放療科

2015WHO 胸腺腫瘤分類2015-09-09 21:30來源：丁香園作者：月下荷花字體大小-|+德國(guó)的 Marx 醫(yī)師在 J Thorac Oncol 雜志上發(fā)文對(duì)第四版 WHO 胸腺腫瘤分類進(jìn)行總結(jié)，不但對(duì)所有新的腫瘤分類和變體進(jìn)行了描述，而且強(qiáng)調(diào)了第四版分類與第三版分類的主要區(qū)別所在，對(duì)理解 2015WHO 胸腺腫瘤分類大有裨益。2015 年的第四版 WHO 肺、胸腺、胸膜和心臟腫瘤分類與 2004 年的第三版分類有很大不同，首次將所有胸部腫瘤都納入了一本書中，負(fù)責(zé)編輯工作的有 William D.Travis、Elizabeth Brambilla、Hans Konrad Müller-Hermelink 和 Curtis C. Harris，而 1999 年由 Juan Rosai 編輯的第二版胸腺腫瘤 WHO 分類則單獨(dú)成書。第二版中首次引入胸腺瘤 A 型、AB 型和 B1-B3 型術(shù)語，第三版與新的第四版分類中沿用了這些術(shù)語，因?yàn)樗鼈円训玫绞澜绻J(rèn)，而且現(xiàn)有新數(shù)據(jù)尚不足以支持新的變化。第四版胸腺腫瘤的組織病理學(xué)部分補(bǔ)充加入了臨床癥狀、腫瘤大體改變、免疫組化、遺傳學(xué)特征和預(yù)后等數(shù)據(jù)。此外第四版胸部腫瘤分類的編輯工作中加強(qiáng)了多學(xué)科合作，來自影像學(xué)、胸外科、和腫瘤內(nèi)科的醫(yī)師也加入了第四版的編輯工作，此版中還納入了最先進(jìn)的 CT、PET/CT（圖 1）和細(xì)胞學(xué)（圖 2）檢查。國(guó)際胸腺惡性腫瘤小組（ITMIG）組織的二次國(guó)際多學(xué)科會(huì)議為新版分類的學(xué)科間合作、概念變化、更好的進(jìn)行亞類的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)提供了很大幫助。圖 1. PET-CT 顯示的是一名 71 歲女性患有 B3 型胸腺瘤A. 軸位圖像顯示左主支氣管水平前縱膈有一腫物（M）和右下氣管旁淋巴結(jié)腫大，浸潤(rùn)心包上隱窩（箭頭）B. 軸位融合圖像在同一水平證實(shí)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移有 FDG 濃聚圖 2. WHO B2 型胸腺瘤的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)（細(xì)針吸抽）。大腫瘤細(xì)胞具有長(zhǎng)的或圓的細(xì)胞核，核仁與小淋巴細(xì)胞很相似。第四版的重點(diǎn)之一就是修訂了組織學(xué)和免疫組化診斷標(biāo)準(zhǔn)，有利于更好地對(duì)胸腺瘤進(jìn)行亞類，劃分胸腺瘤和胸腺癌間的不同。此次修訂的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)即為 ITMIG 共識(shí)會(huì)議中公布的標(biāo)準(zhǔn)。胸腺上皮腫瘤中的流病數(shù)據(jù)和預(yù)后數(shù)據(jù)不再是單中心或小型 meta 分析數(shù)據(jù)，而是來自 ITMIG 世界范圍的回顧性研究數(shù)據(jù)，該研究中納入了 6000 例胸腺瘤、胸腺癌和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。生殖細(xì)胞腫瘤、淋巴和造血腫瘤以及軟組織腫瘤部分，概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)都沒有明顯變化，只是根據(jù)新的免疫組化和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)做了一些小的修訂，此外因?yàn)?WHO 造血與淋巴組織腫瘤、軟組織與骨腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、男性生殖器官腫瘤分類發(fā)生變化，相關(guān)術(shù)語和概念也做出相應(yīng)改變。以下內(nèi)容不只是簡(jiǎn)單的腫瘤描述，而是著重于闡述 WHO 胸腺腫瘤分類二版間的差別。新版 WHO 縱膈腫瘤分類的新變化1. 胸腺瘤（1）概念的連續(xù)性胸腺瘤大部分亞類的命名由字母和數(shù)字組成（A 型、AB 型和 B1-B3 型），新版無變化；胸腺瘤分期使用修訂后 Masaoka-Koga 系統(tǒng)，也沒有變化，新的 TNM 分期由國(guó)際肺癌研究委員會(huì)（IASLC）和 ITM IG 聯(lián)合制定，但只是初步分期提議，在國(guó)際癌癥聯(lián)盟（UICC）和美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）批準(zhǔn)之前不應(yīng)用于臨床。（2）概念變化第四版的一個(gè)新特征是胸腺瘤的某些 HE 染色的組織學(xué)改變是診斷的必備條件，其它的則根據(jù)對(duì)診斷的重要性作為可選條件。這種變化是希望減少概念上的模糊，有助于改善診斷的可重復(fù)性。另一個(gè)概念的變化是 >30% 的胸腺瘤不只具有一種組織學(xué)改變，不再使用名詞「復(fù)合胸腺上皮腫瘤」，而是要在診斷中列出所有組織學(xué)改變，以最突出的組織學(xué)改變作為開始，比例較低的組織學(xué)成分依次列出。但這一原則不適用于 AB 型胸腺瘤和含有癌成分的腫瘤。第三個(gè)概念變化是在組織學(xué)特征比較模糊的胸腺瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)中加入免疫組化特征性變化，如 A 型和 AB 型胸腺瘤的區(qū)別在于不成熟 TdT+T 細(xì)胞是缺乏還是大量存在；AB 型和 B1 型胸腺瘤的區(qū)別在于細(xì)胞角蛋白網(wǎng)絡(luò)是粗大還是纖細(xì)。在難以分類的胸腺瘤和胸腺癌中常規(guī)推薦的免疫組化標(biāo)志見表 1。表 1. 對(duì)鑒別胸腺瘤和胸腺癌有幫助的常規(guī)免疫組化標(biāo)志標(biāo)志表達(dá)靶位細(xì)胞角蛋白正常胸腺、胸腺瘤、胸腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、部分生殖細(xì)胞腫瘤、少見的肉瘤和樹突細(xì)胞腫瘤的上皮細(xì)胞；縱膈腫瘤細(xì)胞角蛋白 19正常胸腺、胸腺瘤和胸腺癌上皮細(xì)胞細(xì)胞角蛋白 20正常胸腺和胸腺瘤中陰性；罕見的胸腺腺癌、畸胎瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤中陽性P63正?；蚰[瘤性胸腺上皮細(xì)胞、鱗狀上皮細(xì)胞（畸胎瘤、轉(zhuǎn)移癌）、原發(fā)縱膈大 B 細(xì)胞淋巴瘤的核內(nèi)表達(dá)P40正?；蚰[瘤性胸腺上皮細(xì)胞、鱗狀上皮細(xì)胞（畸胎瘤、轉(zhuǎn)移癌）的核內(nèi)表達(dá)TdT正常胸腺的不成熟 T 細(xì)胞；大于 90% 的胸腺瘤和 T 淋母細(xì)胞性淋巴瘤的腫瘤性 T 細(xì)胞中表達(dá)CD5胸腺不成熟和成熟 T 細(xì)胞和 90% 的胸腺瘤；部分 T 淋母細(xì)胞性淋巴瘤的腫瘤性 T 細(xì)胞；70% 胸腺癌上皮細(xì)胞CD20正常和腫瘤性 B 細(xì)胞；50% 的 A 型和 AB 型胸腺瘤的上皮細(xì)胞CD11780% 胸腺癌的上皮細(xì)胞；大多數(shù)精原細(xì)胞瘤的腫瘤性細(xì)胞最后一個(gè)概念變化是大部分胸腺瘤亞類在臨床上都具有侵襲性，所以無論分期如何都不應(yīng)再稱之為良性腫瘤。根據(jù) ICD-O 碼，診斷中有 a/3 后綴者表示為惡性。但也有例外，如微結(jié)節(jié)胸腺瘤和鏡下胸腺瘤，因?yàn)槟壳吧袩o導(dǎo)致死亡的記錄。（3）關(guān)鍵新發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的進(jìn)步，使得我們對(duì)胸腺瘤和胸腺癌的不同分子基礎(chǔ)有了更多的了解。胸腺癌存在表觀遺傳學(xué)基因突變、甲基化和表達(dá)抗凋亡基因，后者可以將其與胸腺瘤進(jìn)行區(qū)分。另一方面大部分胸腺瘤亞型和胸腺癌具有高度反復(fù)再現(xiàn)的 GTF2I 癌基因點(diǎn)突變，它反應(yīng)了獨(dú)特的胸腺上皮腫瘤生物學(xué)，支持 WHO 胸腺腫瘤的亞分類。但目前尚無預(yù)測(cè)治療的標(biāo)志。（4）胸腺瘤亞類的變化a. 不典型 A 型胸腺瘤第四版中新加入了「不典型 A 型胸腺瘤變體」，這一新名詞描述了一種稀少的 A 型胸腺瘤，其特征是細(xì)胞高度增生、有絲分裂和壞死增加（圖 3），壞死與腫瘤進(jìn)展期分期明顯相關(guān)。罕見的 AB 型胸腺瘤特征與之相似，這種變體的重要性需要進(jìn)一步研究。圖 3 傳統(tǒng)的 A 型胸腺瘤和非典型 A 型胸腺瘤變體。A. 傳統(tǒng) A 型胸腺瘤區(qū)域包含紡錘形細(xì)胞（上半部分）和多形細(xì)胞（下半部分），由纖維條索分隔。B 和 C. 不典型 A 型胸腺瘤變體，顯示了多形細(xì)胞區(qū)域不同程度的自發(fā)壞死。腫瘤侵襲肺，GTF2I 基因存在錯(cuò)義突變（染色體 7 c.74146970T>A），此種改變?cè)?A 型胸腺瘤很常見，但在 B 型胸腺瘤和胸腺癌中罕見。b. A 型和 AB 型胸腺瘤A 型和 AB 型胸腺瘤很難區(qū)分，二者都發(fā)生于紡錘型上皮細(xì)胞，主要區(qū)分在于不成熟 T 細(xì)胞的多少（圖 4a-c）。腫瘤中有淋巴細(xì)胞密集區(qū)或是 >10% 腫瘤區(qū)域有不成熟 T 細(xì)胞中等程度浸潤(rùn)，這些是 AB 型胸腺瘤的特點(diǎn)。A 型和 AB 型胸腺瘤的關(guān)系密切，遺傳學(xué)改變有很多交疊，但有必要進(jìn)一步研究 AB 型胸腺瘤中淋巴細(xì)胞豐富或是稀少的區(qū)域是否遺傳學(xué)交疊程度相似。圖 4 免疫組化：對(duì)難以分類的 A 型和 AB 型胸腺瘤診斷有幫助。A. AB 型胸腺瘤中存在大量 TdT+ 不成熟 T 細(xì)胞，如此密集的 TdT+ T 細(xì)胞可以排除 A 型胸腺瘤。B. 紡錘形細(xì)胞胸腺瘤中存在中等量的 TdT+ 不成熟 T 細(xì)胞時(shí)，如果超過腫瘤的 10%，提示 AB 型胸腺瘤診斷；如果小于腫瘤的 10% 則應(yīng)診斷 A 型胸腺瘤。C. A 型胸腺瘤中幾乎沒有 TdT+ 不成熟 T 細(xì)胞。c. B 型胸腺瘤不同于胸腺癌B1 和 B2 型胸腺瘤都是淋巴細(xì)胞豐富的腫瘤，區(qū)分二者非常困難，B1 胸腺瘤的胸腺樣結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)是必備診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括存在髓質(zhì)小島和缺乏上皮細(xì)胞簇；B2 型胸腺瘤則必需有超過正常數(shù)量的多形性腫瘤上皮細(xì)胞，通常成簇存在；髓質(zhì)小島可見于 B2 型胸腺瘤；Hassall 小體可見于 B1 型胸腺瘤， B2 型胸腺瘤中罕見（圖 2）；細(xì)胞角蛋白表達(dá)模式有助于區(qū)分 B1 和 B2 胸腺瘤（圖 5）。圖 5 顯示 A 型到 B3 型胸腺瘤中免疫組化染色角蛋白的表達(dá)。在淋巴細(xì)胞豐富的胸腺瘤，致密的上皮細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)是典型 AB 型和 B2 型胸腺瘤表現(xiàn)，而纖細(xì)的網(wǎng)絡(luò)則是 B1 型胸腺瘤的特征。B3 型胸腺瘤是淋巴細(xì)胞成分少、上皮成分豐富的腫瘤，但要與 B2 胸腺瘤鑒別則很困難，因?yàn)槿鄙倏少Y鑒別的標(biāo)志，鑒別診斷主要依賴 B2 胸腺瘤在 HE 染色上看起來是藍(lán)色的，而 B3 胸腺瘤看起來是粉色的。