危重癥救治中心

乙肝母嬰傳播 乙肝媽媽在分娩過(guò)程中，由于子宮收縮、產(chǎn)程中母血和陰道分泌物污染，可以有病毒顆粒污染到嬰兒體內(nèi)。這些污染到嬰兒體內(nèi)的病毒顆?？梢詮膵雰貉褐袡z測(cè)出來(lái)，表現(xiàn)為乙肝五項(xiàng)中的第一項(xiàng)（表面抗原）和第三項(xiàng)陽(yáng)性（e抗原）。母親血液中的病毒抗體也會(huì)透過(guò)胎盤或因分娩時(shí)污染而進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，表現(xiàn)為乙肝五項(xiàng)中的第四項(xiàng)（e抗體）和第五項(xiàng)陽(yáng)性（核心抗體）陽(yáng)性。但這些指標(biāo)的陽(yáng)性并不代表孩子已經(jīng)被媽媽感染。通過(guò)出生后立即注射乙肝免疫球蛋白，接種乙肝疫苗，這些污染到寶寶體內(nèi)的病毒在沒(méi)有感染肝細(xì)胞以前大部分在半年內(nèi)可以被清除，極個(gè)別甚至到1歲半被清除。但也有少數(shù)孩子出生時(shí)已經(jīng)發(fā)生宮內(nèi)感染，或免疫失敗病毒沒(méi)有清除而被感染。所以，孩子出生不久血液內(nèi)檢測(cè)到病毒不足為奇，一般確定孩子是否被母親感染要在孩子注射完第三針乙肝疫苗后（出生7～12個(gè)月）檢查，才能基本確定。如果孩子出生7～12個(gè)月檢查，血中仍有乙肝病毒的第一項(xiàng)（表面抗原）和/或第三項(xiàng)陽(yáng)性（e抗原），或者檢查到血中HBVDNA陽(yáng)性，才能基本確定母嬰阻斷失敗。 所以，乙肝媽媽不要著急?，F(xiàn)在醫(yī)生按照我國(guó)的《慢性乙型肝炎防治指南》中所推薦的方案進(jìn)行母嬰阻斷，乙肝媽媽所生的寶寶95%能夠阻斷成功。即使是乙肝大三陽(yáng)的媽媽，母嬰阻斷率也能夠達(dá)到80%左右；妊娠后期服用了拉米夫定或替比夫定的大三陽(yáng)媽媽，母嬰阻斷率可提到到95%以上。

男性服藥的生育問(wèn)題 首先從精子和卵子結(jié)合談起 正常成年男性一次射出的精液量約為2～6毫升，每毫升精液中的精子數(shù)應(yīng)在6000萬(wàn)以上，一次射精可以產(chǎn)生大約5億個(gè)精子，但只有其中的一個(gè)可以和卵子結(jié)合。精子的成活期為5天，而卵子的生命只有1天。在射精后，精子在女性陰道中首先會(huì)遇到酸性的殺菌物質(zhì)，大約1/5的精子在剛剛進(jìn)入女性陰道后就被這種殺菌物質(zhì)殺死；還有一些不太健康的精子也陸續(xù)死亡，大約有40%的精子在還沒(méi)有進(jìn)入女性子宮就死亡了。健康的精子奮力地?cái)[動(dòng)著尾巴前進(jìn)，它們還要通過(guò)第二個(gè)關(guān)口——穿過(guò)含有厚厚黏液的子宮頸才能進(jìn)入子宮。能通過(guò)這個(gè)關(guān)口的精子只剩下幾千只了。進(jìn)入子宮的精子還要向輸卵管前進(jìn)。從子宮到達(dá)輸卵管的距離只有15厘米，但對(duì)這些微小的精子來(lái)說(shuō)，這簡(jiǎn)直是萬(wàn)里長(zhǎng)征。它們平均移動(dòng)1厘米就要擺動(dòng)尾巴上千次。進(jìn)入輸卵管后，它們還要逆流而上，因?yàn)檩斅压艿睦w毛為了推動(dòng)卵子進(jìn)入子宮，其擺動(dòng)正與精子前進(jìn)的方向相反。隨著精子接近卵子，對(duì)精子的篩選過(guò)程仍然在繼續(xù)，卵子周圍的營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞形成一種像殼一樣的保護(hù)膜，阻止精子進(jìn)入。最后，只有幾個(gè)最健康的精子要經(jīng)過(guò)2萬(wàn)次擺尾動(dòng)作后才能到達(dá)卵子的表層，吸附在卵子上。又是一番較量，其中的一個(gè)精子最終奪冠，與卵子成功結(jié)合，誕生出一個(gè)新的生命。因此，不健康的精子很難到達(dá)輸卵管與卵子發(fā)生結(jié)合。用一句婦產(chǎn)科醫(yī)生的話來(lái)說(shuō)：“上億個(gè)精子在爭(zhēng)奪卵子的時(shí)候，只有一個(gè)勝利者，那一個(gè)總是最優(yōu)秀的?！? 因此，藥物對(duì)男性生育影響不大，幾乎罕見(jiàn)有藥品說(shuō)明書(shū)中注明某藥在男性生育期間不能使用，也沒(méi)有一個(gè)國(guó)家的藥監(jiān)部門對(duì)男性生育用藥做出具體規(guī)定。