放療科

科學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法是得出準(zhǔn)確數(shù)據(jù)和正確結(jié)論的前提。我們不斷驗(yàn)證、小心翼翼，認(rèn)真審視這個(gè)世界， 然后我們做出選擇、不斷進(jìn)步......現(xiàn)代文明就是建立在這種縝密、嚴(yán)格、細(xì)致的科學(xué)體系之上。 世界上最著名的無(wú)神論者、英國(guó)皇家科學(xué)院院士、牛津大學(xué)教授道金斯認(rèn)為，最能提高每個(gè)人認(rèn)知能力的科學(xué)概念就是“雙盲對(duì)照試驗(yàn)”。 2011年4月30日是歐盟規(guī)定的植物藥生產(chǎn)企業(yè)準(zhǔn)入資格注冊(cè)的最后期限，中國(guó)的中藥企業(yè)最終沒(méi)有一家完成注冊(cè)。這也意味著，中國(guó)的中藥企業(yè)在進(jìn)軍歐盟市場(chǎng)的道路上已全軍覆沒(méi)。歐盟《傳統(tǒng)植物藥指令》規(guī)定從11年5月1日起全面實(shí)施，未經(jīng)注冊(cè)的中藥將不得在歐盟市場(chǎng)上作為藥品銷(xiāo)售和使用。同年英國(guó)藥品管理局繼發(fā)布中藥毒性警告。2013年11月，英國(guó)藥物管理局頒布了中成藥禁售令，該法令將于2014年4月底開(kāi)始實(shí)施。這和國(guó)內(nèi)對(duì)中醫(yī)藥的宣傳產(chǎn)生了鮮明對(duì)比，一時(shí)輿論嘩然，中醫(yī)怎么了？ 2004年，為了加強(qiáng)對(duì)植物藥的安全使用和監(jiān)管，歐盟出臺(tái)了《傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)程序指令》，要求所有植物藥生產(chǎn)企業(yè)必須在2011年4月30日前完成注冊(cè)，否則不允許在歐盟境內(nèi)銷(xiāo)售和使用。實(shí)際上，歐盟規(guī)定的這一注冊(cè)程序是一個(gè)簡(jiǎn)化程序，這一程序已經(jīng)對(duì)來(lái)自中國(guó)或印度等國(guó)家和地區(qū)的傳統(tǒng)植物藥網(wǎng)開(kāi)一面了，不要求像其他藥物一樣進(jìn)行安全和功效測(cè)試，而只需要提供應(yīng)用年限證明，證明藥物對(duì)聲稱(chēng)可以治療的疾病有效。同時(shí)，該指令還向企業(yè)提供了7年過(guò)渡期。但即便是這樣一個(gè)最低的要求，這樣一個(gè)簡(jiǎn)化的注冊(cè)程序，中國(guó)企業(yè)也沒(méi)有一個(gè)能完成注冊(cè)。 那么，怎么證明藥物有療效？ 證明藥物有效性的黃金定律：隨機(jī)雙盲試驗(yàn) 自古以來(lái)，人們都習(xí)慣從先后發(fā)生的事件里總結(jié)出某種規(guī)律：秋天到了樹(shù)葉就變黃，冬天來(lái)到水就要結(jié)冰，但是學(xué)過(guò)生物的我們都知道，樹(shù)葉變黃和秋天到來(lái)是沒(méi)有直接的因果關(guān)系的，海南的冬天也不結(jié)冰?！@種習(xí)慣推理在大部分時(shí)間是起作用的。而人們也用它來(lái)確定藥物的療效，讓患者吃下某種藥物或者進(jìn)行某種治療，然后觀察患者是否痊愈，如果痊愈，則認(rèn)定該治療是有效的——這是傳統(tǒng)臨床的醫(yī)學(xué)階段。 然而１８世紀(jì)英國(guó)哲學(xué)家休謨改變了人們的看法。休謨認(rèn)為，我們從來(lái)沒(méi)有親身體驗(yàn)或者親眼證實(shí)過(guò)因果連接關(guān)系本身，我們看到的永遠(yuǎn)是兩個(gè)相繼發(fā)生的現(xiàn)象，所以一切因果關(guān)系都是值得懷疑的。舉個(gè)例子，公雞叫了，太陽(yáng)升起。這兩個(gè)事件同樣是相繼發(fā)生，但是公雞叫并不是太陽(yáng)升起的原因。休謨提出，一切因果關(guān)系都應(yīng)該重新審視。 １７８９年，在法國(guó)的巴黎學(xué)派，以Pierre Louis為代表的醫(yī)生掀起一次醫(yī)學(xué)革命。他們主張治療不能依據(jù)傳統(tǒng)古典理論和盲從權(quán)威，而是要觀察事實(shí)做出推理和決策。Louis第一次引入“對(duì)照組”的概念，發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)廣為流行的放血療法和吐酒石其實(shí)并無(wú)療效，發(fā)出了循證醫(yī)學(xué)的先聲。 