成人外科

對(duì)于原發(fā)可切除的胃腸間質(zhì)瘤，其預(yù)后情況如何呢？看一下國外的一些研究數(shù)據(jù)：超過50%的GIST有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性；GIST總體5年生存率40-50%，如果腫瘤巨大>10cm，5年生存率將至35%；如果腫瘤沒有完全切除，5年生存率將<10%

患者，女，57 歲，因發(fā)熱和左上腹腫塊收治入院。入院前兩個(gè)月，患者發(fā)現(xiàn)左上腹腫塊，未行治療。入院前三天，高熱 40 度，伴有畏寒。入院當(dāng)日上述癥狀有所緩解，入院查查肝功有異常?；颊呋加刑悄虿。韧?2 次剖宮產(chǎn)，幼兒時(shí)背部曾患有感染性疾?。ň唧w不詳）。入院時(shí)體溫正常。左上腹部外側(cè)可及一質(zhì)硬腫塊，伴有輕度壓痛。腹部 CT 見圖片： 橫斷面（A）和冠狀面（B）可見左上腹部、偏向左側(cè)一巨大、分葉狀的伴有中心壞死和鈣化的腫塊患者行剖腹探查術(shù)，術(shù)中所見如下圖：可見腫塊位于腹膜后橫結(jié)腸下方（圖 A）。十二指腸升部可見與腫瘤相連，可能為腫瘤起源部位（圖 B）。進(jìn)而切除部分十二指腸升部，并做了修補(bǔ)。術(shù)中見腫塊與結(jié)腸系膜關(guān)系粘連，切除了一部分結(jié)腸。術(shù)后腫瘤標(biāo)本重1.82kg，大?。?8×18×10cm3。術(shù)后病理： CD117 + 、CD34 +，病理診斷：胃腸道間質(zhì)瘤，遂予格列衛(wèi)。

來源：中華胃腸外科雜志一、病理診斷原則（一）GIST的定義GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，由突變的c-kit或血小板源性生長因子受體a（PDCFRA）基因驅(qū)動(dòng)；組織學(xué)上多由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、偶或多形性細(xì)胞，排列成束狀或彌漫狀圖像，免疫組化檢測(cè)通常為CD117或DOG-1表達(dá)陽性。（二）對(duì)標(biāo)本的要求手術(shù)后的標(biāo)本必須及時(shí)固定，標(biāo)本離體后應(yīng)在30 min內(nèi)送至病理科，采用足夠的中性10%甲醛液（至少3倍于標(biāo)本體積）完全浸泡固定。對(duì)于長徑大于或等于2 cm的腫瘤組織，應(yīng)該每隔1 cm予以切開，達(dá)到充分固定。固定時(shí)間應(yīng)為12～48 h，以保證后續(xù)的免疫組化和分子生物學(xué)檢測(cè)的可行性和準(zhǔn)確性。有條件的單位，應(yīng)留取新鮮組織妥善凍存，以備日后進(jìn)行分子遺傳學(xué)研究之用。（三）GIST的病理診斷依據(jù)1.基本診斷：在組織學(xué)上，依據(jù)細(xì)胞形態(tài)可將GIST分為3大類：梭形細(xì)胞型（70%）、上皮樣細(xì)胞型（20%）和梭形細(xì)胞（或上皮樣細(xì)胞）混合型（10%）。免疫組化檢測(cè)CD117陽性率約95%，DOG-1陽性率98%.CD34陽性率70%，α-SMA陽性率40%，S-100蛋白陽性率5%，以及Desmin陽性率2%。診斷思路和標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)于組織學(xué)形態(tài)符合GIST，同時(shí)CD117陽性的病例，可以做出GIST的診斷；（2）對(duì)于組織學(xué)形態(tài)符合GIST，但是CD117陰性和DOG-1陽性的腫瘤，可以做出GIST的診斷；（3）組織學(xué)形態(tài)符合GIST、CD117和DOG-1均為陰性的腫瘤，應(yīng)交由專業(yè)的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)是否存在c-kit或PDGFRA基因的突變，以協(xié)助明確GIST的診斷。如果存在該基因的突變，則可做出GIST的診斷；（4）對(duì)于組織學(xué)形態(tài)符合GIST，但CD117和DOG-1均為陰性，并且無c-kit或PDGFRA基因突變的病例，如果能夠排除平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤等其他腫瘤，可以做出GIST可能的診斷。2.