復(fù)查甲狀腺功能，早上吃優(yōu)甲樂(lè)，還是不吃優(yōu)甲樂(lè)，我們到底應(yīng)該聽(tīng)誰(shuí)的？
前言 我的患者經(jīng)常問(wèn)我一個(gè)問(wèn)題：你告訴復(fù)查當(dāng)天可以吃早餐，但是不能吃優(yōu)甲樂(lè)（學(xué)名：左甲狀腺素，英文名：Levothyroxine，英文縮寫L-T4），但是其他專家，以及科普短文說(shuō)可以吃優(yōu)甲樂(lè)。你們都是大咖，我們到底應(yīng)該聽(tīng)誰(shuí)的？ 對(duì)于偏執(zhí)的、細(xì)節(jié)控的我，一定要搞清楚，給自己、給患者一個(gè)答案。但是很遺憾，這將是我的第一篇偏重于學(xué)術(shù)且沒(méi)有答案的科“普”。雖然醫(yī)學(xué)問(wèn)題很復(fù)雜，可能現(xiàn)在還沒(méi)有答案，但是，隨著人類永不停止的探索，相信將來(lái)一定有一個(gè)答案。 昨天把這篇文章發(fā)給行業(yè)內(nèi)大咖點(diǎn)評(píng)——寫得很好，但這不像是科普，很燒腦！ 的確，科而不普。但是，如果這篇科“普”所涉及的話題對(duì)您很重要，不妨看一看，或許能幫助你從中找到你自己的答案。 溫馨提示：閱讀全文將占據(jù)您寶貴的15分鐘時(shí)間。 補(bǔ)充說(shuō)明：甲狀腺激素藥物包括優(yōu)甲樂(lè)（L-T4）、雷替斯（L-T4）、加衡（L-T4）、以及甲狀腺素片（含T4和T3），文中提及的優(yōu)甲樂(lè)泛指所有的左甲狀腺素藥物（L-T4）。 首先，檢索相關(guān)科普短文，得到三篇具有影響力的科普短文： 科普短文-01 科普短文-02 科普短文-03 第一篇科普給出2個(gè)建議：①若早晨抽血時(shí)間較早（沒(méi)有給予“較早”定義），可先抽血后吃優(yōu)甲樂(lè)；②若抽血時(shí)間過(guò)晚（中午或下午），可先吃優(yōu)甲樂(lè)后抽血。第二篇和第三篇科普觀點(diǎn)一致，復(fù)查當(dāng)天可以吃優(yōu)甲樂(lè)，不影響醫(yī)生對(duì)結(jié)果的判斷。 難道我給患者的建議是不科學(xué)的嗎？ 缺乏證據(jù)的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，甚至難以讓自己完全信服，立即行動(dòng)搜尋證據(jù)： ■ 重溫優(yōu)甲樂(lè)說(shuō)明書（建議患者認(rèn)真閱讀說(shuō)明書），看看能給我們什么樣的提示 很顯然，吃藥后L-T4會(huì)逐漸被吸收，5-6小時(shí)后將上升至最高峰。理論上講，這必然會(huì)導(dǎo)致血液中甲狀腺激素水平升高，但說(shuō)明書并沒(méi)有給出短時(shí)間內(nèi)甲狀腺激素水平上升的幅度，以及達(dá)到高峰后下降情況，更沒(méi)有給出L-T4暫時(shí)升高是否影響醫(yī)生準(zhǔn)確判斷甲減患者吃藥量？ ■ 再看看科研文獻(xiàn)怎么說(shuō) 在Pubmed 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，檢索詞：hypothyroidism（甲減）、thyroid hormone（甲狀腺激素）、levothyroxine（左甲狀腺素，L-T4）、free triiodothyronine（游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T3）、 total triiodothyronine（總?cè)饧谞钕僭彼?，TT3)、free thyroxine（游離甲狀腺素，F(xiàn)T4）、total thyroxine(總甲狀腺素，TT4)、thyroid stimulating hormone（促甲狀腺激素，TSH）。在上千篇文獻(xiàn)中遴選出幾十篇關(guān)于因甲狀腺癌手術(shù)后、甲亢手術(shù)后、甲亢碘-131治療后、以及其他原因的甲減患者早上吃優(yōu)甲樂(lè)（L-T4）后連續(xù)測(cè)定血液中T3、T4、TSH的科研文獻(xiàn)。 