單盲 人們發(fā)現(xiàn)，有些疾病無(wú)需治療也能自動(dòng)痊愈，例如口腔潰瘍，感冒等，有些疾病即使病人在吃安慰劑后，在心里暗示下能很好痊愈。而在以上兩類(lèi)情況下醫(yī)生所進(jìn)行的藥物和治療都是多此一舉的，這些所使用的藥物和療法都是無(wú)效的“假治”。疾病自愈和安慰劑效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，使得人們對(duì)藥物和療法的有效性的確定更為謹(jǐn)慎了。 首先我們得把一定數(shù)量的病人隨機(jī)分為三組。 為什么要大樣本呢？因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)學(xué)的“大數(shù)原則”告訴我們，樣本越大，統(tǒng)計(jì)結(jié)果越能稀釋掉那些特例（例如某些人免疫系統(tǒng)特別強(qiáng)或特別弱），也就越能逼近真實(shí)情況。為什么要隨機(jī)呢？因?yàn)檫@樣可以有效避免病人由于病情輕重而導(dǎo)致的痊愈效果階段性差異。 第一組是對(duì)照組，不做任何治療，用來(lái)觀察病人疾病在沒(méi)有治療情況下的自愈效果。 第二組是安慰劑組，給病人吃沒(méi)有治療成分的“假藥”，用來(lái)觀察病人的心理作用對(duì)疾病的影響。 第三組是治療組，給病人吃真藥，觀察這種藥物或療法的真實(shí)治療效果。 當(dāng)然，病人們并不知道自己屬于哪一組。然后根據(jù)結(jié)果統(tǒng)計(jì)，只有第三組的治療效果明顯高于前兩組，才能證明該藥物或療法的有效性是真實(shí)的。 雙盲 后來(lái)人們又發(fā)現(xiàn)了一個(gè)事實(shí)：假如參加治療的醫(yī)生知道自己屬于哪一組，出于自己的主觀目的，能自覺(jué)或不自覺(jué)地對(duì)病人產(chǎn)生暗示，例如說(shuō)，我知道你是安慰劑組，而我希望該療法能被盲測(cè)認(rèn)定，我就會(huì)暗示你你現(xiàn)在吃的是假藥。又或者，我身處治療組，我會(huì)更加認(rèn)真細(xì)心，從而使三組病人并不是處于公平的位置。這些來(lái)自醫(yī)生的主觀偏見(jiàn)會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。 所以人們改進(jìn)了盲測(cè)的方法，把醫(yī)生的眼睛也“蒙起來(lái)”——所有數(shù)據(jù)加密，連醫(yī)生都不知道自己身處哪一組，而統(tǒng)計(jì)工作由第三方來(lái)進(jìn)行。這樣一來(lái)，就能很好屏蔽來(lái)自醫(yī)生的偏見(jiàn)影響，讓實(shí)驗(yàn)更加客觀公正了。 　　 這種大樣本隨機(jī)雙盲測(cè)試是現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的確定藥物療效的機(jī)制，也是一把嚴(yán)格的利劍，無(wú)情地砍掉了那些虛假的療法，不管這種療法背后有多雄厚的文化支撐（順勢(shì)療法），也不管這種療法被實(shí)施了多少年（放血療法），總之無(wú)效就是無(wú)效。 雙盲實(shí)驗(yàn)的比喻 戶白茵扮演王婆 買(mǎi)蘋(píng)果，王婆打開(kāi)了一箱?！坝痔鹩执嗟奶O(píng)果嘍！不甜不脆不要錢(qián)”，說(shuō)的好聽(tīng)！當(dāng)然了，賣(mài)蘋(píng)果的說(shuō)的都好聽(tīng)。如果你是個(gè)智力正常的消費(fèi)者，不需要考慮就會(huì)挑幾個(gè)看看。不錯(cuò)，確實(shí)沒(méi)有爛的。但是只看“幾個(gè)”是不夠的，最好把整箱都翻看一遍才放心。只是你沒(méi)有時(shí)間，或者王婆也不讓干。那么，你檢驗(yàn)的越多，“這一箱蘋(píng)果都是好的”的可能性就越大。這就是“大樣本”的意義。 但是，高明的消費(fèi)者考慮的更多，他要貨比三家，沒(méi)準(zhǔn)兒李婆的蘋(píng)果更甜更脆，“比”比“不比”更可靠。這就是“對(duì)照”的意義。 比就比，李婆拿出十個(gè)蘋(píng)果，可她眼花；王婆也拿出十個(gè)蘋(píng)果，可她眼毒著呢。這不用比，王婆的蘋(píng)果好。慢著，消費(fèi)者可不是被騙大的，兩個(gè)婆婆都蒙住眼，隨便從箱里摸出十個(gè)來(lái)比比。