過敏反應科

提到過敏，不得不說一下IgE，自1966年日本科學家Ishizaka夫婦發(fā)現(xiàn)IgE，IgE逐漸成為診斷過敏性疾病的新指標，發(fā)展到如今，特異性IgE的檢測已成為過敏原體外診斷的金標準，然而，在臨床診療過程中，出現(xiàn)了一種唯IgE論是非的現(xiàn)象：IgE陽性，那就是過敏了；IgE檢測值越高，過敏程度越嚴重；甚至在脫敏治療中，也將IgE的上升與下降作為療效好壞的標準。那么事實究竟是不是這樣呢？ IgE從發(fā)現(xiàn)到如今，只有區(qū)區(qū)半個世紀的歷史，而最早關(guān)于過敏性疾病的記載，源于至少2000多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》，在西方醫(yī)學真正進入中國之前，過敏性疾病的發(fā)生，多由正邪、濕熱等來解釋，直到IgE的發(fā)現(xiàn)，過敏性疾病的發(fā)病機理開始驟然清晰，Ishizaka夫婦也因此獲得諾貝爾獎。 按照過敏性疾病的發(fā)病機制，我們將人體比作一個房子，過敏原進入房子，首先會遇到樹突狀細胞，樹突狀細胞是個愛打小報告的家伙，他認定過敏原是不速之客，于是將這一消息告訴了輔助T細胞（Th2細胞），輔助T細胞覺得這事要跟B細胞商量一下，B細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞，開始分泌針對過敏原的特異性IgE抗體，IgE抗體在這種應急環(huán)境下迅速脫單，找到肥大細胞與嗜堿性粒細胞上的高親和力受體，并與之結(jié)合，可無奈僧多粥少，那些沒有脫單的IgE抗體仍在房子里四處游蕩，尋找可結(jié)合的受體，我們稱之為游離型IgE，而脫單的IgE則為結(jié)合型IgE，結(jié)合型IgE專門為戰(zhàn)斗而生的，他們結(jié)合高親和力受體后附著在肥大細胞和嗜堿性粒細胞的表面，如同子彈上膛，待過敏原再次到訪，結(jié)合型IgE抓住過敏原，刺激肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放組胺和一系列炎癥因子，機體開始迅速作出反應，這就是過敏性疾病產(chǎn)生的理論基礎。 源于以上機理，對IgE尤其是特異性IgE的檢測，成為機體是否參與了過敏性疾病發(fā)病的一個關(guān)鍵性指標，正常人體內(nèi)幾乎檢測不到特異性IgE，只有過敏病人，經(jīng)過特定的過敏原刺激，才會產(chǎn)生大量IgE，然而，不得不說的是，目前我們可以檢測的，多為游離性IgE ，對于已經(jīng)與肥大細胞和嗜堿性粒細胞上高親和力受體結(jié)合的IgE----結(jié)合型IgE是檢測不到的，因而，我們的檢測就必須考慮到以下可能：隨著過敏癥狀的發(fā)生，結(jié)合型IgE不斷被消耗，而游離型IgE持續(xù)補充，甚至病人突發(fā)大面積的蕁麻疹或者過敏性休克，結(jié)合型IgE被大量消耗，游離型IgE替補上去成為結(jié)合型IgE，導致游離型IgE迅速減少，特別是在避開過敏原后，B細胞產(chǎn)生IgE的原材料被切斷，可能會使實際檢測到的特異性IgE水平下降。 總IgE分為特異性IgE與非特異性IgE，特異性IgE與過敏相關(guān)，而非特異性IgE則涉及多種因素，最常見的是寄生蟲、細菌、病毒等的感染，此外，還有器官移植、腫瘤等。 