我國(guó)和全球各國(guó)的乙型肝炎指南只提到女性妊娠期間要用妊娠期間安全程度B級(jí)的藥物，從未提出父親在生育期間要停藥、換藥或者簽署知情同意等要求，說(shuō)明父親服藥對(duì)后代的影響不大。 再?gòu)闹禄矸治? 精子的作用是控制基因遺傳。精子中的一半染色體要與卵子中的另一半染色體結(jié)合。假設(shè)藥物改變了精子的染色體，它導(dǎo)致的是染色體疾病。最常見(jiàn)的染色體異常疾病有：先天愚型、貓叫綜合征、先天性兩性畸形等。而染色體異常導(dǎo)致的先天性心臟病發(fā)生率極低，僅占先天性心臟病原因的2%以下。因而，大多數(shù)先天性心臟病的患兒無(wú)家族史，藥物導(dǎo)致染色體突變?cè)斐上忍煨孕呐K病的可能性極低。 先天性心臟病的形成一般是在胚胎過(guò)程中心臟發(fā)育異常造成的。胎兒的心臟發(fā)育是從懷孕4周半開(kāi)始的，也就是剛剛懷孕不久，整個(gè)發(fā)育過(guò)程需要幾周時(shí)間。在心臟發(fā)育的過(guò)程中，很容易受外界因素的影響，導(dǎo)致發(fā)育異常。最常見(jiàn)的原因是胚胎早期(妊娠4～12周)的病毒感染，如：風(fēng)疹病毒、柯薩奇病毒、流感病毒、腮腺炎病毒等。另外還有環(huán)境污染、母親懷孕期間的內(nèi)分泌疾病、接觸放射線或毒物、藥物、酗酒等，也可能引起胎兒心血管的畸形。這位患者的妻子在剛剛懷孕時(shí)得了感冒，感冒往往屬于病毒感染，又吃了一些治療感冒的藥物。所以，婦幼保健院的?？漆t(yī)生很肯定地說(shuō)，問(wèn)題出在他妻子身上。 母親服藥與父親服藥的不同 母親服藥對(duì)胎兒的影響是較大的。因?yàn)樵S多藥物都可以透過(guò)胎盤，這種情況醫(yī)學(xué)上稱為胎兒的“藥物暴露”，換一句話就是說(shuō)胎兒在母親體內(nèi)和母親一起吃藥。如果這個(gè)藥物對(duì)胎兒有害，胎兒在母親體內(nèi)就會(huì)受到藥物的傷害，造成發(fā)育異?；蚱鞴贀p害。 而父親吃藥則不一樣，精子是在沒(méi)有形成生命以前接觸到藥物的，當(dāng)精子進(jìn)入母體后，就與父親吃藥無(wú)關(guān)了。這頂多是造成部分精子的異常。而精子本來(lái)就并非個(gè)個(gè)都健康。一個(gè)正常成年男性體內(nèi)每天生成一億個(gè)精子，也就是說(shuō)每秒鐘生成一千個(gè)精子。在這些上億的精子中，原本就有許多精子是不健康的，很多精子成畸形，有的有兩條尾巴。這與吃不吃藥無(wú)關(guān)。只要有活動(dòng)能力的精子達(dá)60%以上，異常精子在15%～20%以下，就不影響男性生育。而這上億的精子進(jìn)入母體后，又像前面所講的那樣，經(jīng)過(guò)優(yōu)勝劣汰，異常的精子很快死亡，很難進(jìn)入輸卵管與卵子結(jié)合。 所以，母親服藥對(duì)胎兒的影響是很明顯的，而父親吃藥對(duì)后代大多無(wú)影響。因此，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)根據(jù)妊娠期間藥物的安全程度把藥物分為：A、B、C、D和X五個(gè)等級(jí)。這種分級(jí)是對(duì)母親服藥而言的，指胎兒在母親體內(nèi)“藥物暴露”的安全性，可有些醫(yī)生和病人把這種分級(jí)也用于男性，這是非常錯(cuò)誤的。男性服藥用不著挑女性妊娠期安全程度A或B級(jí)的藥物，藥物作用于精子和作用于胎兒是完全不同的兩回事。 最后談?wù)勅绾慰创恍┊惓５膫€(gè)案 我在和乙肝準(zhǔn)媽媽們談妊娠期間服藥問(wèn)題時(shí)，都會(huì)告訴她們一些醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)。例如：美國(guó)亞特蘭大曾經(jīng)做過(guò)一個(gè)新生兒異常的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)新生兒出生后的異常率為2.67%～3.1%。美國(guó)抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物妊娠登記處(http://www.apregistry.com/)為了調(diào)查抗病毒藥物在妊娠期的安全性，1989年以來(lái)也收集了大量數(shù)據(jù)，截止到2010年1月，監(jiān)測(cè)到8000多例服用過(guò)含有拉米夫定的母親，胎兒出生后的異常率為2.5%～2.8%。