B3 胸腺瘤與胸腺鱗狀細(xì)胞癌（TSQCC）的區(qū)別也很因難，極少一部分 B3 胸腺瘤形態(tài)學(xué)上存在局部 TSQCC 標(biāo)志（如 CD5 和 CD117），同時(shí)缺乏 B3 型胸腺瘤標(biāo)志（如 TdT+T 細(xì)胞），或腫瘤具有 TSQCC 形態(tài)學(xué)標(biāo)志同時(shí)又有 TdT+ 不成熟 T 細(xì)胞存在。第四版中規(guī)定腫瘤 HE 染色看起來象 B3 胸腺瘤時(shí)就診斷 B3 胸腺瘤，具有 TSQCC 形態(tài)學(xué)者就標(biāo)記為 TSQCC，不考慮免疫組化結(jié)果。d. 其它胸腺瘤沒有太大的變化。在化生性胸腺瘤中多形細(xì)胞中 p63 或 p40 染色對(duì)診斷有幫助。2. 胸腺癌（包括復(fù)合胸腺癌）（1）概念的連續(xù)性除了極少數(shù)例外，幾乎所有胸腺癌亞類的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)都沒有變化。Masaoka-Koga 分期系統(tǒng)仍用于胸腺癌，直至新的 TNM 系統(tǒng)公布發(fā)表（預(yù)計(jì) 2016 年）。（2）概念變化胸腺腺癌根據(jù)其 HE 組織學(xué)改變進(jìn)行分類標(biāo)記，不再使用乳頭狀和非乳頭狀腺癌。名詞「復(fù)合胸腺上皮腫瘤」在第四版中也不再使用，名詞「復(fù)合胸腺癌」描述了由不同的胸腺癌構(gòu)成的腫瘤或是胸腺癌與任何類型的胸腺瘤 / 類癌混合的腫瘤。與肺相似，當(dāng)胸腺上皮腫瘤具有較少的癌成分或是大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分時(shí)不計(jì)入復(fù)合胸腺癌，而是計(jì)入神經(jīng)內(nèi)分泌癌。復(fù)合胸腺癌的病理報(bào)告必需從癌的成分開始，不計(jì)其比例多少，然后是胸腺瘤成分；當(dāng)有二個(gè)或以上的癌成分時(shí)，主要的成分要先報(bào)告。（3）胸腺癌亞類的變化a. 胸腺鱗狀細(xì)胞癌（TSQCC）FoxN1 和 CD205 是 TSQCC 的新標(biāo)志，對(duì) CD5 和 CD117 是一種補(bǔ)充，在大多數(shù) TSQCC 上表達(dá)，不表達(dá)于肺鱗狀細(xì)胞癌，10-20% 的縱膈鱗狀細(xì)胞癌不表達(dá)這些標(biāo)志，對(duì)區(qū)分腫瘤是胸腺來源還是肺來源很重要。在胸腺癌眾多的新分子標(biāo)志中，具有預(yù)測(cè)作用的標(biāo)志仍需進(jìn)一步鑒定。b. 胸腺基底細(xì)胞樣癌肺癌如果具有基底細(xì)胞樣特征，如突出的柵欄樣細(xì)胞排列，稱作「基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌」，是具有不同遺傳學(xué)特征的鱗狀細(xì)胞癌的一種高級(jí)別變體。胸腺中具有基底細(xì)胞樣特征癌癥的組織學(xué)變化很大（包括增殖活性、常見的大體生長(zhǎng)模式），侵襲性變化也很大。遺傳學(xué)數(shù)據(jù)不多，但與肺基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌沒有交疊，所以第四版中名詞「胸腺基底細(xì)胞樣癌」沒有變化。c. 粘液表皮樣癌（MEC）MAML2 基因易位幾乎是所有低級(jí)別 MECs 和許多高級(jí)別涎腺 MECs 和支氣管肺癌的特征，最近發(fā)現(xiàn)這種易位在胸腺 MECs 中也存在，可用作鑒別腺鱗癌和腺癌。d. 肉瘤樣癌鏡下肉瘤樣癌已重新定義，需與如下腫瘤區(qū)分：紡錘形細(xì)胞癌（A 型胸腺瘤的惡性轉(zhuǎn)化）、胸腺癌的肉瘤樣轉(zhuǎn)化和真正的具有異質(zhì)性的癌肉瘤。e. 腺癌胸腺乳頭狀腺癌通常與 A 型和 AB 型胸腺瘤同時(shí)存在，屬低級(jí)別癌范疇，高級(jí)別腺癌（通常為局灶性）乳頭狀生長(zhǎng)計(jì)入「腺癌，非特指型」。第三版中稱作「腺樣囊性癌（ACC）」的胸腺癌在第四版中稱作「具有腺樣囊性癌特征的胸腺癌」，缺乏真正 ACC 的免疫組化特征，其中粘液性癌和粘液性腺癌，非特指型有腸分化特征，尚不了解其臨床意義何在。這些病例需排除原發(fā)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。f. NUT 癌具有高度侵襲性，首先在兒童和青少年胸腔腫瘤中發(fā)現(xiàn)，具有獨(dú)特的 t(15;19) 易位，產(chǎn)生 BRD4-NUT 融合基因，在第三版中稱其為「具有 t(15;19) 易位的癌」?，F(xiàn)在已知這種腫瘤可以發(fā)生在任何年齡段，胸腔外發(fā)生率在~40%，NUT 易位變體發(fā)生率在~30%，這些腫瘤都稱作 NUT 癌，與解剖位置無關(guān)。免疫組化鑒定 NUT 過度表達(dá)是可行的且高度敏感，應(yīng)當(dāng)考慮用于鑒定未分化癌，特別是存在局部鱗狀分化時(shí)。g. 未分化癌此類腫瘤具有上皮分化，但診斷上只能是排除性診斷。分化極差的鱗狀細(xì)胞癌、淋巴上皮瘤樣癌、肉瘤樣癌、NUT 癌、小細(xì)胞和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、胸腺腺癌、生殖細(xì)胞腫瘤、肺癌延伸或轉(zhuǎn)移至胸腺，上述腫瘤都要進(jìn)行鑒別。上述的免疫組化標(biāo)志如 CK5/6、p63 和 CD5 都不表達(dá)，但可能表達(dá) CD117 和 PAX8。（4）修訂后胸腺瘤和胸腺癌診斷的臨床相關(guān)性評(píng)估縱膈腫物的第一步是建立鑒別診斷，如胸腺上皮腫瘤、淋巴瘤和其它腫瘤的轉(zhuǎn)移。鑒別主要依賴臨床表現(xiàn)如神經(jīng)檢查、腫瘤標(biāo)志物和圖像特點(diǎn)，如果是胸腺上皮損害則要與胸腺過度增生或是未退化的胸腺導(dǎo)致的惡性改變相鑒別，并評(píng)估腫瘤是否可切除，因?yàn)槭欠窨汕谐亲钪匾念A(yù)后指標(biāo)。術(shù)后精確的組織病理學(xué)亞類對(duì)治療決定非常重要，II 期完全切除的侵襲性非常強(qiáng)的胸腺瘤可以考慮術(shù)后放療，如 B2 和 B3 亞類?；暖熓切叵侔┲委煹闹饕侄?，圍手術(shù)期進(jìn)行。進(jìn)展期難治胸腺癌，可以發(fā)生 KIT 突變，但其潛在作用需進(jìn)一步研究。采用多激酶抑制劑靶向血管生成是可能的治療手段之一，這種治療無需考慮 KIT 突變狀態(tài)。組蛋白去乙?；敢种苿┴惱舅?、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體抗體 cixutumumab、生長(zhǎng)激素抑制素類似物在胸腺瘤的治療中也都非常有效。傳統(tǒng)化療對(duì) NUT 癌無效，新的靶向藥物是發(fā)揮治療作用的主要手段。3. 胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（1）概念的連續(xù)性新版神經(jīng)內(nèi)分泌上皮腫瘤（NETs）不包括副神經(jīng)節(jié)瘤和神經(jīng)源性腫瘤；胸腺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）、典型和非典型類癌、小細(xì)胞癌命名與診斷標(biāo)準(zhǔn)和第三版一致；類癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中神經(jīng)內(nèi)分泌分化定義為 >50% 腫瘤細(xì)胞強(qiáng)烈彌漫性表達(dá) ≥ 1 種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志（嗜鉻素 A、突觸素、CD56 和 NSE）。小細(xì)胞癌仍是組織學(xué)診斷，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志不是診斷必備條件。（2）概念變化第三版中描述性術(shù)語「分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌」（指類癌）和「分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌」（指 LCNEC 和小細(xì)胞癌）不再使用，因?yàn)?LCNECs 和 SCC 可以高度分化。同肺的策略一樣，第四版中使用低或中級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤代替典型和不典型類癌，高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌包括 LCNEC 和小細(xì)胞癌。（3）關(guān)鍵新發(fā)現(xiàn)一個(gè)主要進(jìn)展是在 CGH 水平明確了胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的遺傳學(xué)變化，從典型類癌到非典型類癌再到 LCNECs 和小細(xì)胞癌的遺傳學(xué)改變支持 WHO 的分類。胸腺類癌和肺類癌的遺傳學(xué)改變明顯不同，而胸腺和肺的高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤則難以區(qū)分。不同的分子途徑導(dǎo)致胸腺類癌和胸腺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的概念當(dāng)下較為流行，但最近也有報(bào)道胸腺類癌與同時(shí) / 異時(shí)發(fā)生的高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌間共享某些遺傳學(xué)改變，這與前述觀點(diǎn)相悖，意味著類癌轉(zhuǎn)化可能是導(dǎo)致高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的另一種途徑?，F(xiàn)在沒有免疫組化標(biāo)志能清楚地鑒別胸腺和肺原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，雖然 TTF1-/PAX8+ 看起來在胸腺類癌中更常見。臨床和影像學(xué)的相關(guān)性仍是目前鑒別胸腺和肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主流手段。（4）胸腺 NETs 亞類的個(gè)體變化除了新的遺傳學(xué)數(shù)據(jù)外，胸腺 NETs 亞類沒有更多的變化。4. 縱膈生殖細(xì)胞腫瘤（GCTs），包括伴有體突變型惡性腫瘤的 GCTs（1）概念的連續(xù)性第四版中大部分縱膈 GCT 分類的命名和組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)仍保持不變，只有一小部分例外，包括伴有體突變型惡性腫瘤的 GCT，該腫瘤可以是肉瘤、癌或是二者兼有，這種命名用以強(qiáng)調(diào)與伴有血液學(xué)惡性腫瘤的 GCT 間的區(qū)別，伴有血液學(xué)惡性腫瘤的 GCT 變體只發(fā)生在縱膈。（2）概念變化沒有概念的變化。（3）GCT 亞類的個(gè)體變化經(jīng)典的免疫組化標(biāo)志（角蛋白、PLAP、CD117、CD30、AFP、β-HCG）通常足以識(shí)別復(fù)雜的 GCTs。幾個(gè)新標(biāo)志如 OCT4、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3 和 SOX2 可能有助于更精確的描述每個(gè)亞型。5. 縱膈淋巴瘤（1）概念的連續(xù)性、無概念變化此版中縱膈淋巴瘤分類與第四版 WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類一致，沒有概念上的變化。（2）淋巴瘤亞類的個(gè)體變化a. 原發(fā)縱膈大 B 淋巴瘤（PMBL）PMBL 的典型免疫表型在第三版的 CD20+ CD79a+ PAX5+CD30+/- CD15- CD10- IRF4/MUM1+/- HLADR- 基礎(chǔ)上加以補(bǔ)充，70% 有 CD23 表達(dá)，超過 90% 有 p63 表達(dá)，缺乏 p40 表達(dá)。需注意 p63 雖然在正常和腫瘤性胸腺上皮細(xì)胞中都可表達(dá)，但通常它與 p40 表達(dá)相伴隨。