因而，特異性IgE陽性，可以診斷為過敏，總IgE陽性，不能作為診斷過敏性疾病以及過敏體質(zhì)的標準；過敏性疾病的嚴重程度的評估，必須結(jié)合國際指南，根據(jù)其癥狀評分以及對生活質(zhì)量的影響等來綜合判定，特異性IgE和總IgE的高低，從來不是判斷過敏性疾病嚴重程度的指標；脫敏治療時，由于有長期穩(wěn)定的過敏原（脫敏試劑）的刺激，體內(nèi)特異性IgE的水平變化并不明顯，因而，其檢測值的高低也不能評價脫敏治療效果的好壞，但在脫敏治療之前，特異性IgE檢測值可以評估治療過程中是否更容易產(chǎn)生免疫耐受。 目前，國內(nèi)IgE檢測已逐漸普及，甚至有些醫(yī)院已經(jīng)將其納入常規(guī)體檢項目，作為公認的體外過敏原檢測的金標準，特異性IgE在診斷過敏性疾病方面具有得天獨厚的優(yōu)勢：安全、準確，而且受藥物的影響小，在過敏性疾病的診斷上功不可沒，但同時，我們也不可以過分夸大它的作用，過敏性疾病是一種涉及全身多器官、多系統(tǒng)的疾病，它的發(fā)病是一個復雜的過程，其診斷和治療評估均有多種指標，豈是一個IgE就可以全部概括的？更多精彩內(nèi)容，請關(guān)注微信公眾號“陳浩醫(yī)生”

提到神藥，不得不提曾經(jīng)火得一塌糊涂的莎普愛思以及曹清華膠囊，那種洗腦式輪番轟炸的廣告植入，已經(jīng)像烙印深深刻在老百姓的心里，甚至不自覺的脫口而出：（調(diào)皮型）白內(nèi)障，看不清，莎普愛思滴眼睛。。。（嚴肅型）風濕骨病，認準曹清華。。隨著醫(yī)療市場的不斷規(guī)范，這兩種“藥”由于涉嫌虛假廣告宣傳已相繼被拉下神壇。古語云：真金不怕火煉，只有經(jīng)過隨機、雙盲、安慰劑對照研究的藥物，才能真正的名正言順的應用于臨床。今日介紹一款神藥—奧馬珠單抗，它是一種人源性的抗IgE單克隆抗體，通過與游離IgE結(jié)合而顯著降低游離IgE水平，阻斷IgE與肥大細胞、嗜堿性粒細胞結(jié)合，從而抑制肥大細胞和嗜堿性粒細胞的活化，減少和防止炎癥介質(zhì)的釋放。根據(jù)奧馬珠單抗的藥理作用機制，可以推測該藥應該對所有IgE介導的過敏性疾病有效。以奧馬珠單抗的英文單詞“Omalizumab”為題名（title）鍵入到PUBMED，可以搜索到近1000篇文獻，從2001年至今，文獻發(fā)表數(shù)量每年呈幾何數(shù)增長，其中clinical trial（臨床試驗）的論文143篇，說明奧馬珠單抗在各種過敏性疾病的療效與安全性方面做了大量的工作。奧馬珠單抗最初應用于難治性哮喘，難治性哮喘由于其發(fā)病機制復雜，GINA（全球哮喘防治創(chuàng)議）指南推薦的階梯治療方案難以奏效，病人的生活質(zhì)量嚴重下降，對于這一類人群，迫切需要一種新的治療方法進行緩解，當傳統(tǒng)的抗炎、抗組胺、抗白三烯不能有效抑制的時候，從哮喘發(fā)病機制的上端去阻斷IgE，成為一種理論上可行的治療方式，奧馬珠單抗應運而生。2001年，由美國威斯康辛大學Worth教授的一篇關(guān)于奧馬珠單抗治療嚴重過敏性哮喘的研究發(fā)表在JACI雜志上，該研究納入525例年齡在12歲以上的嚴重過敏性哮喘的患者，最終發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗能夠能夠減少吸入激素的使用，甚至在完全停用吸入激素之后，奧馬珠單抗組仍有接近40%的患者癥狀能夠得到控制，除了能夠減少輔助藥物的使用、改善癥狀和肺功能，該藥能夠顯著降低血清游離IgE的水平，而且沒有與藥物相關(guān)的嚴重不良反應的發(fā)生。