這和群體監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)差不多，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有差異[1]。這說(shuō)明，目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與拉米夫定肯定有關(guān)的孩子出生后異常，孩子的異常是有很多因素造成，不一定與母親服藥有關(guān)。也就是說(shuō)，服藥的母親與不服藥的母親都有可能生出異常的孩子，如果你要求醫(yī)生保證你服藥所生的孩子完全正常，那是不可能的，孩子出生異常的個(gè)案并不能說(shuō)明就是與藥物有關(guān)。所以，我國(guó)的《慢性乙型肝炎防治指南》中強(qiáng)調(diào)，乙肝媽媽在服藥懷孕時(shí)要了解這些知識(shí)，簽署妊娠婦女用藥知情同意書(shū)。 這個(gè)例子雖然講的是母親服藥，但也能說(shuō)明，不能把一個(gè)新生兒異常的個(gè)案與藥物的影響武斷地聯(lián)系在一起。孩子出生異常的原因很多，普通人群就有可能發(fā)生。我國(guó)的新生兒出生缺陷的發(fā)生率要高于美國(guó)，大約為出生人口的4%～6%[2]。在全球，先天性心臟病的發(fā)生率約為0.4%～1%[3]；我國(guó)是世界上先天性心臟病發(fā)病率較高的國(guó)家之一，發(fā)病率約占全部活產(chǎn)嬰兒的0.7%～0.8%[4]。因此，生育就是一個(gè)有風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程，不能保證萬(wàn)無(wú)一失；要想萬(wàn)無(wú)一失，除非不生育。即便是不生育，領(lǐng)養(yǎng)一個(gè)孩子，也不可能萬(wàn)無(wú)一失。我過(guò)去的一位同事領(lǐng)養(yǎng)了一個(gè)孩子，從外表上看無(wú)任何異常，但到了上學(xué)的年齡，發(fā)現(xiàn)孩子智力低下。那怎么辦？只能認(rèn)了。這就是風(fēng)險(xiǎn)! 父母選擇了生育，就是選擇了風(fēng)險(xiǎn)。每個(gè)孩子都是父母冒著風(fēng)險(xiǎn)，克服重重困難才來(lái)到人世的。所以，無(wú)論孩子或高或矮、漂亮或丑，有無(wú)缺陷、有無(wú)被乙肝感染，只要他來(lái)到人世，父母都會(huì)疼愛(ài)他。人世間處處有風(fēng)險(xiǎn)，所有人都面臨著風(fēng)險(xiǎn)，每時(shí)每刻都面臨風(fēng)險(xiǎn)，只有勇敢面對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的人才能克服困難，取得最后的勝利。

阿德福韋酯于2002年被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，治療劑量為10 mg/d。至2008年，全世界阿德福韋酯的服藥人數(shù)大約為410000病人年，并于2008年被批準(zhǔn)用于治療12～17歲的兒童。由于阿德福韋酯可以治療對(duì)拉米夫定耐藥的患者，且我國(guó)阿德福韋酯的價(jià)格比較便宜，因此使用阿德福韋酯的患者估計(jì)和拉米夫定差不多。阿德福韋酯的主要不良反應(yīng)是有潛在的腎損害(http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/133285390.html)。到目前為止，國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)中沒(méi)有檢索到引起肌病和橫紋肌溶解癥的報(bào)道。在臨床試驗(yàn)中，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯的腎損害與劑量相關(guān)，每天30mg治療1年有8%的患者發(fā)生腎損害，而劑量減少到每天10mg治療1年腎損害的發(fā)生率為0；連續(xù)治療5年，腎損害的發(fā)生率為3%～8%，而且停藥或減量后都會(huì)好轉(zhuǎn)。到目前為止全球只有1例腎移植的患者服用阿德福韋酯后發(fā)生急性腎小管壞死。