最后是李婆的蘋(píng)果好。嘿嘿，這個(gè)就是“隨機(jī)”的意義。 經(jīng)過(guò)這樣的對(duì)比后，作為旁觀的第三者，你要是真的以為是李婆的蘋(píng)果好，你可能也上當(dāng)了。因?yàn)檫@個(gè)消費(fèi)者可能是李婆的托，也可能對(duì)李婆有好感。那么怎么辦？將隨機(jī)選出的二十個(gè)蘋(píng)果讓第三者來(lái)編號(hào)，然后打亂，再讓消費(fèi)者來(lái)判斷，判斷結(jié)果由第三者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)?，F(xiàn)在不但消費(fèi)者不知道，連王婆李婆自己也不知道哪個(gè)蘋(píng)果是自己的。所以最后得出的結(jié)果才是真正客觀可靠的。這，就是“雙盲”的意義。 西藥需要檢驗(yàn)療效，中藥就不需要？ 同樣有很多人說(shuō)“我吃了一副中藥，病好了” 中醫(yī)藥的支持者最常用的說(shuō)法就是“我曾經(jīng)得了XX病，就是看了XX中醫(yī)吃了XX中藥后，才好的”。這和“我吃了黃體酮才保住胎”的說(shuō)法是一個(gè)性質(zhì)。 這些人都是把“前后關(guān)系”和“因果關(guān)系”混為一談。由于中國(guó)人向來(lái)缺乏邏輯訓(xùn)練，所以即便是一些有高學(xué)歷或高名望的人都難免掉進(jìn)這樣的邏輯陷阱，更別說(shuō)普通人了。 真實(shí)情況是：許多疾病可以自愈，那苦味的藥湯你可能白喝了 以感冒為例，感冒屬于“不治之癥”，就是說(shuō)目前沒(méi)有找到能治愈的辦法（有些西藥可以緩解癥狀，但不治?。?；但是感冒又是典型的可以自愈的疾病，亦即過(guò)一到兩周這個(gè)病就自己好了。在感冒自愈之前，如果你喝了中藥板藍(lán)根，等病好后你就會(huì)誤以為是板藍(lán)根治好了你的感冒。有的人喝了板藍(lán)根后當(dāng)時(shí)就覺(jué)得“好多了”，這其實(shí)很可能是那一碗熱水的作用以及你的自我心理暗示。 大部分疾病像感冒一樣可以自愈，那些不能自愈的疾病也不會(huì)導(dǎo)致人種滅絕。即便沒(méi)有中醫(yī)藥，我們的祖先也不會(huì)死光光，倒是享受了最好的中醫(yī)藥服務(wù)的皇家子孫甚至夭折率比普通人家還高：康熙20個(gè)女兒有12個(gè)夭折、36個(gè)兒子有16個(gè)沒(méi)活到15歲；乾隆皇帝的27名子女平均壽命24.2歲；據(jù)溥儀《我的前半生》根據(jù)玉牒統(tǒng)計(jì)，在道光皇帝時(shí)代皇室里“未成年的死亡率是……百分之四十五”。這么高的夭折率可能與濫用中醫(yī)藥的毒副作用有關(guān)。 當(dāng)我們要中醫(yī)藥也來(lái)做個(gè)“雙盲對(duì)照試驗(yàn)”時(shí)，它們往往以“自成體系”為借口逃跑了 在中國(guó)，中醫(yī)藥可以在不做“大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)”的情況下大行其道，但是中醫(yī)藥想要走出國(guó)門(mén)就沒(méi)那么容易了。在歐美，一種藥想要上市，必須提交包括理化、生物或微生物、藥理、毒理、臨床試驗(yàn)結(jié)果在內(nèi)的資料。但是如文章一開(kāi)始介紹的，在2004年，歐美相繼對(duì)植物藥放寬準(zhǔn)入門(mén)檻，不過(guò)美國(guó)仍要求必須做“大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)”；歐盟則連臨床試驗(yàn)都不要求必須做，但要求提供可以與臨床試驗(yàn)結(jié)果等效的歷史應(yīng)用資料。即便放寬門(mén)檻至此，也沒(méi)有任何一種中醫(yī)藥能成功闖關(guān)，中藥在歐美只能被當(dāng)作普通食品出售，不得標(biāo)榜任何療效。 面對(duì)國(guó)際主流醫(yī)學(xué)的不承認(rèn)，中醫(yī)藥的支持者又拿出了“我們自成體系”的借口。但這是典型的詭辯。你可以說(shuō)中醫(yī)藥的理論自成體系、中醫(yī)藥的手段自成體系、甚至中國(guó)人的身體自成體系，但唯獨(dú)不能說(shuō)中醫(yī)藥的療效也自成體系，療效只有有效和無(wú)效兩種可能，你中醫(yī)藥要么有效，要么無(wú)效，是騾子是馬拉出來(lái)遛遛，用“大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)”檢查一下就知道了。 “雙盲對(duì)照試驗(yàn)”讓有意無(wú)意的騙子現(xiàn)形 著名科學(xué)家認(rèn)為雙盲試驗(yàn)是人們最該了解的科學(xué)概念 世界上最著名的無(wú)神論者、英國(guó)皇家科學(xué)院院士、牛津大學(xué)教授道金斯認(rèn)為，最能提高每個(gè)人認(rèn)知能力的科學(xué)概念就是“雙盲對(duì)照試驗(yàn)”。道金斯說(shuō)： 如果所有學(xué)校都教其學(xué)生如何去做“雙盲對(duì)照試驗(yàn)”，我們的認(rèn)知方法和能力將會(huì)在以下方面得到提高： 1、我們會(huì)學(xué)會(huì)不從零星軼聞中去歸納普遍化結(jié)論； 2、我們會(huì)學(xué)會(huì)怎樣評(píng)估一個(gè)貌似很重要的結(jié)果其實(shí)可能只是偶然發(fā)生的可能性； 3、我們會(huì)學(xué)會(huì)排除主觀偏見(jiàn)是件多么極端困難的事，知道有主觀偏見(jiàn)并不意味著不忠實(shí)或不公正。這個(gè)課程還有更深的意義，他對(duì)于打消人們對(duì)權(quán)威和個(gè)人觀點(diǎn)的崇拜能起到積極的作用； 4、我們會(huì)學(xué)會(huì)不再受騙于順勢(shì)療法和其它假冒醫(yī)生的江湖騙子，讓他們失業(yè)； 5、我們會(huì)學(xué)會(huì)更廣泛地使用批判性和懷疑的思維習(xí)慣，這不僅會(huì)提高我們的認(rèn)知能力，說(shuō)不定能拯救世界。（oztiger譯） 了解這個(gè)概念，我們就能識(shí)破魯迅所說(shuō)的那些“有意無(wú)意的騙子” 魯迅年少的時(shí)候，他的父親得了重病，結(jié)果是由于中醫(yī)耽誤了救治，導(dǎo)致他父親過(guò)早地去世，這件事情深深刺激了魯迅先生，魯迅因?yàn)榧业罌](méi)落，嘗盡人情冷暖，所以立志要治療像自己的父親一樣的病人而選擇了學(xué)醫(yī)。 在日本學(xué)醫(yī)期間,看到在日本的國(guó)人的言行，發(fā)現(xiàn)國(guó)人的病在精神上，要改變他們的精神而棄醫(yī)從文。 “日本自明治維新（1868年）起，歷時(shí)30年廢止?jié)h方醫(yī)，現(xiàn)在日本沒(méi)有獨(dú)立資格的東洋醫(yī)或中醫(yī)，凡醫(yī)師必須取得西醫(yī)資格，法律規(guī)定不設(shè)中醫(yī)資格考試。” 魯迅在近百年前就說(shuō)中醫(yī)是有意無(wú)意的騙子。在我們了解“雙盲對(duì)照試驗(yàn)”后，我們就能理解魯迅為什么這樣說(shuō)了?！半p盲對(duì)照試驗(yàn)”讓有意無(wú)意的騙子不能再把人的心理作用當(dāng)成自己的法力無(wú)邊，不能再把人的自愈能力貪為自己的醫(yī)術(shù)高明，不能再把本就沒(méi)病的人說(shuō)成是自己治好的…… 當(dāng)我們深刻的理解“雙盲對(duì)照試驗(yàn)”這個(gè)概念后，我們就不用再想著依賴那些看似“博大精深”實(shí)則“性靈玄談”的概念，而是可以實(shí)實(shí)在在的指導(dǎo)自己的生活過(guò)得更好——至少讓你或你的妻子在懷孕時(shí)避免在屁股上打那些疼死人的黃體酮針和灌那些苦死人的中藥湯了。 所以中醫(yī)是否有效？——用可靠的驗(yàn)證數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話吧 我想，看完全篇的朋友已經(jīng)知道了答案。其實(shí)，為了讓中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)沖出大陸，實(shí)現(xiàn)全球市場(chǎng)的經(jīng)濟(jì)效益最大化，中醫(yī)藥廠商和研發(fā)機(jī)構(gòu)在2004-2011年已經(jīng)竭盡所能了。 目前中國(guó)有眾多中醫(yī)研究所，中醫(yī)協(xié)會(huì)，中醫(yī)院（“中西醫(yī)結(jié)合”——全國(guó)沒(méi)有一個(gè)獨(dú)立、純凈以中醫(yī)醫(yī)術(shù)存在的中醫(yī)院），應(yīng)該承擔(dān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的責(zé)任，而不只是從傳統(tǒng)古典哲學(xué)中去尋找靈感。 