基因檢測(cè)：應(yīng)該在符合資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因檢測(cè)，推薦采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增一直接測(cè)序的方法，以確保檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和一致性。基因突變檢測(cè)十分重要，有助于一些疑難病例的診斷、預(yù)測(cè)分子靶向治療藥物的療效和指導(dǎo)臨床治療。專家委員會(huì)推薦存在以下情況時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行基因?qū)W分析：（1）所有初次診斷的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性GIST，擬行分子靶向治療；（2）原發(fā)可切除GIST手術(shù)后，中一高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，擬行伊馬替尼輔助治療；（3）對(duì)疑難病例應(yīng)進(jìn)行c-kit或PDCFRA突變分析，以明確GIST的診斷；（4）鑒別NF1型GIST、完全性或不完全性Camey三聯(lián)癥、家族性GIST以及兒童GIST；（5）鑒別同時(shí)性和異時(shí)性多原發(fā)GIST。檢測(cè)基因突變的位點(diǎn)，至少應(yīng)包括c-kit基因的第11、9、13和17號(hào)外顯子以及PDCFRA基因的第12和18號(hào)外顯子。大多數(shù)GIST（65%～85%）的基因突變發(fā)生在c-kit基因的第11號(hào)或第9號(hào)外顯子。對(duì)于經(jīng)濟(jì)承受能力有限的患者，在鑒別診斷時(shí)，可優(yōu)先檢測(cè)這兩個(gè)外顯子；但是，對(duì)于繼發(fā)耐藥的患者，宜增加檢測(cè)c-kit基因的13、14、17和18外顯子。3.原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評(píng)估：對(duì)于局限性GIST危險(xiǎn)度的評(píng)估，應(yīng)該包括原發(fā)腫瘤的部位、腫瘤的大小、核分裂像以及是否發(fā)生破裂等。既往采用2002版美國國立衛(wèi)生署（NIH）的危險(xiǎn)度分級(jí)，包括腫瘤的大小和每50個(gè)高倍鏡視野下的核分裂數(shù)（表1的數(shù)據(jù)依據(jù)物鏡數(shù)值孔徑為0.65的顯微鏡鏡頭：強(qiáng)調(diào)必須計(jì)數(shù)核分裂像較豐富的50個(gè)高倍視野）。多項(xiàng)回顧性研究業(yè)已證實(shí)，上述兩項(xiàng)指標(biāo)與GIST的預(yù)后明顯相關(guān)；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，僅僅依賴這兩項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)GIST患者的預(yù)后是不充分的。因此，2008年4月，NIH專家組重新討論了原發(fā)GIST切除后的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，并達(dá)成新的共識(shí)；在2008版新的危險(xiǎn)度分級(jí)中，將原發(fā)腫瘤部位（菲原發(fā)于胃的GIST較原發(fā)胃的GIST預(yù)后差）和腫瘤破裂也作為預(yù)后的基本評(píng)估指標(biāo)。有些專家認(rèn)為：在臨床實(shí)際工作中，僅依靠上述因素去評(píng)估GIST危險(xiǎn)分級(jí)仍然可能存在不足.其他腫瘤病理學(xué)特征，比如瘤細(xì)胞顯著異型、腫瘤侵犯深度、周圍臟器受侵程度（注意：周圍臟器浸潤不屬于局限性GIST，而是進(jìn)展性GIST）、脈管和神經(jīng)浸潤以及瘤栓形成等，對(duì)于GIST生物學(xué)行為的評(píng)估、分期以及分級(jí)等也具有重要的參考價(jià)值。完全切除的局限性GIST，可以依據(jù)形態(tài)學(xué)特征區(qū)分為良性、潛在惡性和惡性。診斷惡性GIST的最低標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)以下形態(tài)特征之一：（1）瘤細(xì)胞顯著異型，腫瘤性壞死，肌層浸潤，圍繞血管呈古錢幣樣生長，核分裂像大于或等于10個(gè)/50 HPF；（2）黏膜浸潤、神經(jīng)浸潤、脂肪浸潤、血管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等：具有以上指征越多，其惡性程度越高。