盡管免疫組化表達(dá)比較具有特征性，但其基因表達(dá)情況與霍奇金淋巴瘤有部分交疊，與其它 B 細(xì)胞淋巴無交疊。工作中 PMBL 的診斷仍需借鑒臨床相關(guān)數(shù)據(jù)，以除外全身彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤伴縱膈侵犯。2004 年以來發(fā)現(xiàn)了許多新的遺傳學(xué)改變，但只有部分具有生物學(xué)和潛在免疫治療前景，如 16p13.13 的 HLA II 轉(zhuǎn)錄活化因子 CIITA 與其下游 HLA II 分子易位、9p24.1 區(qū)域的特異性擴(kuò)增和 / 易位，該區(qū)域包括免疫節(jié)點(diǎn)分子 PD-L1 和 PD-L2，這些分子的過度表達(dá)形成了 PMBL 的免疫組化診斷標(biāo)志。b. MALT 淋巴瘤新的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)包括高頻的 3 號(hào)染色體三體，低頻的 18 號(hào)染色體三體，不存在 MALT1 和 IGH 易位。c. T 淋巴細(xì)胞白血病 / 淋巴瘤新版中強(qiáng)調(diào)存在一種 TdT 陰性的亞類，可能與早期胸腺前體 T-ALLs 有關(guān)，該細(xì)胞共表達(dá)早期髓系標(biāo)志和干細(xì)胞標(biāo)志（CD34 和 CD117），該病屬于高危亞型。在眾多新發(fā)現(xiàn)的遺傳學(xué)改變中，NOTCH1/FXBW 突變與預(yù)后良好有關(guān)，而 6q 雜合性缺乏則對(duì)預(yù)后影響不良。d. 間變大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）與第三版不同，第四版中強(qiáng)調(diào)了 ALK(+) 和 ALK(-) 的 ALCL 的區(qū)別，二者都起源于縱膈，免疫組化中 ALCL 必需與其它 CD30 陽性淋巴瘤和 EMA 陽性腫瘤相鑒別，包括各種癌和黑色素瘤。鑒別 ALK(-)ALCL 和 CD30 陽性外周 T 細(xì)胞淋巴瘤，NOS 時(shí)，仍然依賴大細(xì)胞淋巴瘤背景下對(duì)「標(biāo)志性細(xì)胞」的鑒定，但這種區(qū)別有時(shí)是武斷的。e. 霍奇金淋巴瘤（HL）HL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)（實(shí)際上所有縱膈病例都是結(jié)節(jié)硬化型經(jīng)典型 HL）沒有變化，存在大量失活性突變、擴(kuò)增和易位，影響 NF-kB、JAK-STAT、DNA 損害與凋亡途徑和表觀遺傳學(xué)穩(wěn)定。腫瘤細(xì)胞的遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化、腫瘤相關(guān) T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有預(yù)后作用等特征的識(shí)別還是一個(gè)全新領(lǐng)域，但分期仍是縱膈 HL 單一最重要的預(yù)后因素。f. 難以分類的 B 細(xì)胞淋巴瘤，介于彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤間第三版中這種侵襲性淋巴瘤歸入了「HL 和 NHL 的灰區(qū)」，現(xiàn)在稱為「縱膈灰區(qū)淋巴瘤，MGZL」。修訂后的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：大的多形性腫瘤細(xì)胞如霍奇金細(xì)胞片狀生長(zhǎng)、不如 cHL 突出的炎癥背景、通常有 B 細(xì)胞標(biāo)志特征（表達(dá) CD20、 PAX5、OCT2、BOB.1、克隆性免疫球蛋白基因重排）、CD30 和 CD15 表達(dá)、無 CD10 和 ALK1。除了與 cHL 和 PMBL 的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)特征交疊外，MGZL 還有其特征性變化。（3）修訂后縱膈淋巴瘤診斷的臨床相關(guān)性精確的診斷對(duì)于縱膈經(jīng)典型淋巴瘤（cHL）、原發(fā)縱膈大 B 細(xì)胞淋巴瘤（PMBL）和縱膈灰區(qū)淋巴瘤（MGZL）的治療選擇十分必要。cHL 患者現(xiàn)在需接受多藥化療，包括博來霉素和達(dá)卡巴嗪在內(nèi)（如 ABVD），然后再進(jìn)行受累區(qū)域放療以獲得更好的臨床結(jié)果。PMBL 盡管其分子學(xué)改變與 cHL 非常密切，但治療卻完全不同，例如它采用美羅華聯(lián)合 CHOP 化療（R-CHOP）后，再接受放療。然而最近的研究顯示如果采用 DAEPOCH-R 化療方案代替 R-CHOP 化療，則 PMBL 無需進(jìn)一步接受放療，這對(duì)于年輕女性 PMBL 患者可能非常有益，因?yàn)榭v膈放療有嚴(yán)重遲發(fā)副作用，如心血管疾病、肺癌和乳腺癌。對(duì)于 MGZL 患者，單獨(dú) DA-EPOCH-R 治療并不充分，需要配合放療以獲得長(zhǎng)期完全緩解。6. 縱膈組織細(xì)胞和樹突細(xì)胞腫瘤（1）概念的連續(xù)性縱膈組織細(xì)胞和樹突細(xì)胞腫瘤與第四版 WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類一致。（2）概念變化包括：去除了名詞「濾泡樹突細(xì)胞（FDC）腫瘤」和「指狀樹突細(xì)胞（IDC）腫瘤」，因?yàn)樗?FDC 和 IDC 腫瘤現(xiàn)在都認(rèn)為是惡性的；加入了以往忽略了的「成纖維細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞瘤」、「不確定樹突細(xì)胞腫瘤」和混合表型的樹突細(xì)胞腫瘤（「混合樹突細(xì)胞腫瘤」）。（3）組織細(xì)胞和樹突細(xì)胞腫瘤的個(gè)體變化大約 50% 的郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生中可以檢測(cè)到 BRAF 突變，鑒別診斷時(shí)要進(jìn)行仔細(xì)的免疫組化分析：a. S100 陽性郎格罕細(xì)胞損害、不確定樹突細(xì)胞腫瘤、指狀樹突細(xì)胞肉瘤必需與常見的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、神經(jīng)鞘瘤和肌上皮損害相鑒別；CD1a+Langerin+ 郎格罕細(xì)胞腫瘤需與 CD1a+Langerin- 不確定樹突細(xì)胞腫瘤相鑒別。b. EMA 陽性和 /D2-40 陽性的濾泡樹突細(xì)胞肉瘤亞類需與細(xì)胞角蛋白表達(dá)缺失的胸腺瘤、腦膜瘤和間皮瘤相鑒別。c. 細(xì)胞角蛋白陽性、肌動(dòng)蛋白陽性或肌間線蛋白陽性的成纖維細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞瘤需與紡錘形細(xì)胞上皮腫瘤（不典型 A 型胸腺瘤、肉瘤樣癌）、平滑肌和肌纖維母細(xì)胞瘤以及血管瘤樣纖維組織細(xì)胞瘤相鑒別。7. 髓系肉瘤和髓外白血病沒有概念變化，也沒有個(gè)體變化。8. 縱膈軟組織腫瘤（1）概念的連續(xù)性，無概念變化縱膈軟組織腫瘤與第四版 WHO 軟組織與骨腫瘤分類一致，沒有概念變化。（2）軟組織腫瘤亞類的個(gè)體變化所有亞類的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍保持不變，但加入了新的的遺傳學(xué)改變?nèi)绻铝⑿岳w維瘤中的 STAT6 易位，放療誘導(dǎo)的肉瘤的 MYC 基因擴(kuò)增。與 WHO 軟組織與骨腫瘤分類不一樣，第三版和第四版的肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤的 WHO 分類包括了神經(jīng)源性腫瘤，它是后縱膈最常見的腫瘤。胸腺區(qū)域的神經(jīng)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤特別罕見，發(fā)生于老年患者，與兒童的同類腫瘤在遺傳學(xué)上是否相同尚不清楚。9. 胸腺異位腫瘤和胸腺腫瘤轉(zhuǎn)移沒有概念和個(gè)體的變化。展望與挑戰(zhàn)胸腺上皮腫瘤（TETs）的分子研究突飛猛進(jìn)，但分子改變的生物學(xué)作用仍不清楚。癌癥基因組圖譜（TCGA）最近對(duì) TETs 的與臨床病理相關(guān)的遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)變化進(jìn)行了分析研究，研究正在進(jìn)行中。對(duì)國(guó)際胸腺惡性疾病小組（ITMIG）建立的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行研究可能會(huì)促進(jìn)對(duì) TETs 的理解，開拓靶向治療的新視角。此外臨床試驗(yàn)中將患者分成有反應(yīng)者和無反應(yīng)者，可能對(duì)探討胸腺腫瘤新的分子與細(xì)胞發(fā)病機(jī)制有幫助。新的發(fā)現(xiàn)為探討 TETs 的病因?qū)W提供了線索，如在大部分 TETs、部分胸腺過度增生的上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)人類多瘤病毒 7，如果這一點(diǎn)得到證實(shí)，可能會(huì)影響 TETs 的分類和臨床治療。新的胸腺瘤和胸腺癌的分期系統(tǒng)在得到 UICC 和 AJCC 批準(zhǔn)后很快會(huì)用于臨床?？傊谒陌嫘叵倌[瘤的 WHO 分類中加入了一些很重要的新數(shù)據(jù)，相信不久之后還會(huì)有新的發(fā)現(xiàn)納入。為了更好地理解胸腺癌生物學(xué)行為并改善治療，接下來還要做什么呢？一個(gè)關(guān)鍵的問題是缺少真正的胸腺瘤和胸腺癌細(xì)胞株，導(dǎo)致缺少自發(fā)的和異種移植動(dòng)物模型。細(xì)胞株和功能性的異種移植的缺乏可能是由于腫瘤性胸腺上皮細(xì)胞必需與基質(zhì)細(xì)胞和發(fā)育中的 T 細(xì)胞進(jìn)行信息交換，這樣才能阻止體外細(xì)胞的衰老。所以系統(tǒng)生物學(xué)方法將來可能對(duì)描繪復(fù)雜的以配體為基礎(chǔ)的旁分泌網(wǎng)絡(luò)非常必要，這些旁分泌網(wǎng)絡(luò)能夠幫助維持腫瘤性上皮細(xì)胞的體內(nèi)外生存。上述知識(shí)對(duì)建立功能性研究的相關(guān)模型和高通量藥物檢測(cè)十分重要。