科學(xué)是一套方法論，照著做的就是科學(xué)的，不照著做的就是不科學(xué)的，中醫(yī)沒(méi)有照著做，那么說(shuō)它不科學(xué)是非?？陀^的評(píng)價(jià)。并不含有貶義。 醫(yī)學(xué)首先是一門(mén)技術(shù)，在做好了本職工作之后才能談里面的文化積淀，而不是反過(guò)來(lái)。誰(shuí)都沒(méi)有否定中醫(yī)里面可能有有用的東西，但是重點(diǎn)是如何把這些有用的東西從大量無(wú)用甚至有害的東西里面挑出來(lái)。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)當(dāng)然不完美，但是循證醫(yī)學(xué)的研究方法給了它進(jìn)步的可能，科學(xué)的研究方法給了它剔除自己錯(cuò)誤的可能。 對(duì)比中醫(yī)，幾千年來(lái)有什么理論被證明是錯(cuò)誤的或者是被剔除出體系么，沒(méi)有進(jìn)步能力的學(xué)科，有什么本事讓人們相信它？

免疫檢查點(diǎn)抑制劑，特別是 nivolumab 和 pembrolizumab，可抑制程序性凋亡因子 1 （PD-1）受體，目前已成為 NSCLC 二線治療藥物。The Lancet Respiratory Medicine 雜志就 2016 年肺癌免疫治療領(lǐng)域最新進(jìn)展進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)。 1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)比二線化療 2 個(gè) Ⅲ 期試驗(yàn)證實(shí)：對(duì)于鱗癌和非鱗癌 NSCLC 患者，相比標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案，使用 nivolumab 可改善總生存。 另外，OAK 研究也發(fā)現(xiàn)：PD-L1 抑制劑 atezolizumab 可使 NSCLC 患者獲益。該研究共招募了 1225 例 NSCLC 患者，研究未特別限定受試者 PD-L1 表達(dá)情況。這 1225 例受試者被隨機(jī)分配至 atezolizumab 組（atezolizumab 1200 mg 靜脈使用）或標(biāo)準(zhǔn)多烯紫杉醇化療組（每 3 周一次），直至腫瘤進(jìn)展。 研究對(duì)于首批加入研究的 850 例患者數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：atezolizumab 組受試者總生存及主要終點(diǎn)優(yōu)于化療組；atezolizumab 組受試者中位生存期為 13.8 個(gè)月，化療組中位生存期為 9.6 個(gè)月。腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞中 ≥ 1% PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性的患者亞群得到了類(lèi)似的總生存結(jié)果。 針對(duì) nivolumab 的研究發(fā)現(xiàn)，不論患者 PD-L1 表達(dá)與否，相比化療組，nivolumab 組的研究結(jié)果均更理想；其中腫瘤細(xì)胞 PD-L1 陽(yáng)性表達(dá) ≥ 50% 或 PD-L1 免疫浸潤(rùn) ≥ 10% 的亞組患者，臨床轉(zhuǎn)歸更好。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)似的 Keynote-010 研究，針對(duì) 1034 例腫瘤細(xì)胞 PD-L1 陽(yáng)性表達(dá) ≥ 1% 的患者，比較了 pembrolizumab 和二線化療方案的療效?；颊弑浑S機(jī)分配至 2 mg/kg/3 周 pembrolizumab 組、10 mg/kg/3 周 pembrolizumab 組和多烯紫杉醇組。 研究發(fā)現(xiàn)，兩個(gè) pembrolizumab 組的總生存均優(yōu)于多烯紫杉醇組；其中腫瘤細(xì)胞 PD-L1 陽(yáng)性表達(dá) ≥ 50% 的患者亞群受益更明顯。所有的 4 個(gè)與二線化療方案相比較的臨床研究均顯示：相比多烯紫杉醇，免疫治療的毒性更低。 