如果沒有上述形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，但是瘤體較大、細(xì)胞較豐富和出現(xiàn)少量核分裂像者，可視為潛在惡性GIST。至于瘤體積小、細(xì)胞稀疏和無異型的GIST，往往合并于消化道上皮性惡性腫瘤，可視為良性GIST。這一形態(tài)學(xué)規(guī)律與生物學(xué)行為的關(guān)系有助于指導(dǎo)輔助治療和評(píng)估預(yù)后.但是還需要進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的充分支持和結(jié)合臨床情況。（四）規(guī)范GIST病理診斷報(bào)告病理報(bào)告應(yīng)該規(guī)范和細(xì)致，必須準(zhǔn)確地描述原發(fā)部位、腫瘤大小、核分裂像和腫瘤破裂，還要記錄其他提示惡性的指標(biāo)，包括切緣情況、危險(xiǎn)度評(píng)估、免疫組化檢測(cè)以及與預(yù)后相關(guān)的其他病理參考指標(biāo)等重要信息（穿刺標(biāo)本除外）。對(duì)于手術(shù)中影響預(yù)后的指標(biāo)，外科手術(shù)醫(yī)師應(yīng)該注意描述和提供。二、外科治療原則（一）活檢原則估計(jì)手術(shù)能夠完整切除且不嚴(yán)重影響相關(guān)臟器的功能者，可以直接進(jìn)行手術(shù)。近年的NCCN指南已經(jīng)明確，如果要進(jìn)行新輔助治療，需要取活檢。應(yīng)該注意不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤的破潰、出血和增加腫瘤播散的危險(xiǎn)性：尤其對(duì)于部位較深的，如腫瘤位于十二指腸，進(jìn)行活檢需慎重。1.手術(shù)前活檢：（1）對(duì)于大多數(shù)可以完整切除的GIST，手術(shù)前不推薦常規(guī)活檢或穿刺。（2）需要聯(lián)合多臟器切除者，或手術(shù)后可能影響相關(guān)臟器功能者，術(shù)前可考慮行活檢以明確病理診斷，且有助于決定是否直接手術(shù)，還是術(shù)前先用藥物治療。（3）對(duì)于無法切除或估計(jì)難以獲得R0切除的病變，擬采用術(shù)前藥物治療者，應(yīng)先進(jìn)行活檢。（4）經(jīng)皮穿刺，適用于腫瘤已經(jīng)播散或復(fù)發(fā)的患者。（5）初發(fā)且疑似GIST者，術(shù)前如需明確性質(zhì)（如排除淋巴瘤），首選超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺活檢：超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下進(jìn)行的穿刺活檢，造成膿內(nèi)種植的概率甚小。（6）對(duì)于直腸和盆腔腫物，如需術(shù)前活檢，推薦經(jīng)直腸前壁穿刺活檢。（7）活檢應(yīng)該由富有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師操作。2.細(xì)針活組織檢查：在超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺（EUS-FNA），與手術(shù)標(biāo)本的免疫組化染色表達(dá)一致性可以達(dá)到91%.診斷準(zhǔn)確性達(dá)到91%。對(duì)有高危EUS特征的患者不行穿刺活檢，直接手術(shù)切除病灶。3.內(nèi)鏡活組織檢查：依靠內(nèi)鏡下引導(dǎo)活檢常難以明確病理診斷.因?yàn)橹挥蠫IST累及黏膜時(shí)才有可能取到腫瘤組織，且偶可導(dǎo)致腫瘤嚴(yán)重出血，需要慎行。4.術(shù)中冰凍活檢：不推薦常規(guī)進(jìn)行術(shù)中進(jìn)行冰凍活檢，除非手術(shù)中懷疑GIST有周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或不能排除其他惡性腫瘤。（二）GIST的手術(shù)適應(yīng)證（1）對(duì)于腫瘤最大徑線超過2 cm的局限性GIST，原則上可行手術(shù)切除：而不能切除的局限性GIST，或臨界可切除.但切除風(fēng)險(xiǎn)較大或嚴(yán)重影響臟器功能者，宜先行術(shù)前藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)。