說(shuō)明阿德福韋酯的腎毒性是很輕的。阿德福韋酯的腎損害主要表現(xiàn)是血磷降低和血清肌酐升高，只要服藥的患者注意檢查腎功能和血磷都可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，不會(huì)造成嚴(yán)重后果。我們?cè)倏匆豢炊魈婵f。恩替卡韋是2005年被批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝的。我國(guó)和國(guó)外幾乎同時(shí)上市。恩替卡韋的說(shuō)明書(shū)中提到它在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了一些動(dòng)物腫瘤的發(fā)生率增加，因此引起許多患者緊張。其實(shí)我們仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)就可以發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物試驗(yàn)所用的劑量常常是人類最高推薦劑量(1.0mg/每天)的幾倍甚至幾十倍。參加恩替卡韋上市前臨床試驗(yàn)的患者目前服用恩替卡韋已經(jīng)有7-8年了，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生增加的情況。恩替卡韋上市了5年，由于它的抗病毒作用很強(qiáng)，且很少引起病毒耐藥，至2008年，已經(jīng)有125000病人年在使用恩替卡韋治療，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)人類腫瘤增加的情況。3年前，美國(guó)FDA又聯(lián)合包括我國(guó)在內(nèi)的多國(guó)參加的臨床試驗(yàn)，有12000位乙肝患者參加了這項(xiàng)試驗(yàn)，恩替卡韋與其他藥物進(jìn)行臨床對(duì)照，專門觀察腫瘤發(fā)生的情況，到目前也沒(méi)有恩替卡韋與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，只有德國(guó)一位作者發(fā)現(xiàn)晚期肝硬化且肝腎功能都非常差的肝病患者在使用恩替卡韋后有5例發(fā)生乳酸酸中毒。我國(guó)只有1例恩替卡韋引起血小板減少性紫癜和1例恩替卡韋引起上肢周圍神經(jīng)損害的報(bào)道，沒(méi)有引起肌病和橫紋肌溶解癥溶解的報(bào)道。這也說(shuō)明長(zhǎng)期使用恩替卡韋是很安全的。最后談?wù)勌姹确蚨?。替比夫定?006年被批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝，2007年在我國(guó)上市。替比夫定是一種治療乙型肝炎很有效的藥物，它的抗病毒作用比拉米夫定強(qiáng)，與恩替卡韋相當(dāng)，而且被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為妊娠期間安全程度的B類藥物。到2009年，估計(jì)全球大約有95231病人年接受了替比夫定的治療。替比夫定確實(shí)有引起肌病和可能性(http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/146207544.html)。在臨床研究中，治療2年肌病的發(fā)生率為0.3%～0.88%；治療4年肌肉相關(guān)不良事件報(bào)告總數(shù)為4%，其中肌痛3%，肌炎1%，大多數(shù)患者在停藥后都會(huì)好轉(zhuǎn)，沒(méi)有發(fā)生橫紋肌溶解癥的病例。也就是說(shuō)，95%上以的病人服用替比夫定不會(huì)發(fā)生肌病或橫紋肌溶解癥。但在替比夫定上市后，我國(guó)發(fā)生了少數(shù)橫紋肌溶解癥的病例。為什么替比夫定上市后肌病的發(fā)生會(huì)比上市前的臨床觀察嚴(yán)重呢？在一種新藥上市后，許多醫(yī)生對(duì)它不夠了解，在治療過(guò)程中不像臨床試驗(yàn)的患者那樣進(jìn)行嚴(yán)格的定期監(jiān)測(cè)與隨訪，一些患者也自認(rèn)為服藥后肝功能正常，病毒復(fù)制陰性，就不定期到醫(yī)院檢查了，導(dǎo)致患者的肌病發(fā)生后沒(méi)有及時(shí)發(fā)現(xiàn)而加重。另外，肌病的發(fā)生與許多因此有關(guān)。