2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)比一線化療 基于這些研究數(shù)據(jù)，以上免疫檢查點(diǎn)抑制劑自然而然的進(jìn)入了一線治療、輔助和新輔助治療的行列。KEYNOTE-024 是第一個(gè)比較了免疫檢查點(diǎn)抑制劑和一線化療方案療效及安全性的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)（盡管研究對(duì)象只是一個(gè)亞組的患者）。 305 例患者均為腫瘤細(xì)胞 PD-L1 陽(yáng)性表達(dá) ≥ 50%。所有受試者被隨機(jī)分配至 pembrolizumab 組（200 mg/3 周，靜脈使用）和鉑劑化療組。 研究發(fā)現(xiàn)，pembrolizumab 的療效優(yōu)于化療，pembrolizumab 組中位無(wú)進(jìn)展生存為 10.3 個(gè)月，化療組中位無(wú)進(jìn)展生存為 6.0 個(gè)月。研究尚未統(tǒng)計(jì)中位總生存。到目前為止，pembrolizumab 組 6 個(gè)月時(shí)的總生存及毒性反應(yīng)均優(yōu)于化療組。 3 化療與免疫治療的相互作用 隨著越來(lái)越多肺癌免疫治療研究的進(jìn)行，研究者也逐漸認(rèn)識(shí)到惡性腫瘤免疫應(yīng)答的復(fù)雜性。McGranahan 等通過(guò)研究腫瘤抗原異質(zhì)性后指出，富含克隆新抗原的腫瘤對(duì) PD-1 和 CTLA-4 抑制劑敏感性增加。 此外，研究也發(fā)現(xiàn)：化療可通過(guò)誘導(dǎo)亞克隆新抗原從而改變新表位，而這會(huì)導(dǎo)致免疫治療反應(yīng)變差；因此，對(duì)于未接受過(guò)化療的患者，如：KEYNOTE-024 中的受試者，免疫治療效果可能更理想。 4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療 KEYNOTE-021 隊(duì)列研究評(píng)估了 PD-1 抑制劑聯(lián)合化療的療效。這是一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽的 Ⅱ 期臨床研究，共招募了 123 例晚期 NSCLC 患者，并未限定這些患者 PD-L1 的表達(dá)情況。所有受實(shí)際隨機(jī)分配至化療組（4 個(gè)療程的卡鉑+培美曲賽，繼而給予培美曲塞維持治療）或化療+免疫治療組（同樣化療方案+pembrolizumab 200 mg/3 周）。 研究發(fā)現(xiàn)，化療+免疫治療組客觀緩解率（ORR，主要終點(diǎn)）及無(wú)進(jìn)展生存均優(yōu)于單用化療組；化療+免疫治療組客觀緩解率為 55%（33/60），中位無(wú)進(jìn)展生存為 13 個(gè)月；單用化療組客觀緩解率為 29%（18/63），中位無(wú)進(jìn)展生存為 8.9 個(gè)月。 對(duì)于 PD-L1 高度表達(dá)的晚期 NSCLC 患者，應(yīng)將 pembrolizumab 作為新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。目前，尚不清楚不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間的差別。相比二線化療藥物，不論 NSCLC 患者 PD-L1 表達(dá)與否，nivolumab 及 atezolizumab 的療效均更理想、毒性更低。 目前尚需進(jìn)一步研究明確：PD-1 通路抑制劑與化療藥物、CTLA-4 抑制劑或其他調(diào)節(jié)免疫藥物怎樣聯(lián)用才更有效。現(xiàn)有研究已證實(shí)：通過(guò)聯(lián)合治療可以顯著改善緩解率和生存期，但是有時(shí)也會(huì)造成嚴(yán)重的毒副作用。 上述免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果將會(huì)是萬(wàn)眾期待，因?yàn)槠浣Y(jié)果有可能改善這一常見(jiàn)致命性疾病的轉(zhuǎn)歸。