抗血管生成與腫瘤治療壽成超1 董志偉2 1北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院 北京市腫瘤防治研究所 2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 腫瘤醫(yī)院/腫瘤研究所腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素參與、多基因改變、多步驟演進(jìn)的復(fù)雜過程，迄今為止，人們尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤在這一過程中的共同分子病理改變。盡管在近十余年來，針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性靶向藥物已開始進(jìn)入臨床試用，但因腫瘤細(xì)胞的高度異質(zhì)性及分子改變的復(fù)雜性，使得其應(yīng)用范圍受到極大的限制。由于實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有賴于新生血管的形成，抗血管生成的腫瘤治療策略從理論上講具有抗瘤譜廣、不易產(chǎn)生耐藥及藥物易于到達(dá)靶部位等特點(diǎn)，因此，以抗血管生成為主的腫瘤生物治療研究成為近十多年來的研究熱點(diǎn)。本文將圍繞腫瘤血管生成及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、機(jī)體對(duì)血管生成的調(diào)節(jié)、抗血管生成的腫瘤治療研發(fā)現(xiàn)狀等問題進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述。一、 腫瘤的血管生成及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)腫瘤細(xì)胞是代謝活動(dòng)高度旺盛的細(xì)胞，它要持續(xù)生長(zhǎng)必需有充足的養(yǎng)分供應(yīng)。在腫瘤發(fā)生的早期，腫瘤細(xì)胞可通過組織滲透而維持其生長(zhǎng)，但當(dāng)腫瘤直徑超過1-2mm后，腫瘤必需形成提供自身營(yíng)養(yǎng)的新生血管，否則將長(zhǎng)期處于直徑1-2mm以下的微小、休眠狀態(tài)。 1. 腫瘤的血管生成血管生成（angiogenesis）是指在原有微血管的基礎(chǔ)上通過“芽生”的方式形成的新生毛細(xì)血管。正常成熟組織的血管系統(tǒng)是相對(duì)靜止的（女性子宮內(nèi)膜的周期性變化除外），內(nèi)皮細(xì)胞的更新也極為緩慢（250-300天左右）。而在腫瘤血管生成時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞的增殖更新周期可短至數(shù)天。腫瘤血管生成是一個(gè)涉及到多種因子及細(xì)胞的復(fù)雜過程，其基本步驟可包括：（1）局部維持血管狀態(tài)的促血管生成因子和抑制血管生成因子間的平衡被打破，促血管生成因子活性上調(diào)，內(nèi)皮細(xì)胞增殖；（2）血管基底膜中的金屬蛋白酶、組織纖溶酶原激活劑等多種水解酶活性上調(diào)，使基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)降解、重塑；（3）內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附分子表達(dá)上調(diào)，并通過激活相關(guān)途徑導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞侵入周圍組織的基質(zhì)層并增殖和遷移；（4）血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)升高，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的外形重塑并形成管腔樣結(jié)構(gòu)；（5）在相關(guān)基因的作用下，通過促進(jìn)和松弛內(nèi)皮細(xì)胞與周圍支持細(xì)胞（如平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞）等的相互作用而完成血管的形成。腫瘤血管的形成除上述從原有血管基礎(chǔ)上通過“芽生”的主要方式（angiogenesis）外，還存在另一種稱之為血管發(fā)生（vasculogenesis）的方式。在該生成方式中，腫瘤微血管內(nèi)皮細(xì)胞來源于骨髓或循環(huán)系統(tǒng)中的內(nèi)皮細(xì)胞前體細(xì)胞（precusor），它們可定位于腫瘤部位并在某些因子的刺激下分化為內(nèi)皮細(xì)胞，并通過增殖形成血管樣結(jié)構(gòu)。腫瘤組織分泌的一些因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）可促進(jìn)骨髓中前體細(xì)胞的釋放，促進(jìn)腫瘤微血管的形成。腫瘤血管的主要生成過程雖然大體上類似于正常生理下的血管生成過程，但二者無論從結(jié)構(gòu)、細(xì)胞組成及血管生成過程的時(shí)空調(diào)控均存在極大的不同。 2. 腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特點(diǎn)由于腫瘤血管的生成過程是一種失去正?？刂频臒o序狀態(tài)，與正常血管相比，腫瘤新生血管的結(jié)構(gòu)缺乏完整性，管壁薄弱，缺乏平滑肌及完整的基底膜結(jié)構(gòu)。內(nèi)皮細(xì)胞之間存在較大縫隙，通透性強(qiáng)；血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)紊亂，有大量的血管盲端、動(dòng)靜脈間短路及血管的局部膨出等，導(dǎo)致滲出增加及組織間高壓，同時(shí)也易于癌細(xì)胞穿透而形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近來在對(duì)腫瘤血管構(gòu)成的研究中發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤及前列腺癌等腫瘤中，存在“血管生成擬態(tài)”（vasculogenic mimicry, VM）現(xiàn)象，它是由一種外基質(zhì)構(gòu)成的互相連接的環(huán)狀通路，圍繞在團(tuán)塊狀腫瘤細(xì)胞的周圍，腫瘤細(xì)胞存在于管壁上，并與腫瘤血管之間存在連接，用常規(guī)方法均未發(fā)現(xiàn)在這些管道的基質(zhì)中存在內(nèi)皮細(xì)胞。VM通常存在于高侵襲的黑色素瘤，腫瘤細(xì)胞容易脫落而發(fā)生血行轉(zhuǎn)移。除完全不由內(nèi)皮細(xì)胞參與的“血管生成擬態(tài)”外，在腫瘤組織中還存在“馬賽克血管（mosaic blood vessels）”，腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相間排列在腫瘤血管腔的內(nèi)表面，其形成可能與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞間存在較大縫隙、內(nèi)皮細(xì)胞脫落后血管周圍的癌細(xì)胞暴露于管腔并參與血管內(nèi)側(cè)細(xì)胞層的形成有關(guān)。腫瘤血管結(jié)構(gòu)的異常及腫瘤血管細(xì)胞的構(gòu)成異常增加了腫瘤血管的異質(zhì)性及復(fù)雜性，這對(duì)抗血管生成的腫瘤治療策略也是新的挑戰(zhàn)。二、 腫瘤血管的生成調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成是腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞通過旁分泌和自分泌的不同形式、誘發(fā)體內(nèi)多種細(xì)胞因子介導(dǎo)產(chǎn)生的瀑布式反應(yīng)，這種反應(yīng)能否發(fā)生取決于血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子間的平衡狀態(tài)（即Hanahen等提出的調(diào)控血管平衡的開關(guān)系統(tǒng)）。人體內(nèi)存在多種促血管生成因子，如VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bVEGF）、內(nèi)皮抑素（endostatin）等，當(dāng)二者間的平衡狀態(tài)被打破，血管生成促進(jìn)因子表達(dá)或產(chǎn)生高于血管生成抑制因子時(shí)，腫瘤血管開始形成。 1. 內(nèi)源性促血管生成物質(zhì)體內(nèi)存在諸多促血管生成物質(zhì)，按其生化生理特點(diǎn)大致可以分為肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子、如VEGF、FGF，非肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子、如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-、）、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF），炎性介導(dǎo)因子等（詳見表I）。其中尤以VEGF、FGF、PDGF等肝素結(jié)合類生長(zhǎng)因子與腫瘤血管生成的關(guān)系最為密切。表I 內(nèi)源性促血管生成物質(zhì)肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子：VEGF、PIGF、FGF-1、FGF-2、pleiotrophin、HIV-tat、PDGF、HGF/SF 非肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子：TGF-、TGF-、EGF、IGF-I 炎性介導(dǎo)因子：TNF-、IL-8、IL-3、prostaglandin E1、E2 酶分子：PD-ECGF/TP、COX-2、Angiogenin 激素分子：Oestrogens、proliferin 寡糖分子：Hyaluronan、Gangliosides 促血細(xì)胞生成因子：EPO、G-CSF、GM-CSF 細(xì)胞粘附分子：VCAM-1、E-selectin 其它：Nitric、Oxide、Ang-1 （1） VEGF與VEGF受體 VEGF是促血管生成活性最強(qiáng)的生長(zhǎng)因子，在小鼠胚胎發(fā)育期，如將VEGF基因或VEGF受體（VEGFR）基因剔除，都將因血管生成障礙而導(dǎo)致胚胎死亡。VEGF在腫瘤血管生成中起重要作用，許多腫瘤細(xì)胞都有VEGF的高表達(dá)。大量研究報(bào)道認(rèn)為，外周血中VEGF的水平與腫瘤預(yù)后直接相關(guān)。VEGF主要通過相應(yīng)的受體KDR和Flt-1發(fā)揮作用，KDR和Flt-1均為酪氨酸激酶受體（RTK），VEGF與KDR結(jié)合后主要通過MAPK信號(hào)通路促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管生成。Flt-1的功能較為復(fù)雜，VEGF與其結(jié)合除能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移外，還能活化基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），同時(shí)還能通過與VEGF的結(jié)合而對(duì)KDR活性起調(diào)節(jié)作用。腫瘤細(xì)胞VEGF表達(dá)升高同腫瘤組織缺氧產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子有關(guān)，后者能上調(diào)VEGF的表達(dá)。內(nèi)皮細(xì)胞增殖時(shí)VEGF受體表達(dá)增加。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為VEGF受體的表達(dá)是內(nèi)皮細(xì)胞特異性的，但近來越來越多的研究表明，腫瘤細(xì)胞在表達(dá)分泌VEGF的同時(shí)，也可表達(dá)VEGF受體，由此產(chǎn)生的后果是腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF可通過旁分泌（作用于內(nèi)皮細(xì)胞）及自分泌（作用于腫瘤細(xì)胞自身的VEGF受體）途徑而促進(jìn)血管的生成及腫瘤細(xì)胞的增殖。（2） 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF） bFGF可通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和分泌膠原酶、uPA及其受體等，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的的增殖和遷移。bFGF與VEGF對(duì)促血管生成具協(xié)同效應(yīng)，后者可使內(nèi)皮細(xì)胞bFGF生成增多，VEGF體外促血管生成的作用及誘導(dǎo)纖溶酶原激活物（PA）的能力也有賴于內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的bFGF。臨床研究表明，許多腫瘤組織中bFGF表達(dá)升高。在腫瘤患者的尿液及血清中也可檢測(cè)到較高水平的bFGF。