對于年齡小于12歲的兒童中重度過敏性哮喘的患者，奧馬珠單抗同樣有不俗的表現(xiàn)，幾乎與Worth教授同時發(fā)表的一篇關(guān)于奧馬珠單抗治療兒童嚴重哮喘的研究由Milgrom教授發(fā)表在兒科學雜志上，研究納入334例6-12歲的兒童嚴重哮喘的患者，結(jié)論同樣是令人振奮的：在停用吸入激素治療后，奧馬珠單抗組仍有55%的患兒哮喘能夠得到控制，同樣也沒有一例藥物相關(guān)的嚴重不良反應的發(fā)生。鑒于奧馬珠單抗在治療難治性哮喘中取得的成績，2006年更新的GINA指南，正式將奧馬珠單抗列入哮喘的第五級治療。對難治性哮喘如此好的療效，作為同一個氣道，同一種疾病的過敏性鼻炎，必然也會緊鑼密鼓的納入研究之中，應該說，2001年，是奧馬珠單抗起始的一年，也是收獲的一年，奧馬珠單抗對季節(jié)性過敏性鼻炎的療效研究發(fā)表在JAMA雜志上，該研究納入536例年齡12-75歲的豚草誘發(fā)的季節(jié)性過敏性鼻炎的患者，結(jié)果奧馬珠單抗顯著降低鼻炎癥狀評分，減少了抗組胺藥的使用，降低了血清游離IgE的水平，而且不良反應的發(fā)生率與安慰劑類似。對季節(jié)性過敏性鼻炎有顯著療效，那么對常年性過敏性鼻炎的效果如何呢？2004年發(fā)表在AAAI雜志的一篇文章，納入19例常年過敏性鼻炎患者，進行為期26周的開放性研究，證實奧馬珠單抗對于常年性過敏性鼻炎有確切療效，可以明顯改善癥狀，減少發(fā)作時間，降低血清IgE的濃度，但對于鼻腔灌洗液局部IgE的合成卻沒有明顯影響。奧馬珠單抗對于鼻炎合并哮喘同樣有效，2004年，ALLERGY雜志發(fā)表了奧馬珠單抗對于哮喘合并持續(xù)性過敏性鼻炎的療效，證實奧馬珠單抗對于哮喘合并持續(xù)性過敏性鼻炎的療效明顯優(yōu)于安慰劑組，不良反應如注射部位蕁麻疹的發(fā)生高于安慰劑，無嚴重不良反應的發(fā)生。臨床研究還在不斷延續(xù)，2004年，JACI發(fā)表文章提到奧馬珠單抗對衛(wèi)生工作人員職業(yè)性的乳膠過敏所導致的眼部和手部皮損有效，該研究納入病例數(shù)只有較少的18人，中途有2例脫失，16人納入最終分析，結(jié)果事同樣可喜的，經(jīng)過32周的注射，有14例乳膠激發(fā)試驗為陰性，不良反應也僅限于局部，與注射相關(guān)。2006年，JACI發(fā)表文章了Casale教授的研究成果，在針對豚草誘發(fā)的過敏性鼻炎進行快速脫敏治療前注射奧馬珠單抗，觀察奧馬珠單抗行預處理后，快速脫敏治療的不良反應是否減少？答案是肯定的，在行快速脫敏治療之前，注射奧馬珠單抗不僅可以保障快速脫敏治療的療效，而且使不良反應大幅度下降。至此，奧馬珠單抗在呼吸道過敏性性疾病中的療效基本得到肯定，但對于過敏性皮膚病的療效如何呢？2008年，JACI發(fā)表Kaplan教授的關(guān)于奧馬珠單抗治療慢性自身免疫蕁麻疹的臨床研究，該研究共納入12例在使用抗組胺藥的情況下癥狀持續(xù)6周以上的慢性自身免疫蕁麻疹的患者，在注射奧馬珠單抗四周后，蕁麻疹活動度評分明顯降低，有7例患者癥狀得到完全緩解，在治療過程中，沒有不良反應的發(fā)生。2010年，Heil等發(fā)表一項關(guān)于奧馬珠單抗治療特應性皮炎的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，指出奧馬珠單抗能夠改善少數(shù)患者斑貼試驗刺激后的局部濕疹樣反應，但對于疾病的病程卻沒有明顯的改變，換言之，對于急性特應性皮炎有效，對慢性特應性皮炎無緩解作用。