（2）對(duì)于腫瘤最大徑線小于或等于2 cm的可疑局限性GIST，有癥狀者應(yīng)進(jìn)行手術(shù)。位于胃的無癥狀GIST，一旦確診后，應(yīng)根據(jù)其表現(xiàn)確定超聲內(nèi)鏡風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)（不良因素為邊界不規(guī)整、潰瘍、強(qiáng)回聲和異質(zhì)性）。如合并不良因素，應(yīng)考慮切除；如無不良因素，可定期復(fù)查超聲內(nèi)鏡。位于直腸的GIST，由于惡性程度較高，且腫瘤一旦增大.保留肛門功能的手術(shù)難度相應(yīng)增大，傾向于及早手術(shù)切除。（3）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，分以下幾種情況區(qū)別對(duì)待：①未經(jīng)分子靶向藥物治療，但估計(jì)能完全切除且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大，可推薦藥物治療或考慮手術(shù)切除全部病灶。②分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，估計(jì)在所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術(shù)切除全部病灶。③局限性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，鑒于分子靶向藥物治療后總體控制比較滿意，常常只有單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)病灶進(jìn)展，可以考慮謹(jǐn)慎選擇全身情況良好的患者行手術(shù)切除。術(shù)中將進(jìn)展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)移灶，完成較為滿意的減瘤手術(shù)。④分子靶向藥物治療下廣泛性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，原則上不考慮手術(shù)治療。⑤姑息減瘤手術(shù)只限于患者能耐手術(shù)并預(yù)計(jì)手術(shù)能改善患者生活質(zhì)量的情況。（4）急診手術(shù)適應(yīng)證：在GIST引起完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發(fā)破裂引起腹腔大出血時(shí)，須行急診手術(shù)。（三）GIST的手術(shù)原則1.手術(shù)原則：（1）手術(shù)目標(biāo)是盡量爭取達(dá)到R0切除。如果初次手術(shù)僅為R1切除，預(yù)計(jì)再次手術(shù)難度低并且風(fēng)險(xiǎn)可以控制，不會(huì)造成主要功能臟器損傷的，可以考慮二次手術(shù)。在完整切除腫瘤的同時(shí)，應(yīng)避免腫瘤破裂和術(shù)中播散。GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移.除非有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象，一般情況下不必常規(guī)清掃。（2）腫瘤破潰出血原因之一為較少發(fā)生的自發(fā)性出血，另外是手術(shù)中觸摸腫瘤不當(dāng)造成破潰出血，因此術(shù)中探查要細(xì)心輕柔。（3）對(duì)于術(shù)后切緣陽性，目前國內(nèi)、外學(xué)者傾向于采用分子靶向藥物治療。2.腹腔鏡手術(shù)：腹腔鏡手術(shù)容易引起腫瘤破裂和導(dǎo)致腹腔種植，所以不推薦常規(guī)應(yīng)用。如果腫瘤直徑小于或等于5 cm，可以考慮在有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行腹腔鏡切除。推薦術(shù)中使用“取物袋”，特別注意避免腫瘤破裂播散。對(duì)于大于5 cm的腫瘤，除了臨床研究需要外，原則上不推薦進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)。3.胃GIST手術(shù)：一般采取局部切除、楔形切除、胃次全切除或全胃切除，切緣1～2 cm、滿足R0切除要求即可。近端胃切除術(shù)適用于GIST切除縫合后可能造成賁門狹窄者。