根據(jù)美國(guó)CDC的最新數(shù)據(jù)，2011年美國(guó)每10萬(wàn)人的腫瘤死亡率為184.6，是美國(guó)人的第二大死亡原因，與第一位心臟病的191.4非常接近，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于排名第三位的慢性下呼吸道疾病的46.0。 研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)腫瘤數(shù)量是可以降低的，很多數(shù)腫瘤死亡也是可以預(yù)防的。《世界公共衛(wèi)生建議及健康促進(jìn)活動(dòng)》向全世界推薦的三項(xiàng)行之有效的腫瘤預(yù)防措施為調(diào)整飲食、控制煙草、體力活動(dòng)。 預(yù)防腫瘤，“5”字當(dāng)頭 （1）5次與50g 研究發(fā)現(xiàn)，紅肉可以增加多種腫瘤的發(fā)病率，而白肉沒(méi)有這種作用。加工肉與紅肉的作用相似，也會(huì)提高多種腫瘤的發(fā)病率。動(dòng)物肉類(lèi)與人體蛋白質(zhì)組成接近，屬于優(yōu)質(zhì)蛋白，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于植物蛋白，我們不可能不吃肉。但是，我們應(yīng)該少吃紅肉及加工肉，建議改吃白肉，推薦每周白肉2~4次，不超過(guò)5次；每次50-100g，不超過(guò)100g。 （2）5份 預(yù)防腫瘤的一條重要原則是增加水果、蔬菜的攝入量。水果、蔬菜含有豐富的維生素、礦物質(zhì)、抗氧化劑，對(duì)正常人群尤其是兒童及青年具有良好的腫瘤預(yù)防作用，對(duì)腫瘤患者則可減少并存病如心血管疾病，進(jìn)而延長(zhǎng)腫瘤生存時(shí)間。 美國(guó)癌癥學(xué)院推薦每日5份果蔬（一份蔬菜相當(dāng)于100g蔬菜、半杯100%的蔬菜汁；一份水果相當(dāng)于一個(gè)自然計(jì)量單位水果如一只蘋(píng)果，一根香蕉，一個(gè)橘子等或半杯100%果汁）。 水果、蔬菜提倡生吃，任何烹飪方法均可大量破壞其中的維生素與抗氧化物質(zhì)，從而削弱果蔬的防癌作用。 （3）5次與50分鐘 體力活動(dòng)是一項(xiàng)有效的腫瘤預(yù)防措施，通俗地說(shuō)就是無(wú)癌防癌，有癌治癌。研究發(fā)現(xiàn)，健康人群的體力活動(dòng)對(duì)乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌均具有明確的預(yù)防作用。 腫瘤患者的體力活動(dòng)則可以減少死亡風(fēng)險(xiǎn)。最新研究報(bào)告，體力活動(dòng)可以將乳腺癌、結(jié)直腸癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%-50%，這是任何一種藥物治療都無(wú)法達(dá)到的療效。2010年美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)學(xué)院推薦：腫瘤患者在日常生活體力活動(dòng)以外，每周至少5次，每次約50min的中強(qiáng)度體力活動(dòng)更好。 （4）50歲 50歲是一個(gè)腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)始顯著升高的年齡，因而是一個(gè)應(yīng)該開(kāi)始腫瘤全面篩查的年齡。有研究建議：每年一次全身PET-CT（或胸部CT、腹部CT、腦MRI、盆腔MRI），胃鏡、腸鏡、甚至膀胱鏡，血液腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、鱗狀細(xì)胞癌抗原、前列腺特異抗原、CA125、AFP及大便潛血實(shí)驗(yàn)。 對(duì)腫瘤高危人群，則應(yīng)該在50歲前即進(jìn)行腫瘤全面篩查。 另外，如上所述，控制煙草是預(yù)防腫瘤的一項(xiàng)重要措施。英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志的一項(xiàng)研究表明：任何年齡戒煙均可獲益，戒煙越早，獲益越大。筆者本人的建議是50歲后戒煙要慢慢來(lái)，不可操之過(guò)急，逐漸減量。否則，戒煙帶來(lái)的心理及生理不良影響可能大于獲益，甚至誘發(fā)其它疾病。 治療腫瘤，與狼共“5” 如果把腫瘤當(dāng)作“狼”的話，那么腫瘤就是我們身邊隨時(shí)可能吃掉我們的那條狼，腫瘤患者必須時(shí)刻面對(duì)身邊的這條狼，并與狼共“5”。 （1）5次與0.5年 腫瘤根治術(shù)后的輔助化療療程一般應(yīng)該為6-8次（3周方案）、8-12次（雙周方案），如果少于5次，則患者的療效會(huì)顯著降低。 