有人認(rèn)為體液中bFGF水平是判斷腫瘤預(yù)后及是否復(fù)發(fā)的潛在指標(biāo)。（3） 其它促腫瘤血管生成因子如表I中所列，除上述的VEGF、bFGF外，體內(nèi)還有數(shù)十種內(nèi)源性血管生成因子或物質(zhì)不同程度地參與了促血管生成過程，如血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）和腫瘤壞死因子（TNF-），它們均源自單核巨噬細(xì)胞，前者能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖趨化、參與血管外周細(xì)胞的聚集和微血管系統(tǒng)的發(fā)育，后者在低劑量時(shí)可作為生長(zhǎng)因子誘發(fā)血管的生成。最近對(duì)軸突導(dǎo)向分子（Axon guidance molecules）在血管再生發(fā)生發(fā)展過程中的作用日益受到重視。軸突導(dǎo)向的受體和配體主要可分為四個(gè)家族：神經(jīng)素（Neuropilins，NRP）/semaphorins、ephrins、eobo/Slit和netrin/Unc5。如NRP可作為VEGF異構(gòu)體的受體，可通過VEGF165加強(qiáng)對(duì)VEGF受體KDR的激活作用，可作為VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路的正性調(diào)控因子參與血管的生成，又如ephrin B2和它的受體Eph B4在動(dòng)靜脈血管分化中起重要作用。最近有研究認(rèn)為，Eph/ephrin的相互作用在惡性腫瘤的進(jìn)展及血管再生中發(fā)揮了重要作用，可溶性Eph B4可抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤生長(zhǎng)，有可能作為新的抗血管生成靶點(diǎn)。 2. 內(nèi)源性抑制血管生成物質(zhì)為調(diào)節(jié)血管生成的平衡，人體內(nèi)除存在許多促血管生成物質(zhì)外，同時(shí)也存在多種抑制血管生成的物質(zhì)，其中有相當(dāng)部分來自一些蛋白質(zhì)的水解片斷，如來自XVIII膠原蛋白的羧基末端片斷endostatin，纖溶酶原降解片斷Angiostatin等（見表II），它們大都表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制血管生成活性，有的已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 表II 內(nèi)源性抑制血管生成物質(zhì)蛋白片段： Angiostatin： 纖溶酶元降解片段 38KD 含Kringle區(qū)域 Endostatin： XVIII膠原蛋白的鋅結(jié)合區(qū)片段 20KD AaAT： 抗凝血酶3（antithrombin 3）的片段 Vasostatin： 鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin）的N-端片段 10KD Protactin： 催乳素的16KD片段 PF4： 血小板因子4的N-端片段 Alphastatin: 源自纖維蛋白原的24各氨基酸小肽片斷 Tumstatin： IV型膠原3鏈的一個(gè)多肽片斷，分子量為28KD Canstatin： IV型膠原蛋白2鏈的一個(gè)多肽片斷，分子量為24KD Arresten： IV型膠原蛋白1鏈的一個(gè)多肽片斷，分子量為26KD PEX： Mmp2的羥基端水解片斷，分子量為20KD 可溶性介質(zhì)分子： TSP-1（血小板反應(yīng)蛋白-1）、Troponin I（肌原蛋白I）、IFN、 PEDF（色素上皮因子）、IP-10（胸腺嘧啶磷酸酶10）、IL-12、IL-4、 VEGI（VEGF抑制因子）、TIMP-1、TIMP -2，PAI-1（纖溶酶元活化抑制因子-1）、 Retinoic acid、Ang、2-Methoxyoestradiol 因篇幅所限，下面僅對(duì)具代表性的內(nèi)源性抗血管生成抑制物予以簡(jiǎn)單介紹，更多和更詳細(xì)資料可參考相關(guān)文獻(xiàn)。（1）Angiostatin（血管抑素） Angiostatin由O’Reilly等于1994年從移植了Lewis肺癌小鼠的血清和尿樣中分離獲得，是纖維蛋白溶酶原的一個(gè)裂解片段，由腫瘤產(chǎn)生或活化某些蛋白酶，使纖溶酶原分解而成。在荷瘤小鼠模型中能有效抑制不同腫瘤的生長(zhǎng)。Angiostatin抑制血管生成的機(jī)制可能主要與其下調(diào)VEGF表達(dá)、能通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面ATP合成酶亞單位結(jié)合使內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制、可以降低由bFGF和VEGF誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶erk-1和erk-2的活性等。Angiostatin常用皮下注射，有效安全劑量范圍較大且尚未發(fā)現(xiàn)毒副作用，未表現(xiàn)出抗原性和細(xì)胞毒性，也無耐藥性。（2）Endostatin（內(nèi)皮抑素） Endostatin是O’Reilly等于1997年首次在患內(nèi)皮細(xì)胞瘤的小鼠血清中分離獲得的，是大分子膠原蛋白XVIII的羧基末端非膠原區(qū)片段，由183個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量為20kD。其抗腫瘤血管生成作用強(qiáng)于angiostatin。endostatin能特異地抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生并明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。用endostatin處理牛肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞可致細(xì)胞凋亡，且可明顯減少抗凋亡蛋白bcl-2和bcl-xl的產(chǎn)生，但在其它非內(nèi)皮細(xì)胞中則未觀察到這種作用，提示endostatin可能選擇性地引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。近來研究發(fā)現(xiàn)，endostatin也可通過與纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)及通過阻止G0/G1期向S期轉(zhuǎn)變等不同途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖。endostatin除單純使用具有抗腫瘤活性外，作為一類新型抗腫瘤藥物還可以與傳統(tǒng)的化療、放療聯(lián)合應(yīng)用，具有明顯的協(xié)同作用。目前endostatin 已在不同腫瘤中進(jìn)入臨床試驗(yàn)期，并在肺癌、乳腺癌中顯示出較好的療效。我國(guó)SFDA已批準(zhǔn)重組的endostatin作為實(shí)驗(yàn)性藥物上市。（3）Alphastatin Alphastatin是Carolyn等于2004年在對(duì)纖維蛋白原（fibrinogen）不同片斷對(duì)血管生成活性影響的分析后發(fā)現(xiàn)的具抑制血管生成功能的內(nèi)源性物質(zhì)，由24個(gè)氨基酸組成，是現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的最小內(nèi)源性肽段血管生成抑制物質(zhì)。Alphastatin主要通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和管狀化而發(fā)揮抑制血管生成作用，但具體的作用機(jī)制尚不清楚。Alphastatin抑制血管生成活性強(qiáng)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，使用較低劑量即能獲得很好抗腫瘤活性（0.025mg/kg/d），有較好的潛在臨床應(yīng)用前景。（4）干擾素類（TNF-//） IFN是具較顯著抑制血管生成的細(xì)胞因子，可以下調(diào)多種腫瘤細(xì)胞的bFGF和VEGF的表達(dá)，從而抑制血管生成。IFN和IFN均可直接抑制人表皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞和人毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移。此外，IFN和IFN還能抑制由腫瘤細(xì)胞和淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的新生血管的形成。研究發(fā)現(xiàn)，IFN和IFN對(duì)bFGF表達(dá)的抑制作用具有細(xì)胞密度依賴性，而IFN的抗增殖活性作用是非細(xì)胞密度依賴性的。IFN作為抗血管生成的抗腫瘤藥物已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。三、 抗血管生成的腫瘤治療研發(fā)現(xiàn)狀早在一個(gè)世紀(jì)前，就有人發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長(zhǎng)常伴隨有血管分布的增加，提出血管增生可能是腫瘤發(fā)生過程中的一個(gè)關(guān)鍵因素。二十世紀(jì)四十年代，有假設(shè)認(rèn)為有源自腫瘤的促血管生長(zhǎng)因子的存在，隨后有人提出腫瘤的生長(zhǎng)主要依賴于新生血管的觀點(diǎn)。二十世紀(jì)七十年代，F(xiàn)olkman等提出了通過抑制血管生成治療腫瘤的設(shè)想，隨后的研究隨著相關(guān)工作的進(jìn)展而日趨活躍，尤其在近十年中該領(lǐng)域的研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。2004年，第一個(gè)抗血管生成藥物avastin（靶分子是VEGF的單克隆抗體）被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)上市，與化療藥物聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，并取得了較好療效，證實(shí)了抗血管生成在腫瘤治療策略上的可行性。 1. 抗血管生成的主要治療靶點(diǎn)由于新生血管的生成是一個(gè)涉及多種細(xì)胞增殖、凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)降解及重塑的復(fù)雜過程，因此，從理論上講，針對(duì)血管生成過程的任一環(huán)節(jié)均可能阻斷血管的生成。按照抗血管生成產(chǎn)品的作用機(jī)制，大致可分為： 1） 血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑：如endostatin、angiostatin等，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡；Linomide可抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移。 2） 血管生成因子或相關(guān)受體的抑制劑：如針對(duì)VEGF及VEGF受體的抗體，可溶性VEGF受體等，它們能通過抑制VEGF的活性而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。 3） 細(xì)胞外基質(zhì)降解抑制劑：如MMPs的抑制劑能阻斷MMPs的活性而抑制基質(zhì)降解，進(jìn)而阻斷內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。 4） 粘附分子抑制劑：如針對(duì)一些粘附分子的抗體，能阻斷內(nèi)皮細(xì)胞粘附而抑制血管的形成。 