多病灶、巨大的GIST或同時(shí)伴發(fā)胃癌時(shí)，可以采取全胃切除，否則應(yīng)盡量避免全胃切除術(shù)。單灶性病變，估計(jì)需全胃切除者可先行術(shù)前藥物治療：聯(lián)合臟器切除應(yīng)該在保障手術(shù)安全和充分考慮臟器功能的前提下，爭取達(dá)到R0切除。胃GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移.一般不推薦常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。4.小腸GIST手術(shù)：對(duì)于直徑2～3 cm的位于小腸的GIST，如包膜完整、無出血壞死者可適當(dāng)減少切緣距離。小腸間質(zhì)瘤相對(duì)較小，切除后行小腸端端吻合即可，有時(shí)腫瘤與腸系膜血管成為一體，以空腸上段為多見，無法切除者，可藥物治療后再考慮二次手術(shù)。10%～15%的病例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，要酌情掌握所屬淋巴結(jié)清掃范圍。小腸GIST可有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，宜酌情清掃周圍淋巴結(jié)。5.十二指腸和直腸GIST手術(shù)：十二指腸和直腸GIST手術(shù)應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤的大小、部位、腫瘤與周圍臟器的粘連程度以及有無瘤體破裂等情況綜合考慮，決定手術(shù)方式。十二指腸的GIST，可行胰十二指腸切除術(shù)、局部切除及腸壁修補(bǔ)、十二指腸第3、4段及近端部分空腸切除、胃大部切除等。直腸的GIST，手術(shù)方式一般分為局部切除、直腸前切除和直腸腹會(huì)陰聯(lián)合根治術(shù)。近年來，由于分子靶向藥物的使用，腹會(huì)陰根治術(shù)日益減少，推薦適應(yīng)證為：（1）藥物治療后腫瘤未見縮小；（2）腫瘤巨大，位于肛門5 cm以下，且與直腸壁無法分離；（3）復(fù)發(fā)的病例，在經(jīng)過一線、二線藥物治療后，未見明顯改善影響排便功能者。6.胃腸外GIST手術(shù)：目前認(rèn)為，胃腸外GIST對(duì)于常規(guī)的放療和化療均不敏感，外科手術(shù)仍為首選的治療方式，手術(shù)治療的徹底性與疾病預(yù)后密切相關(guān)，推薦行病灶的整塊完整切除。在部分患者中，腫瘤可與周圍組織廣泛粘連或播散，有時(shí)也可采用活檢術(shù)或姑息性手術(shù)，以達(dá)到明確診斷或減瘤而緩解癥狀的目的。7.GIST內(nèi)鏡下治療原則：由于GIST起源于黏膜下，生長方式多樣，內(nèi)鏡下恐難行根治性切除，且并發(fā)癥高，不常規(guī)推薦。三、分子靶向藥物治療原則（一）GIST術(shù)前治療1.術(shù)前治療的意義：目前，有關(guān)GIST術(shù)前治療的臨床試驗(yàn)，多為小規(guī)模的回顧性研究或病例報(bào)道。在2010年NCCN第2版軟組織肉瘤臨床實(shí)踐指南中，專家組建議將“新輔助治療”改名為“術(shù)前治療”，2011年NCCN指南予以沿用，經(jīng)過討論，專家共識(shí)同意采用后一術(shù)語。術(shù)前治療的主要意義：減小腫瘤體積，降低臨床分期：縮小手術(shù)范圍，避免不必要的聯(lián)合臟器切除，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加根治性切除機(jī)會(huì)；對(duì)于特殊部位的腫瘤，可以保護(hù)重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能：對(duì)于瘤體巨大，術(shù)中破裂出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，可以減少醫(yī)源性播散的可能性。2.術(shù)前治療的適應(yīng)證：（1）術(shù)前估計(jì)難以達(dá)到R切除；（2）腫瘤體積巨大（大于10 cm），術(shù)中易出血、破裂，可能造成醫(yī)源性播散；（3）特殊部位的腫瘤（如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等），手術(shù)易損害重要臟器的功能；（4）腫瘤雖可以切除，但估計(jì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率、死亡率較高；（5）估計(jì)需要進(jìn)行多臟器聯(lián)合切除手術(shù)。