婦科腫瘤科

治療前患者確診子宮內(nèi)膜癌，身高1.58米，體重236斤，BMI超過47。治療中采用三代達(dá)芬奇機(jī)器人操作，子宮附件切除加淋巴結(jié)清掃，手術(shù)時(shí)間不到兩小時(shí)，術(shù)中幾乎無出血。治療后治療后0天患者術(shù)后恢復(fù)良好，第二天排氣進(jìn)食，術(shù)后五天已經(jīng)出院。

2020年卵巢癌治療領(lǐng)域重大進(jìn)展2020年是不平凡的一年，盡管全球疫情籠罩，但醫(yī)學(xué)的發(fā)展和探索從未停下腳步，尤其在卵巢癌治療領(lǐng)域取得了眾多新進(jìn)展。近期，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合婦產(chǎn)科在線對(duì)2020年一些卵巢癌治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展進(jìn)行投票評(píng)選，選出了外科手術(shù)、化療、PARP抑制劑、其他新興療法方面最受關(guān)注的多項(xiàng)研究。外科手術(shù)2020年卵巢癌外科治療領(lǐng)域發(fā)布了多項(xiàng)重要研究，其中探討鉑敏感復(fù)發(fā)性（PSR）卵巢癌患者二次減瘤術(shù)的隨機(jī)對(duì)照DESKTOP III 和SOC-1 研究特別受到關(guān)注。以上兩項(xiàng)研究提示，PSR卵巢癌患者比鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌有更好的預(yù)后，應(yīng)采取更為積極的治療策略，其中再次手術(shù)是需要首先考慮的一個(gè)選項(xiàng)。但治療前的評(píng)估非常重要，對(duì)估計(jì)可耐受手術(shù)、并能達(dá)到R0切除的患者，應(yīng)該實(shí)施二次減瘤術(shù)。初次手術(shù)達(dá)到R0切除、腹水量≤500 ml是兩個(gè)主要的評(píng)估依據(jù)。鉑耐藥復(fù)發(fā)或估計(jì)不能R0切除者，應(yīng)選擇直接化療。選擇合適的患者和合適的治療團(tuán)隊(duì)，才能使二次減瘤術(shù)獲得良好的治療結(jié)局。2020年SGO會(huì)議上報(bào)道了兩項(xiàng)晚期卵巢癌患者腹腔鏡下行間隔性減瘤術(shù)的相關(guān)研究，提示腹腔鏡下手術(shù)的效果與開放性手術(shù)相當(dāng)，微創(chuàng)手術(shù)和腹腔內(nèi)化療是安全有效的?；焸鹘y(tǒng)的紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案是間隔3周給藥，近年來周劑量密集化療方案受到關(guān)注。ICON8研究中，IC~IV期卵巢癌患者接受三種不同的一線化療方案。結(jié)果提示，無論是紫杉醇單一周療還是紫杉醇和卡鉑聯(lián)合周療都未能比標(biāo)準(zhǔn)的3周化療帶來更多的生存獲益。紫杉醇+卡鉑±貝伐珠單抗3周療依舊是卵巢癌的一線優(yōu)選化療方案。對(duì)于鉑類治療后6~12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，INOVATYON研究評(píng)估了曲貝替定/聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星序貫鉑類方案的療效，但沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，提示鉑類仍是標(biāo)準(zhǔn)方案。一項(xiàng)回顧性研究表明，行初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的IIIC或IV期高級(jí)別漿液性卵巢癌患者，術(shù)后輔助腹腔內(nèi)化療有提高生存率的趨勢(shì)。PARP抑制劑治療2020年卵巢癌領(lǐng)域PARP抑制劑治療發(fā)表了很多新研究進(jìn)展，其中一大重磅研究是來自我國(guó)的多中心隨機(jī)對(duì)照NORA研究，由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳小華教授牽頭，在全國(guó)30家醫(yī)療中心開展。這是迄今我國(guó)卵巢癌治療領(lǐng)域在我國(guó)本土由我國(guó)研究者發(fā)起的最大樣本量的多中心III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了我國(guó)PSR卵巢癌人群接受尼拉帕利維持治療的療效和安全性。