營(yíng)養(yǎng)不良腫瘤患者預(yù)后不良的一個(gè)重要原因是不能耐受化療而導(dǎo)致的化療療程不足。按照基本療程要求，一般0.5年（6個(gè)月）即可完成全部化療。所以，0.5年（6個(gè)月）對(duì)腫瘤患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)值得期盼的日期。 還有研究表明，如果化療時(shí)間不足5月，腫瘤患者的生存時(shí)間會(huì)顯著縮短。 （2）5天與5月 手術(shù)、化療與放療是治療腫瘤的三個(gè)傳統(tǒng)手段，但是每一種治療手段都可能導(dǎo)致并發(fā)癥。開(kāi)放手術(shù)后機(jī)體會(huì)經(jīng)歷一個(gè)由低潮期、漲潮期與恢復(fù)期組成的系統(tǒng)過(guò)程。開(kāi)放手術(shù)后第5天，如果沒(méi)有并發(fā)癥，患者一般都已經(jīng)進(jìn)入恢復(fù)期，此時(shí)，患者體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白下降，并日趨正常，患者可以恢復(fù)正?？诜嬍场Ｊ中g(shù)后第5天，如果患者沒(méi)有異常情況出現(xiàn)，外科醫(yī)生可以松一口氣了：說(shuō)明手術(shù)關(guān)基本度過(guò)。 腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷較小，患者恢復(fù)較快，手術(shù)后第5天可以出院。 化療的毒副反應(yīng)一般開(kāi)始于化療后數(shù)小時(shí)，于化療后2~3天達(dá)到高峰，第5天后基本恢復(fù)正常。放療的營(yíng)養(yǎng)毒副反應(yīng)遠(yuǎn)比化療嚴(yán)重，表現(xiàn)為兩個(gè)“遠(yuǎn)”：遠(yuǎn)隔效應(yīng)與遠(yuǎn)期效應(yīng)。遠(yuǎn)隔效應(yīng)指非消化道、非腹部放療，可以導(dǎo)致消化道反應(yīng)；遠(yuǎn)期效應(yīng)指放療毒副反應(yīng)持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)比化療長(zhǎng)。放療后5個(gè)月左右才能恢復(fù)正常，甚至終身不能恢復(fù)。 （3）5年 5年對(duì)乳腺癌患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)應(yīng)該記住的日期，因?yàn)槿橄侔﹥?nèi)分泌治療時(shí)間一般為5年，也就是說(shuō)5年后無(wú)需繼續(xù)服用內(nèi)分泌治療藥物，因而無(wú)需承受內(nèi)分泌治療帶來(lái)的種種不適與副反應(yīng)。盡管有人認(rèn)為服藥10年可能更好，但也有人認(rèn)為它與藥物制造商的宣傳有關(guān)。 研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移80％發(fā)生于手術(shù)后1~3年，15％發(fā)生于手術(shù)后4-5年，5％發(fā)生于5年以后。所以，手術(shù)后隨訪復(fù)查時(shí)間要求手術(shù)后1~3年為每3個(gè)月1次，第4~5年每6個(gè)月一次，5年后可以減少至每年一次。 5年對(duì)所有腫瘤患者來(lái)說(shuō)也是一個(gè)特別的日期，因?yàn)槿绻^(guò)了5年，意味著腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)已經(jīng)大大減少，復(fù)查次數(shù)因而減少，這不僅意味著醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)的減少，更加意味著患者身心壓力的減少。 醫(yī)學(xué)是一個(gè)模糊邏輯的實(shí)驗(yàn)科學(xué)，而不是精準(zhǔn)邏輯的計(jì)算科學(xué)。實(shí)際上，臨床醫(yī)學(xué)沒(méi)有如何一個(gè)絕對(duì)數(shù)字，本文的幸運(yùn)數(shù)字“5”也只是一個(gè)大概的說(shuō)法，盡管有點(diǎn)牽強(qiáng)附會(huì)，但是在一定程度上反映了腫瘤學(xué)的模糊數(shù)學(xué)特征，反映了腫瘤的科學(xué)本質(zhì)與治療規(guī)律。