3.術(shù)前治療時(shí)間、治療劑量及手術(shù)時(shí)機(jī)選擇：在藥物治療期間，應(yīng)定期（每3個(gè)月）評(píng)估治療效果，推薦使用Choi標(biāo)準(zhǔn)或參考RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于術(shù)前治療時(shí)間，專家委員會(huì)尚未獲得一致的共識(shí)。一般認(rèn)為，給予伊馬替尼術(shù)前治療6個(gè)月左右施行手術(shù)比較適宜。過度延長術(shù)前治療時(shí)間可能會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥。術(shù)前治療時(shí)，推薦伊馬替尼的初始劑量為400 mg/d。對(duì)于腫瘤進(jìn)展的患者，應(yīng)綜合評(píng)估病情，尚可手術(shù)者（有可能完整切除病灶），應(yīng)及時(shí)停用藥物，及早手術(shù)干預(yù)；不能手術(shù)者，可以按照復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者采用二線治療。4.術(shù)前停藥時(shí)間及術(shù)后治療時(shí)間：建議術(shù)前停藥1周左右，待患者的基本情況達(dá)到要求，即可考慮進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后，原則上只要患者胃腸道功能恢復(fù)且能耐受藥物治療，應(yīng)盡快進(jìn)行藥物治療。對(duì)于R0切除者，術(shù)后藥物維持時(shí)間可以參考輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于姑息性切除或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者（無論是否達(dá)到R0切除），術(shù)后治療與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移未手術(shù)的GIST患者相似。（二）GIST術(shù)后輔助治療1.輔助治療適應(yīng)證：目前推薦有中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者作為輔助治療的適合人群。美國外科協(xié)會(huì)（ASOCOG）Z9001研究證明，具有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的GIST完整切除后，應(yīng)用伊馬替尼輔助治療1年可明顯改善患者的無復(fù)發(fā)生存率。國內(nèi)學(xué)者的兩項(xiàng)研究也證實(shí)，伊馬替尼輔助治療在中高危GIST患者中獲益。ASOCOG Z9001亞組分析提示，不同基因突變類型患者應(yīng)用輔助治療的獲益存在差異，c-kit外顯子1 1突變與PDGFRA非D842V患者行輔助治療可以獲益；同時(shí)，尚沒有充分證據(jù)顯示c-kit外顯子9突變GIST能否從輔助治療中獲益：而PDGFRA D842V突變與野生型GIST行輔助治療未能獲益。SSGXⅧ/AIO研究結(jié)果也重復(fù)證實(shí)了這一結(jié)論。2.輔助治療劑量和時(shí)限：根據(jù)ASOCOG Z9001以及SSGXⅧ/AIO研究結(jié)果，目前推薦伊馬替尼輔助治療的劑量為400 mg/d；治療時(shí)限：對(duì)于中?；颊?，應(yīng)至少給予伊馬替尼輔助治療1年：高?；颊?，輔助治療時(shí)間為3年。ASCOGZ9000與Z9001研究中，患者接受伊馬替尼輔助治療1年停藥后，GIST復(fù)發(fā)率明顯升高：而SSGXⅧ/AIO研究結(jié)果顯示，高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST患者術(shù)后接受伊馬替尼輔助治療3年與1年比較.可以進(jìn)一步改善無復(fù)發(fā)生存率與總生存期。國內(nèi)研究提示，中、高危的GIST患者采用伊馬替尼輔助治療3年與單獨(dú)接受手術(shù)患者相比，可以改善3年無復(fù)發(fā)生存率與總生存。（三）轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GIST的治療1.