2011年，ALLERGY發(fā)表Groffik教授的關(guān)于奧馬珠單抗治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的療效和安全性的研究，本研究共納入9例難治性慢性自發(fā)性蕁麻疹患者，進行為期25周的臨床觀察，結(jié)果仍令人滿意：奧馬珠單抗能夠顯著改善慢性自發(fā)性蕁麻疹的癥狀，減少相關(guān)藥物的使用，是嚴重或藥物抵抗型的慢性自發(fā)性蕁麻疹的重要的治療手段，3例患者出現(xiàn)了可能與藥物相關(guān)的不良反應（1例為間歇性頭痛，1例血壓輕度降低，1例在初次注射后3-4天出現(xiàn)疲勞），在三次注射后不良反應均消失，安全性良好。那么奧馬珠單抗能夠治療食物過敏嗎？2010年，關(guān)于奧馬珠單抗治療食物過敏的研究開始出現(xiàn)，該研究納入22例哮喘合并食物過敏的患者，最終證實，奧馬珠單抗在治療哮喘同時，其IgE介導的食物過敏的癥狀明顯減輕。2011年，JACI發(fā)表奧馬珠單抗治療花生過敏的臨床研究，研究僅納入14例花生過敏的患者，提示奧馬珠單抗可能提高花生過敏人群對花生的耐受程度，由于病例數(shù)稀少，數(shù)據(jù)有限，具體結(jié)論可能需要進一步研究。2011年，JACI再次發(fā)表關(guān)于奧馬珠單抗治療食物過敏的文章，該文章采用奧馬珠單抗聯(lián)合口服牛奶快速脫敏治療牛奶過敏的兒童，總共納入11例患兒，其中9例兒童在治療7-11周可以耐受2000mg/天的牛奶，在完成研究后，9例兒童可以耐受8000mg/天的牛奶。療效是顯而易見的。2017年，JACI再次發(fā)表關(guān)于奧馬珠單抗治療花生過敏的臨床研究，該研究納入37例花生過敏患者，均接受花生口服特異性免疫治療，而結(jié)合奧馬珠單抗治療組則能在快速口服免疫治療中獲得更好的免疫耐受。2015年，JACI子刊發(fā)表文章，評估奧馬珠單抗在變應性支氣管肺曲霉病中的療效和安全性，研究結(jié)果證實，奧馬珠單抗治療4個月后，患者的癥狀、肺功能、FeNO值、生活質(zhì)量交對照組顯著改善，在整個研究過程中，只有一例患者出現(xiàn)癥狀急性加重終止奧馬珠單抗治療，其余患者未發(fā)生嚴重不良反應。奧馬珠單抗在過敏性疾病領(lǐng)域的研究碩果累累，在非過敏領(lǐng)域呢？2013年，Gevaert教授拋開是否過敏這個因素，利用奧馬珠單抗治療鼻息肉合并哮喘的患者，在進行16周的奧馬珠單抗治療后，發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)鏡下息肉評分明顯下降，并通過CT掃描得到確證，成果發(fā)表在當年的JACI雜志上。2013年CHEST發(fā)表奧馬珠單抗治療難治性非過敏性哮喘的臨床研究，提出奧馬珠單抗對難治性的非過敏性哮喘可能具有治療作用，但需要進一步研究更好的評估臨床療效，安全性方面，奧馬珠單抗組有兩例患者出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作需要住院治療，其余患者未出現(xiàn)嚴重不良反應。2015年，PLOS ONE發(fā)表了奧馬珠單抗治療嗜酸性粒細胞性食管炎的患者，結(jié)果表明，奧馬珠單抗能夠明顯改善嗜酸性粒細胞性食管炎患者的癥狀，減少該疾病患者食管組織嗜酸性粒細胞的浸潤，但對于外周血嗜酸性粒細胞水平的降低作用有限，整個治療過程中，無一例嚴重不良反應的發(fā)生。2016年的發(fā)表在J Am Acad Dermatol上的一篇文章指出奧馬珠單抗對于嚴重影響生活質(zhì)量的日光性蕁麻疹，能夠改善癥狀，提高生活質(zhì)量，在為期20周的研究中，未發(fā)生嚴重不良反應。臨床研究過程中，奧馬珠單抗安全性良好，這肯定了該藥短期的安全性，那么長期的安全性如何呢？