5） 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)阻斷劑：由于VEGF受體、bFGF受體等均是酪氨酸激酶受體，因子與受體結(jié)合后能活化激酶活性而引起細(xì)胞增殖等，因此，酪氨酸激酶抑制劑能通過阻斷酪氨酸激酶活性阻斷內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。但酪氨酸激酶抑制劑的特異性是決定該類藥物能否用于臨床的關(guān)鍵。在上述眾多的抗血管生成治療靶點(diǎn)中，以針對(duì)VEGF及VEGF受體的靶點(diǎn)治療最為引人關(guān)注。這是因?yàn)閂EGF及VEGF受體在血管生成中的作用最為重要，同時(shí)二者在許多腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中均有高表達(dá)，因此是抗血管生成的相對(duì)最為理想的靶點(diǎn)，目前除VEGF抗體藥物已批準(zhǔn)進(jìn)入臨床外，其它許多針對(duì)VEGF及受體的藥物也處于不同的臨床試驗(yàn)中。 2. 抗血管生成的臨床試驗(yàn)?zāi)壳坝性S多抗血管生成抑制劑在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，詳情可瀏覽網(wǎng)站：http://www. cancer.gov/clinicaltrials/developments/anti-angio-table。當(dāng)前，以VEGF的抑制因子在臨床上取得的進(jìn)展最快，VEGF抗體avastin是唯一一種由美國(guó)FDA批準(zhǔn)在臨床上使用的抗腫瘤血管再生藥物。 FDA批準(zhǔn)avastin上市前進(jìn)行了大型、隨機(jī)、雙盲的臨床Ⅲ期試驗(yàn)，在這個(gè)試驗(yàn)中avastin作為一線用藥，與blous-IFL化療聯(lián)合應(yīng)用于結(jié)腸直腸腫瘤患者。在試驗(yàn)中與僅使用IFL+安慰劑組相比，blous-IFL與avastin聯(lián)合治療組患者的中位總體生存時(shí)間由15.6延長(zhǎng)至20.3個(gè)月。與此同時(shí)，無惡化生存期、藥物效應(yīng)率和療效持續(xù)時(shí)間均有提高。雖然病人對(duì)avastin有較好耐受，但有2%的患者發(fā)生胃腸穿孔或刀口的愈合障礙。另外對(duì)于65歲以上的患者，相對(duì)于單獨(dú)使用化療，并發(fā)動(dòng)脈栓塞的可能性增加兩倍。發(fā)生這些反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，人們猜測(cè)可能是細(xì)胞毒性藥物破壞了血管，而阻斷VEGF則加劇了這種破壞。 avastin用于非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。除avastin外，其它VEGF抑制劑也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。許多針對(duì)VEGF受體的靶向性小分子藥物，如SU11348和Baf43-9006均已獲得重要進(jìn)展。SU11348能抑制VEGFRs、PDGFR、C-kit和Flt-3的活性，有報(bào)道稱，SU11348在治療耐受imatinib的胃腸腫瘤中取得明顯療效。Baf43-9006最初被認(rèn)為是一種raf激酶抑制劑，后來的研究提示它也可以抑制VEGFR的活性。在對(duì)于晚期腎細(xì)胞癌患者的Ⅲ臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，單獨(dú)使用Baf43-9006可以使患者無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)。 AG-01376 有與SU11348相似的抑制激酶活性的作用。在將其單獨(dú)使用治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，有效率達(dá)46%。 PTK787也是一個(gè)VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑。它與FOLFOX4化療方案聯(lián)合治療結(jié)腸癌患者已進(jìn)入臨床Ⅲ期。通過對(duì)用PTK787治療的患者的調(diào)查評(píng)估，它對(duì)無進(jìn)展生存時(shí)間的提高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具有較強(qiáng)抗血管生成活性的內(nèi)源性多肽endostatin的重組藥物，在2005年已被我國(guó)SFDA批準(zhǔn)上市，用于腫瘤的實(shí)驗(yàn)性治療。研發(fā)中的各類主要抗血管生成產(chǎn)品及作用機(jī)制見表III。 表III 研發(fā)中的抗血管生成產(chǎn)品及作用機(jī)制細(xì)胞外基質(zhì)降解抑制劑： Batimastat③,Marimastat③,AG3340③,PEX, TIMP-1,-2,-3,-4：均為MMP抑制劑，阻斷內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞侵襲 PAI-1，-2，uPA抗體，uPAR抗體，Amiloride: uPA 抑制劑，阻斷細(xì)胞外基質(zhì)降解 Minocycline，tetracyclines，TIMP (軟骨來源)①：膠原酶抑制劑，干擾膠原合成和沉積粘附分子抑制劑： 3抗體：LM609和Vitaxin①，含RGD小肽，5抗體：阻斷內(nèi)皮細(xì)胞粘附，促進(jìn)其凋亡 Benzodiazapine derivatives①，3拮抗物活化的內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑： endostatin④, angiostatin, aaAT, vasostatin: 阻滯內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡 IFN③，IL-12②，TSP-1，氧化氮合酶抑制劑：阻滯內(nèi)皮細(xì)胞遷移和/或增殖 TNP-470②， Combretastin A-4①：抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖 Thalidomide②：抑制體內(nèi)血管形成 Linomide②：抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移血管生成因子或受體抑制劑： IFN-③，PF4②，催乳素片段：抑制FGF-2及由FGF-2誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖 Suramin及其模擬物：與FGF-2，VEGF，PDGF等生長(zhǎng)因子結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖 PPS，distamycin A模擬物，F(xiàn)GF-2抗體，反義FGF-2：抑制FGF-2 Protamine：結(jié)合肝素，抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖 SU5416②, 可溶性Flt-1①, 負(fù)性Flt-1, VEGF及VEGF受體抗體③④：阻斷VEGF活性 Aspirin，NS0398：COX抑制劑 6AT，6A5BU，7-DX：TP拮抗劑細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)阻斷劑： SU11348③，Baf43-9006③，AG-01376②，PTK787③：VEGF受體激酶抑制劑 Genistein：酪氨酸激酶抑制劑阻斷uPA及內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖 Lavendustin A：選擇性酪氨酸激酶抑制劑 Ang-2：抑制Tie-2 注：①②③④分別表示已進(jìn)入臨床試驗(yàn)I、II、III期及批準(zhǔn)上市 結(jié) 束 語與常規(guī)抗腫瘤藥物相比，腫瘤血管生成抑制劑具有許多優(yōu)勢(shì)：（1）處于增生狀態(tài)的血管有相對(duì)較高的靶分子表達(dá)，故腫瘤血管生成抑制劑治療腫瘤具有良好的特異性；（2）實(shí)體瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移均需依賴血管生成，因而抗血管治療具有廣譜性；（3）血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于血流中，藥物能直接發(fā)揮作用，故劑量小、療效高、副作用相對(duì)較輕；（4）內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。另外，許多內(nèi)源性的抗血管生成物質(zhì)是體內(nèi)的多肽或功能蛋白，這些內(nèi)源性血管生成抑制劑較外源性成分具有更為優(yōu)越的特點(diǎn)，反復(fù)用藥不易引起耐藥性，無細(xì)胞毒藥物的巨大毒副作用等。毫無疑問，抗血管生成的腫瘤治療策略將在未來的腫瘤治療中發(fā)揮日益重要的作用。盡管抗血管生成的腫瘤生物治療研究呈現(xiàn)出誘人的應(yīng)用前景，但仍有不少問題有待解決。如由于抗血管生成藥物不同于直接殺死增殖細(xì)胞的化療藥物，顯效較慢，因此，確定評(píng)價(jià)指標(biāo)及對(duì)其臨床試用的有效性進(jìn)行合理的評(píng)價(jià)尚存在一定的困難，目前尚無法使用可靠的標(biāo)記物對(duì)抗血管生成藥物的活性進(jìn)行監(jiān)控；抗血管生成可能主要適用于預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，需有較長(zhǎng)的用藥周期，其長(zhǎng)期治療的毒副作用在短期內(nèi)難以評(píng)價(jià)。又如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床實(shí)際狀況有較大差異，如何建立更好的動(dòng)物模型使其能更客觀地反映臨床實(shí)際等。最近有研究者在低分化黑色素瘤、浸潤(rùn)性前列腺癌和腦膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞可喪失原有的組織特性，直接形成不需內(nèi)皮細(xì)胞參加的“血管網(wǎng)”或形成的血管“擬態(tài)”，將使以腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的藥物難以奏效，這無疑也將給抗血管生成的腫瘤生物治療帶來新的困難與挑戰(zhàn)。 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放射治療是影像指導(dǎo)過程，影像手段涉及到放療過程中的每一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從腫瘤分期、定位、治療計(jì)劃設(shè)計(jì)、照射到隨訪。放射治療每一次革新都離不開影像的發(fā)展。隨著CT三維影像的出現(xiàn)，放療進(jìn)入了三維適形放療（3-dimentional conformal radiotherapy，3DCRT）時(shí)代，而近幾年靶區(qū)解剖在線影像如KV錐形CT的出現(xiàn)，功能影像如正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography, PET）、單光子發(fā)射斷層顯像（single photon emission computed tomography, SPECT）的發(fā)展，放射治療已經(jīng)3DCRT進(jìn)入包含時(shí)間因素四維適形放療、生物學(xué)信息五維個(gè)體化、適應(yīng)性精確放療時(shí)代。筆者綜合解剖和功能影像指導(dǎo)精確放療研究熱點(diǎn)以及我院的相關(guān)研究作一綜述。