伊馬替尼一線治療：伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GIST的一線治療藥物，初始推薦劑量為400 mg/d。B2222試驗(yàn)結(jié)果表明.伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST的客觀療效高，并且能夠明顯地改善患者的中位總生存期。EORTC62005研究中，c-kit外顯子9突變患者的初始治療，應(yīng)用伊馬替尼800 mg/d與400 mg/d比較獲得了更長的無進(jìn)展生存期。推薦初始治療給予高劑量伊馬替尼。鑒于國內(nèi)臨床實(shí)踐中多數(shù)患者無法耐受伊馬替尼800 mg/d治療，因此，對(duì)于c-kit外顯子9突變的國人GIST患者，初始治療可以給予伊馬替尼600 mg/d。對(duì)于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GIST，如伊馬替尼治療有效，應(yīng)持續(xù)用藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。法國肉瘤協(xié)作組的BFR14臨床研究結(jié)果表明，中斷伊馬替尼治療將導(dǎo)致病情反復(fù)，腫瘤快速進(jìn)展。伊馬替尼的常見不良反應(yīng)有水腫、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣以及腹瀉等。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度，多在用藥的前8周出現(xiàn)，呈一過性和自限性，對(duì)癥支持治療即可改善。2.伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇：如果在伊馬替尼治療期間發(fā)生腫瘤進(jìn)展，首先應(yīng)確認(rèn)患者是否遵從了醫(yī)囑，即在正確的劑量下堅(jiān)持服藥：在除外患者的依從性因素后，應(yīng)該參照以下原則處理。（1）局限性進(jìn)展：表現(xiàn)為伊馬替尼治療期間，部分病灶出現(xiàn)進(jìn)展，而其他病灶仍然穩(wěn)定甚至部分緩解。局限性進(jìn)展的GIST，在手術(shù)可以完整切除局灶進(jìn)展病灶的情況下，建議實(shí)施手術(shù)治療，術(shù)后可繼續(xù)原劑量伊馬替尼或增加劑量治療。小樣本的臨床觀察提示，局限性進(jìn)展患者接受腫瘤完整切除術(shù)后繼續(xù)服用伊馬替尼.可以有較好的無疾病進(jìn)展期與總生存期獲益。GIST廣泛進(jìn)展時(shí)，不建議采取手術(shù)：未能獲得完整切除時(shí)，后續(xù)治療應(yīng)遵從GIST廣泛性進(jìn)展的處理原則。對(duì)于部分無法實(shí)施手術(shù)的GIST肝轉(zhuǎn)移患者，動(dòng)脈栓塞與射頻消融治療也可以考慮作為輔助治療方式：而不宜接受局部治療的局灶性進(jìn)展患者，可以增加伊馬替尼劑量或者給予舒尼替尼治療。（2）廣泛性進(jìn)展：對(duì)于應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊馬替尼治療后出現(xiàn)廣泛進(jìn)展者，建議增加伊馬替尼劑量或換用舒尼替尼治療。①伊馬替尼增加劑量：EORTC62005和S0033研究均顯示，對(duì)于廣泛進(jìn)展的GIST的患者，增加伊馬替尼劑量到800 mg，有1/3的患者可以再次臨床獲益：2010年NCCN指南第2版指出，可以采用伊馬替尼400 mg bid。伊馬替尼增加劑量后，有關(guān)不良反應(yīng)會(huì)相應(yīng)增加。我國GIST患者對(duì)600 mg/d伊馬替尼的耐受性較好，與國外報(bào)道800 mg/d劑量的療效相似。因此推薦國人GIST患者優(yōu)先增量為600 mg/d。②舒尼替尼治療：A6181004研究顯示，對(duì)于伊馬替尼治療進(jìn)展或不能耐受的患者，應(yīng)用舒尼替尼二線治療仍然有效，能夠改善疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期。舒尼替尼的用藥劑量和方式尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)，37.5 mg/d連續(xù)服用與50 mg/d（4/2）方案均可選擇。舒尼替尼的主要不良反應(yīng)包括貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、手足綜合征、