有學者認為，奧馬珠單抗的抗IgE作用可能會導致TH2細胞的分泌減少，TH1分泌增多，可能會導致惡性腫瘤的風險增加，而2013年JACI發(fā)表文章評估了奧馬珠單抗的長期安全性，隨訪5年，奧馬珠單抗的治療未增加患惡性腫瘤的風險。從哲學的角度上講，凡事都有利有弊，一個好的藥物也不例外。2007年，CEA發(fā)表文章，提到奧馬珠單抗雖然對過敏性鼻炎及難治性哮喘均有較好的療效，但在治療過程中，可能會使腸道寄生蟲感染的發(fā)病率適度增加。2008年，JACI發(fā)表了Corren教授的研究，提到奧馬珠單抗在初始劑量治療時即可降低血清游離IgE水平，減輕過敏原皮膚試驗的反應。然而在減少劑量時這種療效不會一直維持，甚至在停藥后，患者的癥狀再次復發(fā)。2009年，JACI發(fā)表的Slavin教授的研究成果再次印證上述結(jié)論：奧馬珠單抗的療效出現(xiàn)至少需要28周時間，臨床癥狀緩解后不能立即停藥，若藥量驟減會導致血清游離IgE迅速升高，可能會使癥狀較治療之前更加嚴重。此外，奧馬珠單抗價格高昂，每次注射需花費600美刀，約合人民幣4000元，這對于普通家庭來說無疑是一筆巨大的開支，盡管如此，瑕不掩瑜，奧馬珠單抗在過敏性疾病領(lǐng)域的不俗表現(xiàn)將為過敏性疾病的治療帶來巨大前景。更多精彩內(nèi)容，請關(guān)注微信公眾號“陳浩醫(yī)生”參考文獻MacGinnitieAJ,Rachid R,Gragg H,et al.Omalizumab facilitates rapid oral desensitization forpeanut 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春光明媚，花叢錦簇，萬物生長，正是自古以來人們不斷推崇的“一年之計”，然而，對于過敏人群來說，這簡直是一個劫數(shù)，春風乍起，萬千柳絮飄飛，伴隨著漫長的花季，過敏性鼻炎、支氣管哮喘、過敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹如噩夢纏身，形影不離，這種痛苦，簡直摧毀了他們對美好生活的定義，但心中或許有些許慰藉，因為曾有醫(yī)生說過，過敏了不容易患腫瘤，比起患惡性腫瘤的生不如死，過敏，真的可能只是幸福生活的一個小小插曲，然而，事實果真如此嗎？ 1960年，美國伊利諾斯州立大學醫(yī)學院過敏中心Fisherman博士在Allergy雜志上發(fā)表研究性文章，納入1185例惡性腫瘤患者，（部位包括肺部、子宮、乳腺、胃腸、皮膚、卵巢以及多器官），納入294例非惡性腫瘤患者作為對照，通過問詢以及皮膚試驗的方式確定患者是否過敏，結(jié)果顯示，惡性腫瘤組過敏患者為38人，占組人數(shù)的3.2%，對照組過敏患者同樣為38人，占組人數(shù)的12.9%，具有顯著差異，提示惡性腫瘤患者過敏發(fā)生率低，從反面印證了過敏不容易患惡性腫瘤這個結(jié)論，這是最早提出過敏與腫瘤關(guān)系的文獻，然而，文章雖然得到令人振奮的結(jié)果，但只是一個粗略的統(tǒng)計研究，年齡、性別、生活習慣等因素可能造成的偏倚卻沒有納入考慮。 我們再看看近期的研究，同樣是Allergy雜志，2005年發(fā)表的一篇瑞典Karolinska大學B. Lindelf教授的研究成果，通過用ImmunoCAP檢測1958-2000年醫(yī)院就診患者的總IgE以及Phadiatop水平，確定是否過敏，最終納入99598人，按照IgE水平、年齡分類，通過檢測的人群是否患惡性腫瘤（包括肺癌、宮頸癌、胰腺癌、淋巴瘤、皮膚黑色素瘤等）來綜合評估過敏患者罹患惡性腫瘤的風險，結(jié)果顯示：各年齡段總IgE與Phadiatop陽性和陰性患者罹患惡性腫瘤風險沒有差異，換言之，過敏不容易患惡性腫瘤這個觀點是不成立的。 