NORA研究的重要意義在于，不論gBRCA突變狀態(tài)如何，采用個(gè)體化劑量的尼拉帕利維持治療，可顯著降低所有患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，而且200 mg個(gè)體化起始劑量（血小板＜150,000/μL或體重＜77 kg）更加適合我國(guó)卵巢癌患者人群，首次驗(yàn)證了尼拉帕利用于我國(guó)PSR卵巢癌人群維持治療的顯著獲益。SOLO-1研究針對(duì)BRCA1/2基因突變的晚期上皮性卵巢癌患者，在初始治療有效后應(yīng)用奧拉帕利維持治療，其5年無進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)顯示，患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。SOLO-2研究針對(duì)BRCA胚系突變、PSR卵巢癌含鉑化療達(dá)完全或部分緩解者，采用奧拉帕利維持治療，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。我國(guó)一項(xiàng)帕米帕利治療研究納入既往接受過至少兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化療的高級(jí)別上皮性卵巢癌患者，其數(shù)據(jù)為藥物上市提供了支持?；仡?020年，從眾多研究進(jìn)展可以看到，PARP抑制劑的應(yīng)用逐漸從PSR卵巢癌患者的挽救治療、維持治療向一線維持治療擴(kuò)展，這些不斷擴(kuò)展的領(lǐng)域?yàn)槁殉舶┗颊邘砹烁嗌南Ｍ?。免疫治療PD-1 抑制劑一直是卵巢癌患者治療的研究熱點(diǎn)之一。IMagyn050研究結(jié)果提示，新診斷的III~IV期卵巢癌患者在標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療+貝伐珠單抗基礎(chǔ)上增加阿替利珠單抗，未能改善PFS和總生存期。Javelin Ovarian 100研究同樣提示，這類患者在標(biāo)準(zhǔn)化療上加入PD-L1抑制劑并不額外獲益。NINJA研究提示，納武利尤單抗未改善鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的總生存。KEYNOTE-100研究顯示，對(duì)PD-L1高表達(dá)的晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，帕博利珠單抗治療有延長(zhǎng)總生存的趨勢(shì)。GOG 0281研究則提示，曲美替尼有望成為復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性卵巢癌患者的治療方案。綜上所述，2020年卵巢癌治療無論是手術(shù)還是藥物治療都取得了眾多的進(jìn)展。我們知道了PSR卵巢癌患者的二次減瘤術(shù)要想取得好的療效，術(shù)前評(píng)估很重要，能夠達(dá)到R0切除的患者可以從再次手術(shù)中獲益。隨著PARP抑制劑治療的前移，首次觀察到PARP抑制劑維持治療用于PSR卵巢癌患者獲得了總生存期的延長(zhǎng)，使我們看到了少部分卵巢癌患者長(zhǎng)期生存的曙光。

關(guān)于卵巢癌的靶向藥物你應(yīng)該知道哪些？天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤科劉文欣（一）什么是靶向藥物？所謂靶向藥物，肯定要有靶點(diǎn)??！對(duì)癌癥來說，靶點(diǎn)就是癌細(xì)胞里特定的分子結(jié)構(gòu)。沒有靶點(diǎn)多貴的藥物也木有用啊！因?yàn)楦菊也恢繕?biāo)好不好。而有了靶點(diǎn)，藥物就能瞄準(zhǔn)特定的病變部位，像箭一樣殺奔癌細(xì)胞，并在目標(biāo)部位蓄積或釋放有效成分。藥物在病灶局部形成相對(duì)較高的濃度，在提高藥效的同時(shí)抑制毒副作用，減少對(duì)正常組織和細(xì)胞的傷害，這也是靶向藥的優(yōu)勢(shì)所在。（與之對(duì)比的就是化療藥物，采用火燒連營(yíng)、大水漫灌的方式殺傷細(xì)胞，起治療作用的同時(shí)副作用也是比較大的）（二）卵巢癌靶向藥物有哪些分類？根據(jù)靶點(diǎn)不同，卵巢癌靶向藥物大體分三類：1.抗血管生成類此類藥物靶點(diǎn)是VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子），代表藥物貝伐珠單抗、阿帕替尼、安羅替尼、侖伐替尼等。敲黑板，此類抗血管藥物靶點(diǎn)很廣泛，誰都管用，通常不需要做基因檢測(cè)。