一 、3DCRT靶區(qū)不確定因素：3DCRT是使劑量分布在三維方向上與靶區(qū)的形狀一致，最大程度上殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，盡量保護(hù)周圍正常組織和器官，應(yīng)用適形調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy,IMRT）技術(shù)，可以獲得高度物理適形的劑量分布和陡峭的劑量梯度，這需要精確靶區(qū)定位、精確靶區(qū)計(jì)劃設(shè)計(jì)、精確靶區(qū)照射，而3DCRT放療靶區(qū)存在著靶區(qū)內(nèi)生物活性的不勻質(zhì)性、靶區(qū)運(yùn)動(dòng)、擺位誤差等不確定因素。按照國(guó)際輻射單位和測(cè)量委員會(huì)(ICRU) 62號(hào)報(bào)告［1］，放療靶區(qū)包括：大體腫瘤區(qū)（gross target volume, GTV），其通常由解剖影像如CT、MRI確定，然而GTV內(nèi)存在不同生物學(xué)活性的亞區(qū)域、乏氧區(qū)域，無法通過解剖影像判斷。臨床靶區(qū)（clinical target volume,CTV）的確定往往通過群體患者腫瘤解剖影像如CT、MRI等與手術(shù)或尸檢病理切片下最大浸潤(rùn)范圍對(duì)比確定，無法通過解剖影像直接設(shè)定，缺乏個(gè)體化。內(nèi)靶區(qū)（internal target volume, ITV）是補(bǔ)償器官/靶區(qū)運(yùn)動(dòng)，包括放療分次間運(yùn)動(dòng)和放療分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)：放療分次間運(yùn)動(dòng)包括每日器官/靶區(qū)充盈，例如直腸或膀胱、體重丟失或增加、放療劑量誘導(dǎo)的器官/靶區(qū)運(yùn)動(dòng)如腫瘤生長(zhǎng)或縮小、肺膨脹不全后的再膨脹、放療劑量引起的器官充盈以及因患者意識(shí)狀態(tài)和配合程度引起器官/靶區(qū)形狀和位置變化。放療分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)，包括呼吸、蠕動(dòng)、心臟搏動(dòng)而導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)，對(duì)于肺腫瘤，尤其臨近橫隔，腫瘤在頭尾方向上運(yùn)動(dòng)可達(dá)2－3cm［2］。計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume,PTV）則考慮擺位誤差，包括系統(tǒng)和隨機(jī)誤差。另外危及器官計(jì)劃靶區(qū)（planning risk organ volume，PRV）也存在考慮靶區(qū)運(yùn)動(dòng)和擺位誤差的安全外放。目前ITV、PTV、PRV主要建立在群體患者靶區(qū)平均運(yùn)動(dòng)和靶區(qū)生長(zhǎng)位置的基礎(chǔ)上，缺乏個(gè)體化，而且3DCRT建立在單次CT定位基礎(chǔ)上，CTV、ITV、PTV的安全外放將可能持續(xù)至放療結(jié)束，忽略其能隨時(shí)間而改變。器官/靶區(qū)運(yùn)動(dòng)和擺位誤差等不確定因素影響了3DCRT給予：（1）潛在的降低了靶區(qū)給定劑量和治療增益：Ghilezan 等［3］給予22例前列腺癌患者放療過程中平均17次CT掃描和每次放療射野成像。應(yīng)用等效均勻劑量參數(shù)與傳統(tǒng)計(jì)劃（建立在單次CT影像的3DCRT計(jì)劃，常規(guī)分割，PTV為GTV外方1cm）對(duì)比靶區(qū)劑量體積關(guān)系，研究表明，9％患者（2/22）出現(xiàn)嚴(yán)重的靶區(qū)低劑量，25％患者出現(xiàn)中等低劑量，因此對(duì)于前列腺癌常規(guī)IMRT計(jì)劃中PTV應(yīng)用1cm統(tǒng)一外放或更小外放提出質(zhì)疑。 （2）導(dǎo)致劑量－體積效應(yīng)的不確定性：建立在單次CT影像的3DCRT放療計(jì)劃存在很大弊端，其假設(shè)給予單次CT影像上的靶區(qū)/器官在整個(gè)放療過程中接受處方劑量，然而3DCRT定位時(shí)的CT圖像只代表器官/靶區(qū)某一時(shí)刻的位置，有一定的偏見性，尤其當(dāng)定位時(shí)靶區(qū)處于異常形態(tài)或結(jié)構(gòu)。（3）PTV外放增大。為彌補(bǔ)器官運(yùn)動(dòng)、擺位誤差而增大CTV到PTV外放，導(dǎo)致正常組織不必要照射。影像指導(dǎo)放療（image guide radiotherapy,IGRT）的發(fā)展為克服3DCRT過程中上述靶區(qū)不確定因素提供了契機(jī)，其時(shí)間和生物學(xué)因素的引進(jìn)，減少了器官運(yùn)動(dòng)和擺位誤差，避免了標(biāo)準(zhǔn)式外放?？紤]了靶區(qū)生物不勻質(zhì)性，實(shí)現(xiàn)了放療靶區(qū)個(gè)體化、適應(yīng)性放療。其包含解剖影像指導(dǎo)的四維適形放療、功能影像指導(dǎo)五維生物適形調(diào)強(qiáng)放療。二、解剖影像指導(dǎo)的四維適形放療（4-dimentional conformal radiotherapy,4DCRT）其是在3DCRT基礎(chǔ)上加入了時(shí)間因素，充分考慮了器官/靶區(qū)在放療過程中的運(yùn)動(dòng)和放療分次間的擺位誤差，在患者治療前、治療中利用各種先進(jìn)的影像設(shè)備對(duì)腫瘤和危及器官進(jìn)行實(shí)時(shí)的監(jiān)控，并能根據(jù)器官/靶區(qū)位置和形狀變化調(diào)整治療條件使照射野緊緊“追隨”靶區(qū)，以使腫瘤完全在治療計(jì)劃系統(tǒng)所設(shè)計(jì)的劑量范圍內(nèi)，實(shí)現(xiàn)腫瘤的真正意義上的精確放射治療。1 IGRT設(shè)備：目前臨床應(yīng)用的IGRT設(shè)備主要包括電子射野影像系統(tǒng)（Electronic Portal Imaging Devices，EPID）、KV X線攝片和透視、MV斷層CT、放療室內(nèi)CT、KV或MV錐形CT（cone beam CT,CBCT）、機(jī)架上的KV-KV系統(tǒng)或KV-MV系統(tǒng)等，研究熱點(diǎn)集中在CBCT、機(jī)架上的KV-KV系統(tǒng)或KV-MV系統(tǒng)，這些系統(tǒng)能聯(lián)合X線透視監(jiān)測(cè)和靶區(qū)三維成像，提供了放療時(shí)實(shí)時(shí)射線監(jiān)測(cè)和軟組織靶區(qū)影像，使放療靶區(qū)的確定建立在體內(nèi)靶區(qū)的基礎(chǔ)上，而不是建立在體表標(biāo)記或印記上，對(duì)放療過程的在線或離線校正中起著重要作用［4］。2、IGRT過程：解剖影像引導(dǎo)的4DCRT涉及放射治療過程中的所有步驟，包括患者4D圖像獲取、治療計(jì)劃設(shè)計(jì)、擺位驗(yàn)證和校正、計(jì)劃給予等各方面。其目的是減少了靶區(qū)不確定因素，將放療過程中器官/靶區(qū)隨時(shí)間而運(yùn)動(dòng)的全部信息整合到放療計(jì)劃中，提高放療過程的精確性。2.1 4D圖像獲取與4DCRT計(jì)劃設(shè)計(jì):傳統(tǒng)CT定位采用單次CT掃描，隨機(jī)獲得“瞬間”靶區(qū)和正常組織器官位置，建立在此靜態(tài)模型基礎(chǔ)上進(jìn)行劑量計(jì)算往往并非代表實(shí)際的受照劑量；另外計(jì)劃CT圖像會(huì)因?yàn)楹粑\(yùn)動(dòng)而失真，而導(dǎo)致靶區(qū)和危及器官形狀、位置、容積信息不正確。4DCT運(yùn)用快速多層CT掃描、結(jié)合呼吸監(jiān)控裝置（如腹壓帶、Varian公司的呼吸門控系統(tǒng)（respiratory gating system，RPM），利用腫瘤隨呼吸運(yùn)動(dòng)周期重復(fù)性的特點(diǎn)，于患者正常呼吸情況下獲得不僅包含三維空間信息，而且包括時(shí)間因素信息的靶區(qū)4D影像。其獲取方式包括前瞻性和回顧性兩種方法［5］。前瞻性方法是在呼吸周期的某一階段或某一位置選擇性的采集圖像，獲取呼吸周期特殊階段靶區(qū)影像。回顧性方法則通過調(diào)整床的位置連續(xù)給予至少一個(gè)呼吸周期各個(gè)不同呼吸階段多次CT圖像，然后根據(jù)各個(gè)呼吸階段劃分圖像。其他獲得4D圖像的方法有慢速CT掃描、4D PET/CT。Lagerwaard等［6］的研究表明，慢速CT掃描較標(biāo)準(zhǔn)掃描能更好的重建運(yùn)動(dòng)靶區(qū)，其缺點(diǎn)是不能抓住呼吸的每一時(shí)相，掃描耗時(shí)長(zhǎng)，圖像運(yùn)動(dòng)偽影重，對(duì)縱隔結(jié)構(gòu)的顯像較差，僅適用于周圍型病灶。PET則是真正意義上的四維影像，因其是隨時(shí)間代謝顯像，提供了靶區(qū)/器官隨呼吸或心跳等平均運(yùn)動(dòng)程度信息，可以用于勾畫靶區(qū)，然而呼吸運(yùn)動(dòng)影響PET圖像質(zhì)量：首先影響量化的準(zhǔn)確性，降低標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value,SUV）進(jìn)而影響圖像的對(duì)比度、可見度；其次高估病灶范圍，進(jìn)而增加了放療范圍。解決辦法是采用呼吸控制技術(shù)，如門控PET［7、8］、呼吸相關(guān)動(dòng)態(tài)PET［9］，同時(shí)與CT同機(jī)精確融合，利用CT校準(zhǔn)PET代謝衰減，獲取4D PET/CT圖像［10］。 根據(jù)上述獲得的4D圖像勾畫GTV/CTV，制定放療計(jì)劃。2.2 擺位驗(yàn)證和校正：其包括在線校正和離線校正兩種模式。2.2.1在線(on-line)校正：是指治療前給予KV/MV CBCT或KV/MV平片（radiographic）與計(jì)劃CT或數(shù)字重建圖像（digitally reconstructed radiograph，DRR）自動(dòng)或手動(dòng)的3D-3D或2D-2D配準(zhǔn)，在可接受的誤差限值內(nèi)，接受校正并通過移動(dòng)床的X、Y、Z軸和/或床水平旋轉(zhuǎn)，給予治療。一些研究者［11］建立在在線校正的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了計(jì)劃當(dāng)日在線校正模式，即建立在腫瘤部位、形狀、大小基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)包括不同多葉光柵孔徑大小、形狀、不同劑量預(yù)測(cè)計(jì)劃參數(shù)的一系列放療計(jì)劃，例如前列腺癌放療前建立一系列的放療計(jì)劃，考慮膀胱充盈、前列腺旋轉(zhuǎn)、直腸形狀甚至腫瘤的縮小，在治療當(dāng)天，根據(jù)在線校正的數(shù)值來選擇相應(yīng)的計(jì)劃給予治療。Ruchala等［12］給予前列腺癌患者制定不同的PTV，通過多種外放當(dāng)日選擇最優(yōu)（multi-margin optimization with daily selection，MMODS）的方法，根據(jù)每日的在線影像選擇合適的計(jì)劃，與常規(guī)計(jì)劃（PTV外放為1cm）相比，平均減少了PTV大小，提高了劑量，減少了正常組織的損傷。2.2.2離線(off-line)校正：包括自適應(yīng)離線校正和預(yù)測(cè)離線校正兩種方法。自適應(yīng)離線校正：是根據(jù)治療過程中的反饋信息，對(duì)治療方案進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整過程［13］。Yan等［14］于1997年提出了自適應(yīng)放療（adaptive radiotherapy,ART）技術(shù)。