其實，不僅僅是這兩篇結(jié)論完全不一致的文獻，自1960年至今，關(guān)于過敏與腫瘤關(guān)系的研究從來沒有終止過，結(jié)論也是五花八門，2012年Int Arch Allergy Immunol雜志發(fā)表綜述性文章，總結(jié)了1960年至2011年從medline檢索到的32篇流行病學調(diào)查研究，文章將過敏與不同部位的惡性腫瘤的關(guān)系進行分析，提示，過敏性哮喘增加患肺癌的風險，特應性皮炎增加患皮膚癌的風險，除此之外，過敏對于膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤、卡氏肉瘤是風險因素，然而，對于胰腺癌、腸癌、喉癌、食管癌、口腔癌、胃癌、卵巢癌、肝癌以及腦膠質(zhì)瘤，過敏卻是一種保護因素，對于乳腺癌、白血病、黑素瘤、甲狀腺癌等，過敏是否存在風險目前仍存在爭議。 然而，今年3月，權(quán)威期刊Natureimmunology在線發(fā)表Steven F.Ziegler教授的文章，首次提到Th2型過敏細胞因子TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素）能夠促進乳腺腫瘤的生長和發(fā)育，我們知道，TSLP是一種新型的細胞因子，通常在肺部、皮膚和腸道上皮細胞中表達，而且參與了啟動過敏性疾病發(fā)展的炎癥級聯(lián)反應，這項標志性的研究成果，有可能徹底改變過敏作為惡性腫瘤的一種保護因素的社會共識。 過敏性疾病發(fā)病率不斷上升，嚴重影響睡眠、工作和學習，患者甚至產(chǎn)生心理精神方面的問題，醫(yī)生本著安慰及以人為本的初衷，告訴你這個振奮人心的消息，其實并非空穴來風、毫無依據(jù)，關(guān)鍵是可以舒緩心情，令你如沐春風，客觀上可能有助于疾病的治療和康復，但假若你信以為真，以為過敏是你驅(qū)趕惡性腫瘤的尚方寶劍，從此放縱飲食和生活習慣，那就大錯特錯了。參考文獻Does theallergic diathesis influence malignancy?J Allergy 1960;31:74-78.LindelfB,Granath F,Tengvall-Linder M.Allergy and cancer.Allergy 2005;60:1116-1120.RittmeyerD.Relationship between allergy and cancer: an overview.Int Arch Allergy Immunol2012;159:216-225.MerrillRM,Isakson RT.The association between allergies and cancer: what is currentlyknown?Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99:102-16; quiz 117-9, 150.Kuan EL.Atumor-myeloid cell axis, mediated via the cytokines IL-1α and TSLP, promotesthe progression of breast cancer.Nat Immunol 2018;19:366-374.更多精彩內(nèi)容，請關(guān)注微信公眾號“陳浩醫(yī)生”