2.PARP抑制劑中國(guó)已經(jīng)上市的有尼拉帕利和奧拉帕利、氟唑帕利三種PARP抑制劑。PAPR的全名是聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase），沒有多少人能記住這個(gè)名字，但是大家需要知道它是干什么的：PARP正常的功能也是DNA修復(fù)，就像是一個(gè)修理工。PARP除了修理損壞的正常細(xì)胞，也修復(fù)壞了的癌細(xì)胞，這就不厚道了。抑制了PARP就能殺死癌細(xì)胞嗎？不一定，還需要隊(duì)友支持。抑制PARP通路，正常細(xì)胞因有BRCA等通路，還可以順利修復(fù)DNA損傷。但同時(shí)存在BRCA突變或其他同源重組缺陷（hamologous recombination deficiency HRD）的癌細(xì)胞，在PARP抑制劑作用后無法自主修復(fù)DNA損傷，最終凋亡。這就是PARP抑制劑的作用原理。所以，請(qǐng)記住PARP抑制劑的隊(duì)友：BRCA基因突變或者HRD陽性，團(tuán)結(jié)起來力量大！用藥前做一定要做基因檢測(cè)！3.免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶向PD-1或PDL-1或CTLA-4的藥物，代表藥物派姆單抗(Pembrolizumab,Keytruda,K藥),納武單抗（Nivolumab,Opdivo,O藥），以及國(guó)產(chǎn)的卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗，信迪利單抗等一堆。此類藥物讓腫瘤免疫系統(tǒng)重新識(shí)別殺傷腫瘤，在肺癌、食管癌和血液性腫瘤中效果不錯(cuò)，但在卵巢癌中單藥效果有限，所以不做詳述。記住，此藥絕非神藥，可能導(dǎo)致嚴(yán)重免疫問題，有致死可能！即便做了基因檢測(cè)，卵巢癌非適應(yīng)癥，效果難說，用藥一定要謹(jǐn)慎再謹(jǐn)慎！（三）患了卵巢癌想用靶向藥，必須做基因檢測(cè)嗎？1.BRCA基因和HRDBRCA基因是一種抑制癌變的基因，一旦發(fā)生突變就會(huì)失去抑癌功能。要科普BRCA基因，還得先請(qǐng)出好萊塢影星安吉麗娜·茱莉。她因?yàn)閿y帶BRCA基因突變，此生之中有高達(dá)80%的可能性會(huì)得乳腺癌。這可不是杞人憂天，她媽媽就是乳腺癌去世的！經(jīng)過認(rèn)真考慮，安吉麗娜決定進(jìn)行雙側(cè)乳腺切除手術(shù)，來預(yù)防乳腺癌。不僅如此，在乳腺切除兩年后，她又選擇預(yù)防性切除雙側(cè)卵巢和輸卵管，因?yàn)锽RCA基因突變還意味著她有50%-70%的可能會(huì)得卵巢癌。但是，上天關(guān)上一道門，也會(huì)給你打開一扇窗！因?yàn)橛蠦RCA突變，這些患者反而獲得了更好的治療機(jī)會(huì)，就是PARP抑制劑。從基因檢測(cè)結(jié)果來看：BRCA1/2突變占高級(jí)別漿液性卵巢癌的比例約為20-25%，針對(duì)這部分患者應(yīng)用PARP抑制劑效果最佳。不過這個(gè)BRCA突變還有個(gè)小小的區(qū)別要了解一下：BRCA基因突變有胚系突變（gBRCA）也有體系突變（tBRCA）。胚系突變就是可以遺傳的BRCA突變,；體系突變就是不遺傳的BRCA突變。如果患者朋友們檢測(cè)出自己存在胚系突變，就有一定的必要讓家人也檢測(cè)一下是否存在BRCA突變了。在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，大家只知道鉑敏感和BRCA基因突變的患者用PARP抑制劑可以有好的效果。但是其實(shí)，存在HRD（同源重組修復(fù)缺陷）的患者也可以用PARP抑制劑進(jìn)行維持治療。因?yàn)閷?shí)際上，PARP抑制劑就是靠BRCA基因突變引起的HRD殺傷腫瘤細(xì)胞。能引起HRD的，可不止BRCA突變基因這一種，目前被人們檢測(cè)出來有多達(dá)數(shù)十種的基因和HRD有關(guān)，HRD陽性的患者對(duì)鉑類藥物和PARP抑制劑也會(huì)比較敏感。2.什么樣的卵巢癌患者需要做基因檢測(cè)？所有上皮性卵巢癌患者均應(yīng)進(jìn)行BRCA基因檢測(cè)。具有明顯家族遺傳史的患者應(yīng)進(jìn)行BRCA基因檢測(cè)。2019NCCN指南中，推薦了所有復(fù)發(fā)或未控的患者在開始治療前進(jìn)行基因檢測(cè)。檢測(cè)包括：BRCA1/2、同源重組修復(fù)缺陷（HRD）有關(guān)基因、和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）相關(guān)基因（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和免疫治療的療效有關(guān)）。