一些患者本身就存在潛在的肌病。我國(guó)一位患者服用替比夫定后發(fā)生橫紋肌溶解癥死亡，死亡后調(diào)查發(fā)現(xiàn)他在使用替比夫定治療前就在周期性麻痹(一種肌病)。許多藥物(如他汀類的降血酯藥)也可以引起肌病，甚至大量飲酒也可導(dǎo)致橫紋肌溶解癥，上市后的病人是比較復(fù)雜的，常常有同時(shí)使用多種藥物，也可能會(huì)飲酒。一些醫(yī)生甚至為了加強(qiáng)抗病毒的效果把替比夫定和干擾素聯(lián)合起來(lái)使用，干擾素不僅可增加替比夫定對(duì)肌肉的毒性，還會(huì)增加周圍神經(jīng)病的風(fēng)險(xiǎn)，周圍神經(jīng)病的發(fā)生率為16.7%，而單獨(dú)使用替比夫定治療，周圍神經(jīng)病的發(fā)生率只有0.3%。但替比夫定相關(guān)性肌病是完全可以預(yù)防的，在服用替比夫定期間，應(yīng)該定期到醫(yī)院去檢查，最好每三個(gè)月就檢查一次，每次除了檢查肝功能和乙型肝炎病毒學(xué)指標(biāo)外，還應(yīng)該檢查肌酸激酶(CK)。CK主要存在于心肌和骨骼肌中，亦有部分存在于腦和甲狀腺細(xì)胞中。在正常人的血液中含量很少。但當(dāng)肌肉和心臟受到損害時(shí)，它就從細(xì)胞中釋放出來(lái)，跑到血液中，使血中CK水平升高。如心肌梗死、肌炎、橫紋肌溶解、甲狀腺減退等疾病的患者血中的CK水平明顯升高。在替比夫定治療過(guò)程中出現(xiàn)CK升高不要慌張，可以先觀察一下。在服用替比夫定期間CK升高大于正常值上限7倍以上是很常見(jiàn)的，大約為12%～14%，但有10%以上都是一過(guò)性升高，在3個(gè)月內(nèi)自動(dòng)降到正常，只有3%～4%的患者可能會(huì)發(fā)生肌病。因此，是否停藥或換藥主要是看有沒(méi)有肌肉癥狀。肌病一般都會(huì)出現(xiàn)明顯的肌肉癥狀，如肌肉疼痛、肌肉無(wú)力等。如果若CK升高至正常值上限5倍以上、并同時(shí)伴有肌痛者，或沒(méi)有肌肉癥狀但CK持續(xù)升高至正常值上限5倍以上3個(gè)月不能恢復(fù)或進(jìn)行性升高者，立即停用替比夫定，改用或暫時(shí)換用其他有效的抗病毒藥物治療。肌病的診斷一般由神經(jīng)科醫(yī)生完成。除了CK升高以外，醫(yī)生還會(huì)對(duì)病人進(jìn)行全身肌肉的檢查，檢查肌力和肌肉壓痛的情況，判斷肌病的嚴(yán)重性，必要時(shí)還要進(jìn)行肌電圖和肌肉活組織病理學(xué)檢查。輕癥肌病一般停藥后即可逐漸恢復(fù)，對(duì)停藥后恢復(fù)較慢的患者可用輔酶Q10治療。嚴(yán)重肌病需要立即住院治療，以免發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥?？傮w來(lái)看，四種治療慢性乙型肝炎的核苷(酸)類似物中，拉米夫定和恩替卡韋不良反應(yīng)最少，阿德福韋需要監(jiān)測(cè)腎功能，替比夫定需要監(jiān)測(cè)CK，但長(zhǎng)期應(yīng)用95%以上的人都是安全的，少數(shù)人只要定期到醫(yī)院監(jiān)測(cè)，也能完全避免不良反應(yīng)的發(fā)生。廣大乙肝患者完全沒(méi)有必要因?yàn)樗幈O(jiān)局的這個(gè)《通報(bào)》過(guò)于擔(dān)心，更不要看到《通報(bào)》后盲目停藥，停藥后很可能導(dǎo)致肝病加重；也不要隨便換藥，換藥有可能增加病毒耐藥的機(jī)會(huì)和以后治療的困難。隨便停藥或換藥所帶來(lái)的后果可能比不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更大！“是藥三分毒”，但目前的抗病毒治療可以有效地抑制乙肝病毒復(fù)制，促進(jìn)肝功能恢復(fù)正常，改善肝纖維化，減少肝硬化和肝癌的發(fā)生，改善乙肝患者的生活質(zhì)量。這對(duì)慢性乙肝患者的好處明顯高于那些少見(jiàn)甚至罕見(jiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。我們不能只注意到個(gè)別不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而忘記乙肝病毒給自己身體帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)放棄有效的抗病毒治療。