優(yōu)甲樂(lè)（L-T4）的吸收情況 口服L-T4在胃內(nèi)溶解后，主要在小腸吸收[1]。在甲狀腺功能正常的志愿試驗(yàn)者中，L-T4吸收高峰出現(xiàn)在2小時(shí)，而甲減患者延后至3小時(shí)出現(xiàn)[2]。在甲狀腺功能正常的志愿試驗(yàn)者中，大約60%-80%被吸收進(jìn)入血液，甲減患者的吸收率略高于正常人[3]。有很多的因素可以影響甲狀腺激素的吸收，如食物、其他藥物、服用時(shí)間、胃腸道疾病等[1]。 早上吃優(yōu)甲樂(lè)（L-T4）后抽血復(fù)查，對(duì)T3、T4、TSH測(cè)定結(jié)果有什么影響？ 我在Pubmed文獻(xiàn)庫(kù)檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)中，Saberi ＆ Utiger的研究顯示：成人甲減患者經(jīng)甲狀腺激素替代補(bǔ)充后，無(wú)論TSH已恢復(fù)正常的，還是TSH仍然高于正常的，口服100-200ug L-T4后，連續(xù)每2小時(shí)測(cè)定一次TT3、TT4、TSH結(jié)果沒(méi)有變化[4]。另外，Czernichow等人報(bào)道先天性甲減的嬰兒也沒(méi)有觀察到TT4的變化[5]。 除外上述寥寥的2篇文獻(xiàn)，其他的研究結(jié)論與之截然相反。這種差異，Wennlund認(rèn)為是由于Saberi ＆ Utiger在1974年采用一種特異較差的競(jìng)爭(zhēng)性蛋白結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定TT4所致[4,6]。 其他文獻(xiàn)的研究顯示，口服L-T4后，血液中FT4或TT4在半小時(shí)后開始迅速升高[7,8]。2-4小時(shí)達(dá)到峰值（最高值）[5-19]，升高幅度可達(dá)到10%-55%[6,8,10,12,19]，且FT4升高幅度高于TT4升高[8,19]。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)2014版《甲減治療指南》中引用了Ain等人[19]的研究——在服用L-T4后4小時(shí)左右，血清T4和FT4水平將出現(xiàn)一個(gè)約15%的短暫峰值[20]。在接受L-T4抑制治療的甲狀腺癌患者中，TT4最大升幅16±2%，F(xiàn)T4最大升幅更高達(dá)22±3%[19]。 Symons、Deam、Ghosh等人[12,21,22]的研究還顯示：①基礎(chǔ)FT4較高的甲減患者，F(xiàn)T4上升幅度也較高；②口服L-T4劑量越大的甲減患者，F(xiàn)T4上升幅度也越高；③甲狀腺激素水平低于正常的甲減患者，F(xiàn)T4升高幅度高于甲狀腺激素替代補(bǔ)充后甲狀腺激素水平處于正常的甲減患者。 當(dāng)FT4和TT4達(dá)到峰值后逐漸下降，大約10-12小時(shí)后恢復(fù)至早上空腹未吃藥時(shí)的基線水平[15,19]。在24小時(shí)內(nèi)，T3水平不變或略升高，TSH水平保持不變或稍有降低[5,6,8,10,12,21]。 早上吃優(yōu)甲樂(lè)（L-T4）后抽血復(fù)查，是否影響醫(yī)生的判斷？ 由于口服L-T4后，不同時(shí)間抽血的TT4和FT4存在顯著差異。Wennlund[6]認(rèn)為：如果通過(guò)血液中甲狀腺激素水平來(lái)調(diào)整甲狀腺激素替代補(bǔ)充劑量，那么抽血時(shí)間就應(yīng)該標(biāo)準(zhǔn)化。Wennlund[6]和Liewendahl[22]等人建議在任何情況下，檢查結(jié)果的解釋必須與抽血時(shí)間相結(jié)合。但是，由于受到不同時(shí)間升高幅度個(gè)體間顯著差異的影響，Symons等人認(rèn)為：對(duì)所有接受甲狀腺素治療的患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化采血是不切實(shí)際的[12]。