3.做基因檢測(cè)用血還是用組織呢？最好都用。用血做基因檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)在于血液隨時(shí)隨地可取，劣勢(shì)在于放化療等會(huì)導(dǎo)致血液里的循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA（ctDNA）含量偏低，影響到體系BRCA突變的檢測(cè)結(jié)果，容易漏掉一部分BRCA突變。用組織做的劣勢(shì)是需要在術(shù)中或用穿刺活檢的方法取得腫瘤組織，時(shí)間最好在一年以內(nèi)。另外組織檢測(cè)也需要患者抽一管血作為對(duì)照使用。（四）PARP抑制劑與卵巢癌的維持治療1.維持治療晚期卵巢癌的治療是以手術(shù)為主的綜合治療。標(biāo)準(zhǔn)一線治療首先需要進(jìn)行高難度的減瘤手術(shù)，盡可能將腫瘤切除干凈，之后在術(shù)后接受6-8療程的化療。卵巢癌的維持治療指在完成最大限度的減瘤手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化療周期數(shù)，腫瘤得到最大程度緩解后，再延長(zhǎng)治療，是患者保持獲益的治療方式。靶向藥物不能替代手術(shù)和化療！2.卵巢癌維持治療開啟了PARP時(shí)代新模式經(jīng)過系統(tǒng)規(guī)范的手術(shù)聯(lián)合化療治療，仍有25%左右的早期卵巢癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，晚期患者的復(fù)發(fā)率高達(dá)70%。卵巢癌一旦復(fù)發(fā)便難以治愈，只能通過更換化療方案和藥物延長(zhǎng)患者的生存期，隨著藥物的逐漸耐藥，治療的選擇也越來越難，十年來卵巢癌的五年生存率徘徊在38%左右，始終沒有顯著提高。但是近年來靶向藥物，特別是PARP抑制劑的出現(xiàn)打破了卵巢癌治療無進(jìn)展的僵局，給卵巢癌的治療帶來了新曙光。最先出現(xiàn)用于卵巢癌維持治療的藥物是血管類靶向藥物，使用貝伐單抗和阿帕替尼是可以延長(zhǎng)PFS（無疾病進(jìn)展期），時(shí)間大約是幾個(gè)月不到半年的時(shí)間（GOG-218等）。關(guān)于卵巢癌PARP抑制劑維持治療的臨床研究結(jié)果，是近兩年來美國(guó)和歐洲腫瘤年會(huì)當(dāng)仁不讓的明星，臨床試驗(yàn)結(jié)果紛繁復(fù)雜，對(duì)非專業(yè)人士來說不做過多描述，感興趣者可自己上網(wǎng)搜索相關(guān)內(nèi)容。比如關(guān)于初治卵巢癌的Solo-1,PRIMA,PAOLA-1等，關(guān)于鉑敏感復(fù)發(fā)的Solo-2,NOVA,study19,ARIRL-3等。。。。。。為什么要重視PARP抑制劑維持治療呢？看療效。以初治卵巢癌一線維持治療來說，對(duì)鉑敏感且BRCA基因突變的人群，PARP抑制劑較安慰劑組能夠至少延長(zhǎng)新診斷晚期卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期達(dá)3年之久，可以降低約70%的疾病風(fēng)險(xiǎn)（奧拉帕利，尼拉帕利），驚不驚喜意不意外？對(duì)沒有BRCA突變的患者來說，PARP抑制劑（尼拉帕利）也能延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間。對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)的患者來說，與對(duì)照組相比，BRCA基因突變的人群使用奧拉帕利和尼拉帕利也能再次延長(zhǎng)復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔，大約一年多的時(shí)間。3.總結(jié)一下，PARP抑制劑維持治療適合什么樣的人群呢？1)卵巢癌初治患者，gBRCA突變（胚系突變）或sBRCA（體系突變），HRD陽性2)鉑類敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，即使未檢測(cè)出BRCA突變或HRD陽性者，也可以從PARP抑制劑維持治療中獲益。3.維持治療的時(shí)機(jī)是什么呢？