使大多數(shù)人望而卻步，甚至寧愿忍耐疾病的煎熬也不接受手術(shù)。近年來，隨著科技的進(jìn)步和醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)的積累，多種心血管疾病可以通過胸腔鏡右胸微創(chuàng)手術(shù)來完成，手術(shù)后的最終療效類似甚至優(yōu)于傳統(tǒng)開胸手術(shù)，微創(chuàng)的觀念越來越被更多人接受。那么，右胸微創(chuàng)心血管手術(shù)除了切口小還有什么好處呢？復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心外科楊守國1、 切口美觀、隱蔽右胸微創(chuàng)手術(shù)切口位于右胸前外第四肋間，長約4cm至8cm；切口愈合后可被內(nèi)衣覆蓋，而女性患者的切口可做于乳緣下，術(shù)后穿內(nèi)衣甚至泳裝都可以覆蓋而不被看到。常規(guī)開胸手術(shù)切口位于胸骨正中，長約20cm，切口上端會(huì)暴露于低胸衣領(lǐng)之外；而一些疤痕體質(zhì)的病人，切口疤痕可能顯著增生而導(dǎo)致瘙癢并影響外觀。因此，對(duì)于愛美的人士以及對(duì)外形有極高要求的職業(yè)人員來說，微創(chuàng)切口是最理想選擇。 （圖1 右胸切口與常規(guī)胸骨切口比較）2、 維持正常胸廓穩(wěn)定、完整右胸微創(chuàng)手術(shù)自右側(cè)第四或第三肋間進(jìn)入胸腔，組成胸廓的各個(gè)骨骼未破壞，胸廓是完整的。常規(guī)開胸手術(shù)的胸骨縱向完全鋸開，手術(shù)過程中胸廓左右分開；手術(shù)結(jié)束后再將胸骨合攏，三個(gè)月后愈合，胸廓完整性遭到破壞，對(duì)于一些特殊患者三月后胸骨也可能愈合不徹底而影響運(yùn)動(dòng)、負(fù)力、鍛煉；甚至有小部分病人（如糖尿病人等）胸骨反復(fù)不愈合出現(xiàn)慢性骨髓炎。這方面來說，微創(chuàng)對(duì)于肥胖、骨質(zhì)疏松、糖尿病患者以及需負(fù)力的體力勞動(dòng)者的效果更有利。3、 避免體內(nèi)金屬植入物常規(guī)開胸手術(shù)患者，術(shù)后胸骨采用金屬合金絲或者鈦合金板固定直到胸骨愈合，絕大多數(shù)合金絲或鈦合金板將不會(huì)取出而留在患者體內(nèi)，導(dǎo)致患者體內(nèi)殘留金屬植入物，這會(huì)對(duì)患者乘坐交通工具或進(jìn)入特殊場(chǎng)合通過安全檢查造成不便，也會(huì)導(dǎo)致患者不能接受高場(chǎng)強(qiáng)的核磁共振（MRI）檢查。而右胸微創(chuàng)手術(shù)患者術(shù)后切口固定縫合不采用任何金屬材質(zhì)，患者康復(fù)后體內(nèi)無殘存金屬植入物，這對(duì)于安全檢查要求較高的職業(yè)工作者更具有優(yōu)勢(shì)。4、 極大地減少手術(shù)出血、減少手術(shù)創(chuàng)傷胸骨和骨膜出血是常規(guī)開胸手術(shù)患者主要的出血來源，而右胸微創(chuàng)手術(shù)患者不切開胸骨而且胸壁切口小，完全避免了胸骨和骨膜出血的機(jī)會(huì)，并且微創(chuàng)手術(shù)組織切開分離部位更少，從而術(shù)中術(shù)后出血更少。對(duì)于一些特殊病人（如再次手術(shù)三尖瓣修復(fù)或換瓣），由于避免了解剖分離第一次手術(shù)造成的組織粘連，更極大地減少了出血量。右胸微創(chuàng)手術(shù)與常規(guī)開胸手術(shù)比較，手術(shù)輸血率可減少60%以上，而對(duì)于熟練有微創(chuàng)經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)醫(yī)師更能極大地減少手術(shù)出血，手術(shù)輸血率可以減少80%以上。手術(shù)出血少結(jié)合組織損傷減少，結(jié)果就可以很大程度上減少手術(shù)對(duì)人的創(chuàng)傷。這方面來說，微創(chuàng)更有利于血小板減少、肝硬化等有出血傾向的患者、胸前接受放射治療有縱膈組織硬化的病人以及三尖瓣再次手術(shù)的患者選擇。 （圖2 微創(chuàng)手術(shù)與常規(guī)手術(shù)輸血比較）5、 間接減少心臟外臟器損傷手術(shù)創(chuàng)傷造成的應(yīng)急反應(yīng)是心血管手術(shù)器官損傷的重要原因，綜合右胸微創(chuàng)手術(shù)出血少、組織損傷少、胸廓穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)，可以減少應(yīng)急反應(yīng)從而間接達(dá)到一定程度的保護(hù)器官的良好效果。因而微創(chuàng)手術(shù)對(duì)于慢性消耗性衰竭的病人更加有利，例如：尿毒癥、高齡患者、營養(yǎng)不良者、部分腫瘤患者等。6、 恢復(fù)快、費(fèi)用不增加右胸微創(chuàng)手術(shù)患者出血少、組織創(chuàng)傷小，可早日去除引流管而下床活動(dòng)，康復(fù)快，平均術(shù)后5-7天即可出院。比常規(guī)開胸手術(shù)住院時(shí)間減少2天左右，綜合住院費(fèi)用相接近?？傊?，右胸微創(chuàng)心血管手術(shù)，在保障手術(shù)效果的前提下，達(dá)到美觀、康復(fù)快、損傷小的更好效果。對(duì)于患有心血管病的特殊情況（骨質(zhì)疏松、糖尿病、尿毒癥、肥胖、血小板減少、高齡、營養(yǎng)不良、再次手術(shù)、特殊職業(yè)等）的患者更有優(yōu)勢(shì)。通過這些比較，您認(rèn)為心血管手術(shù)應(yīng)該選擇什么方式？

微創(chuàng)瓣膜手術(shù)，是患者對(duì)更美、更舒適、更快康復(fù)的追求，科技進(jìn)步讓這種追求有有了實(shí)現(xiàn)的可能和更大進(jìn)步的余地。 獲得上海市科學(xué)技術(shù)二等獎(jiǎng)是對(duì)我們工作的肯定和鼓勵(lì)，推動(dòng)這項(xiàng)技術(shù)造福于更廣大范圍的患者。