Soppi[8]和Liewendahl[22]等人指出：口服甲狀腺激素后L-T4對(duì)血液中TT4和FT4存在顯著影響，檢查結(jié)果的解釋可能導(dǎo)致對(duì)甲狀腺素替代補(bǔ)充劑量的錯(cuò)誤判斷。因此，建議先抽血，后吃藥。 復(fù)查甲狀腺功能，早上是吃優(yōu)甲樂(lè)，還是不吃優(yōu)甲樂(lè)？ 甲狀腺激素屬于治療范圍狹窄類藥物，藥量輕微的波動(dòng)可能導(dǎo)致敏感患者不適反應(yīng)[23]。為此，2009年10月美國(guó)藥典將藥物效期內(nèi)由每片含L-T4不少于標(biāo)示量的90.0%，且不超過(guò)標(biāo)示量的110.0%的標(biāo)準(zhǔn)提高至更嚴(yán)格的95%~105%[24]。由于甲減患者需要在狹窄的治療范圍內(nèi)進(jìn)行終生的甲狀腺激素替代補(bǔ)充[25]。因此，對(duì)于患者每次抽血復(fù)查結(jié)果的正確解讀十分重要，尤其對(duì)于需要TSH抑制性治療的甲狀腺癌患者更為重要。 美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)2015版《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診療指南》推薦：高風(fēng)險(xiǎn)甲狀腺癌患者的TSH抑制應(yīng)維持在＜ 0.1mU/L，中風(fēng)險(xiǎn)患者的TSH抑制應(yīng)維持在0.1–0.5 mU/L，低風(fēng)險(xiǎn)患者的TSH抑制應(yīng)維持在0.5–2.5 mU/L[26]。 對(duì)于中、高風(fēng)險(xiǎn)甲狀腺癌患者，TSH抑制在正常值以下，此時(shí)依靠TSH調(diào)整藥物劑量已經(jīng)變得不可能。此情況下，F(xiàn)T4水平比FT3水平更能準(zhǔn)確地反映TSH反應(yīng)，TSH對(duì)促甲狀腺激素釋放激素的反應(yīng)程度與FT4的相關(guān)性好于與TT3和FT3的相關(guān)性[27]，對(duì)于接受抑制性L-T4治療的患者，更依賴于FT4水平來(lái)衡量甲亢的程度[19] 。 Ain等人認(rèn)為：亞臨床甲亢和臨床甲亢之間可能存在一個(gè)狹窄的閾值，這可以通過(guò)準(zhǔn)確測(cè)定FT4來(lái)尋找，F(xiàn)T4水平應(yīng)盡可能保持在較低的水平，同時(shí)維持TSH抑制目標(biāo)。口服L-T4后9小時(shí)內(nèi)血液中甲狀腺激素水平會(huì)短暫升高，準(zhǔn)確評(píng)估應(yīng)考慮到這種影響因素，這對(duì)于選擇最小劑量的左旋甲狀腺素抑制促甲狀腺素具有重要意義[19]。Maxon等人認(rèn)為：口服L-T4之前抽血檢查，可以更準(zhǔn)確地評(píng)估給定劑量下獲得的平均FT4水平，特別是對(duì)于接受抑制劑量L-T4治療的甲狀腺癌患者[15]。 【結(jié)束語(yǔ)】 如果早上吃優(yōu)甲樂(lè)（L-T4）后復(fù)查，由于血液中FT4和TT4迅速升高，2-4小時(shí)后達(dá)到高峰值，10-12小時(shí)后又緩慢下降回到基線水平，這對(duì)于通過(guò)復(fù)查甲狀腺功能來(lái)準(zhǔn)確判斷甲減患者甲狀腺激素補(bǔ)充劑量帶來(lái)了困惑，尤其是對(duì)TSH抑制治療的甲狀腺癌患者。加之患者之間的個(gè)體差異性，使得這種變化變得更加復(fù)雜，即便是有經(jīng)驗(yàn)的甲狀腺?？漆t(yī)生，也可能導(dǎo)致患者反復(fù)調(diào)藥，頻繁復(fù)查。 參考文獻(xiàn) [1] Skelin M, Lucijanic T, Amidzic Klaric D, Resic A, Bakula M, Liberati-Cizmek AM, Gharib H, Rahelic D. 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顏兵 北京霍普醫(yī)院 甲狀腺核醫(yī)學(xué)科