1）初次減瘤手術(shù)/中間細(xì)胞減滅術(shù)后化療達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解(PR)者；2）復(fù)發(fā)卵巢癌在二次/三次化療后達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解(PR)者；維持治療應(yīng)在以上化療結(jié)束后8-12周內(nèi)開始。目前研究成果來看，一線維持的效果要好于復(fù)發(fā)用藥，早用早受益。4.PARP抑制劑是否醫(yī)保報(bào)銷？奧拉帕利和尼拉帕利已納入國(guó)家醫(yī)保談判藥品目錄，為乙類醫(yī)保藥品，醫(yī)保報(bào)銷適應(yīng)癥為攜帶胚系或體系BRAC突變的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌初治成人患者在一線含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療（奧拉帕利）； 鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療（奧拉帕利、尼拉帕利）。（五）常用靶向藥副作用處理1.奧拉帕利不良反應(yīng)解決方案【貧血】患者可以服用一些補(bǔ)血藥（如健得生血寶合劑、生血寧片），或者是口服鐵劑（如葉酸、維生素B12）等。如果病人貧血癥狀達(dá)到嚴(yán)重級(jí)別，則有可能需要進(jìn)行輸血支持，并且減少利普卓（奧拉帕利片）的服用劑量或者作停藥處理。同時(shí)，患者在日常的飲食當(dāng)中，應(yīng)該多吃吃肉、蛋、魚等食物。建議患者在服用的前三個(gè)月每一周做一次血常規(guī)檢查，更好的預(yù)防貧血發(fā)生?！緪盒膰I吐】嚴(yán)重患者可以服用藥物「嗎丁啉」。并且在日常飲食中，建議病人食用容易消化的淀粉類食物，少吃油膩和不易消化的食物，并進(jìn)行少食多餐和多喝水。【疲勞】輕度疲勞的病人應(yīng)該多休息多喝水、亦可通過低氧耗運(yùn)動(dòng)等方法進(jìn)行調(diào)節(jié)。重度疲勞的病人應(yīng)該進(jìn)行對(duì)癥處理或者調(diào)整服用利普卓（奧拉帕利片）的劑量。2.尼拉帕利的不良反應(yīng)處理【高血壓】治療期間應(yīng)監(jiān)控高血壓，如果高血壓出現(xiàn)不能控制，則可以考慮中斷尼拉帕利治療。 【惡心嘔吐】出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，患者的日常飲食以清淡易消化食物為主，少量多餐，忌辛辣，生冷的食物，少吃甜食和油膩的食物。 【皮疹】服用尼拉帕利出現(xiàn)皮疹，患者可以局部或全身應(yīng)涂抹止癢藥物或減量來緩解皮疹。 【血小板減少癥】應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者血小板水平，一旦出現(xiàn)血小板降低，應(yīng)立即采取干預(yù)措施，必要時(shí)需輸注成分血。 3.阿帕替尼不良反應(yīng)處理【骨髓抑制】白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少和血小板減少。予以升白細(xì)胞（瑞白、吉粒芬）及血小板（白介素-11、特比澳）治療后均可恢復(fù)?！靖哐獕骸堪⑴撂婺峥梢鹧獕荷?，一般為輕到中度，多在服藥后2周左右出現(xiàn)，常規(guī)的降壓藥物一般可以控制。如果發(fā)生高血壓危象，建議停用阿帕替尼?！靖篂a】如發(fā)生輕、中度腹瀉可服用黃連素片，必要時(shí)加上思密達(dá)口服；如發(fā)生嚴(yán)重腹瀉建議暫停用藥，等癥狀恢復(fù)后，可繼續(xù)用藥?！境鲅繉?duì)于具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)該慎用阿帕替尼，如果發(fā)生上消化道大出血，必須立即停用阿帕替尼，并且按照臨床常規(guī)積極治療出血?！镜鞍啄颉看蠖鄶?shù)患者無癥狀，阿帕替尼治療的患者應(yīng)密切檢測(cè)肌酐、腎功能、血壓和蛋白尿，對(duì)蛋白尿 ++～+++ 的病人應(yīng)行 24 小時(shí)尿蛋白定量檢測(cè)，尿蛋白大于 2g的患者應(yīng)暫停阿帕替尼使用?！臼肿憔C合征】是服用阿帕替尼后最常見的皮膚不良反應(yīng)， 通常為輕中度手或足的麻木、感覺遲鈍、不影響正?；顒?dòng)一般無需特殊處理。如果出現(xiàn)重度手足綜合征影響正常生活，建議停藥?？偨Y(jié)：靶向藥物的維持治療開啟了卵巢癌治療的新模式，卵巢癌正式進(jìn)入慢病時(shí)代。目前藥物的適應(yīng)癥還在不斷拓展，新的藥物在研發(fā)，藥物的聯(lián)合應(yīng)用也在研究中。對(duì)晚期卵巢癌患者來說，時(shí)間就是希望！