其是自療程開始最初（5-9次）每個(gè)分次治療時(shí)獲取患者影像，用離線方法測(cè)量每次擺位誤差，根據(jù)的測(cè)量結(jié)果構(gòu)建包含擺位誤差新的PTV，修改放療計(jì)劃，指導(dǎo)隨后放射治療。在前列腺癌離線自適應(yīng)性放療中，Yan等［15］于治療早期應(yīng)用計(jì)劃CT掃描和最初5次每日CT測(cè)量，與標(biāo)準(zhǔn)化的PTV（通常GTV各方向外放1cm）相比明顯減小了PTV。Birkner等［16］給予前列腺癌的4DART，研究表明持續(xù)離線計(jì)劃修改較經(jīng)過前5次CT測(cè)量后計(jì)劃修改相比僅有較小增益，然而最優(yōu)化方案仍然是值得研究問題；離線預(yù)測(cè)模型校正［11］：則是建立在靶區(qū)運(yùn)動(dòng)趨勢(shì)的評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，制定一個(gè)包含靶區(qū)運(yùn)動(dòng)趨勢(shì)信息新計(jì)劃應(yīng)用于隨后的治療中。離線校正只能校正系統(tǒng)誤差，在線校正能校正系統(tǒng)和隨機(jī)誤差。最好是聯(lián)合應(yīng)用此兩種方法，在線校正每日給予放療計(jì)劃修改，而離線校正可用于在某一時(shí)間間隔（例如，每周）給予正在執(zhí)行計(jì)劃修改。未來發(fā)展的模式是建立在快速的計(jì)劃運(yùn)算、高速的網(wǎng)絡(luò)傳輸基礎(chǔ)上實(shí)時(shí)根據(jù)器官/靶區(qū)影像進(jìn)行幾何誤差調(diào)整和劑量調(diào)整的在線校正模式［17］。2.3 4DCRT治療：目前研究熱點(diǎn)集中在利用門控技術(shù)結(jié)合影像指導(dǎo)進(jìn)行照射和實(shí)時(shí)腫瘤跟蹤照射。門控技術(shù)選擇性于某段呼吸時(shí)相治療運(yùn)動(dòng)靶區(qū)，通過控制射束的開與關(guān)，有效的在呼吸周期同一位置“抓取”腫瘤。例如Varian公司RPM［18］其應(yīng)用紅外線攝像機(jī)追蹤固定于患者腹部或胸部的擋塊，以呼吸波形的方式反應(yīng)正常呼吸，在CT定位時(shí)同步獲取4DCT圖像，應(yīng)用獲取圖像制定放療計(jì)劃，保證在呼吸周期的最佳時(shí)相給予照射。在治療時(shí)，系統(tǒng)自動(dòng)控制射束僅當(dāng)腫瘤位于計(jì)劃射野內(nèi)時(shí)給予照射。門控技術(shù)首先要求患者呼吸具有重復(fù)性，不適合所有的患者，尤其是肺功能較差的患者。可以通過指導(dǎo)訓(xùn)練患者規(guī)則呼吸方法，提高呼吸周期重復(fù)性，目前具有生物信號(hào)反饋的5DCT、適應(yīng)性呼吸控制、通氣量評(píng)估等技術(shù)正在研究階段；其次門控技術(shù)假設(shè)靶區(qū)運(yùn)動(dòng)與呼吸運(yùn)動(dòng)存在某種比例關(guān)系，然而人體后部如椎旁腫瘤或肺上葉腫瘤可能不存在運(yùn)動(dòng)，同樣，某些靶區(qū)如上腹部腫瘤較肺呼吸運(yùn)動(dòng)幅度大。靶區(qū)運(yùn)動(dòng)與呼吸運(yùn)動(dòng)之間的復(fù)雜關(guān)系提示我們?cè)趹?yīng)用門控技術(shù)之前應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估兩者之間的關(guān)系；再次通過追蹤腹部或胸部的擋塊反應(yīng)的是一維呼吸運(yùn)動(dòng)，且為間接反應(yīng)，而靶區(qū)運(yùn)動(dòng)是多平面、變形的三維運(yùn)動(dòng)，具有復(fù)雜性。Brandner等［19］通過4D快速CT掃描觀察靶區(qū)和危及器官運(yùn)動(dòng)，表明兩者運(yùn)動(dòng)是復(fù)雜的，因此其建議應(yīng)理智應(yīng)用呼吸門控技術(shù)。目前建立直接反應(yīng)體內(nèi)靶區(qū)運(yùn)動(dòng)的呼吸控制工具也正在研發(fā)之中。另外自主呼吸控制［20、21］、深吸氣控制［22、23］和物理限制腹部壓塊［24］技術(shù)一定程度上減少了呼吸運(yùn)動(dòng)，降低了因運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的圖像變形失真，然而這些技術(shù)通常使患者在治療時(shí)不舒服、重復(fù)性差，尤其肺癌患者因?yàn)楸旧砗粑δ茌^差導(dǎo)致耐受性差。然而上述4DCT過程中仍然存在著不確定性因素如門控技術(shù)的某階段“抓取”圖像中每一層CT圖像的取得仍然存在運(yùn)動(dòng)，圖像取得的準(zhǔn)確時(shí)間也存在不確定性；另外在目前IGRT過程中耗時(shí)較長(zhǎng)，若結(jié)合IMRT技術(shù)，患者身體會(huì)發(fā)生不自主運(yùn)動(dòng)，因此實(shí)時(shí)腫瘤追蹤技術(shù)成為研究亮點(diǎn)：其要求實(shí)時(shí)調(diào)整射束或調(diào)整患者體位，以保證射束與運(yùn)動(dòng)靶區(qū)相對(duì)不變的空間位置。目前應(yīng)用研究熱點(diǎn)是實(shí)時(shí)調(diào)整多葉光柵（multi leaf collimator,MLC）葉片位置，改變照射野形狀，以保證照射野始終對(duì)準(zhǔn)靶區(qū)照射，如Varian公司的DFFP系統(tǒng)［25］于加速器上安裝雙重KV-X線球管，通過監(jiān)測(cè)靶區(qū)內(nèi)置金屬標(biāo)識(shí)，控制動(dòng)態(tài)多葉光柵追隨腫瘤運(yùn)動(dòng)進(jìn)行實(shí)時(shí)照射。另一典型例子為CyberKnife［26］，其通過安裝在加速器上的KV-X線監(jiān)測(cè)靶區(qū)內(nèi)置金屬標(biāo)記或解剖標(biāo)記點(diǎn)位置隨呼吸運(yùn)動(dòng)的變化，調(diào)整射束方向，實(shí)施跟蹤照射。3 臨床應(yīng)用：目前IGRT主要應(yīng)用在前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)、椎旁腫瘤、肝臟腫瘤、頭頸部腫瘤的治療中。IGRT提高了放療過程精確性，可以通過減少治療次數(shù)縮短放療療程， Chang等［27］利用加速器治療室內(nèi)CT，給予脊髓腫瘤和椎旁腫瘤立體放療外科治療，30Gy/5次，通過幾乎在治療同時(shí)給予CT掃描對(duì)比計(jì)劃CT，在線校正擺位誤差。Sattah等［28］應(yīng)用IGRT給予32例脊髓腫瘤患者立體定向放療（stereo radiotherapy,SRT）和立體定向外科（stereo radiosurgery,SRS）治療，取得了較好的臨床療效。而Varian公司的TrilogyTM立體定向放療系統(tǒng)［29］在立體定向放療加速器上融合了OBI、CBCT圖像引導(dǎo)系統(tǒng)和質(zhì)量控制系統(tǒng)對(duì)頭頸部、腹部和盆腔較小腫瘤給予SRS或SRT。這表明IGRT引起治療模式的改變，影像指導(dǎo)的立體定向放療外科可以應(yīng)用于無類似顱腦固定框架的顱外普通腫瘤治療，大分割或單次照射，發(fā)展了體部立體定向放療或立體定向放療外科的概念；另外IGRT可代替手術(shù)治療小的轉(zhuǎn)移腫瘤，實(shí)現(xiàn)了治療手段改變。IGRT在臨床上的應(yīng)用仍處于雛形階段，目前主要應(yīng)用在校正治療前靶區(qū)運(yùn)動(dòng)和擺位誤差，在放療劑量驗(yàn)證方面仍處于研究階段。然而IGRT的耗時(shí)和昂貴的資金消耗不只是在簡(jiǎn)單的校正擺位誤差，其中最重要目的是明確實(shí)際治療劑量分布，使我們?cè)趯淼呐R床過程中更有自信了解計(jì)劃劑量實(shí)際分布，進(jìn)行劑量再計(jì)算、劑量重建，在線或離線調(diào)節(jié)劑量進(jìn)行再優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)劑量引導(dǎo)個(gè)體化、適應(yīng)性放療（dose guide radiotherapy,DGRT）。三、功能影像指導(dǎo)五維生物適形調(diào)強(qiáng)放療解剖影像指導(dǎo)的4DCRT只反應(yīng)靜態(tài)解剖結(jié)構(gòu)物理和幾何特性， 不能反映腫瘤的亞臨床病灶及放射敏感性，未實(shí)現(xiàn)靶區(qū)設(shè)置個(gè)體化；靶區(qū)內(nèi)劑量分布均勻，但未考慮腫瘤內(nèi)部不同區(qū)域如乏氧區(qū)的敏感性差異，PET、SPECT等功能性影像考慮靶區(qū)功能和代謝的動(dòng)態(tài)生物特性 ，從而提出生物靶區(qū)（Biological Target Volume ，BTV）及生物適形調(diào)強(qiáng)放射治療（Biological Intensity Modulated Radiotherapy, BIMRT）的概念。目前研究集中在腫瘤代謝顯像和腫瘤乏氧顯像指導(dǎo)的生物適形調(diào)強(qiáng)放療兩個(gè)方面。1腫瘤代謝顯像指導(dǎo)的生物調(diào)強(qiáng)適形放療：目前研究最廣泛的代謝顯像劑主要包括18F－脫氧葡萄糖（18F－FDG）、11C-蛋氨酸（11C－MET）、18F－胸腺嘧啶（18F－FLT）。18F FDG-PET利用腫瘤細(xì)胞對(duì) FDG 攝取和代謝水平明顯高于正常細(xì)胞，在確定生物學(xué)靶區(qū)中發(fā)揮重要的作用。我院邢力剛等［30］采用FDG PET-CT同機(jī)圖像融合系統(tǒng)進(jìn)行NSCLC模擬定位，在提高腫瘤分期精確性的基礎(chǔ)上，提高了靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確性，將腫瘤體積、代謝活性、周圍組織及體表解剖及定位標(biāo)志顯示結(jié)合起來，進(jìn)一步優(yōu)化了靶區(qū)的劑量分布，初步的結(jié)果是令人鼓舞的。我院鞏合義等［31］對(duì)58例確診的NSCLC患者進(jìn)行PET/CT檢查。判定PET/CT對(duì)NSCLC臨床分期的影響,再分別以CT圖像、PET/CT融合圖像以相同參數(shù)制定三維適形放療(3DCRT)計(jì)劃。研究表明，PET/CT對(duì)NSCLC臨床分期與術(shù)后病理分期的符合率高。應(yīng)用PET/CT勾畫靶區(qū),在伴有肺不張和阻塞性肺炎時(shí)可明顯減小GTV,可更好地保護(hù)周圍正常肺組織; PET/CT檢測(cè)縱隔淋巴結(jié)敏感性較CT高,可避免靶區(qū)遺漏。PET/CT可明顯減小、受照量≥20 Gy的肺占全肺體積的比例(V20) 、平均全肺受照劑量,從而有效地減少放射性肺炎的發(fā)生。PET/CT可在保證、脊髓受照劑量、腫瘤控制概率、正常組織并發(fā)癥概率符合臨床要求的前提下,更精確地確定NSCLC放療靶區(qū)和制定放療計(jì)劃。另外我院對(duì)25例NSCLC患者回顧性分析腫瘤病理下浸潤(rùn)范圍與腫瘤對(duì)FDG攝取SUV關(guān)系，研究表明，F(xiàn)DG SUV與腫瘤的亞臨床浸潤(rùn)范圍存在一定的相關(guān)關(guān)系，對(duì)于NSCLC，亞臨床浸潤(rùn)范圍即顯微鏡下浸潤(rùn)（Microscopic extension, ME）與FDG的平均SUV成正相關(guān) (r=0.82, P=0.007)，對(duì)于鱗癌，顯微鏡下浸潤(rùn)也與平均SUV成正相關(guān)(r=0.85, P=0.03)，有可能對(duì)精確確定個(gè)體化CTV邊界發(fā)揮作用。另一種常見代謝顯像劑11C－MET能反映體內(nèi)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)、腫瘤氨基酸的代謝及蛋白質(zhì)的合成，常用于腦膠質(zhì)瘤的診斷和定位。Grosu［32］等研究IMT-SPECT對(duì)放療計(jì)劃制定的作用，大部分情況下，MRI T2相高信號(hào)區(qū)域包括SPECT中IMT高攝取區(qū)，證實(shí)了MRI的T2相包括腫瘤組織和周圍的水腫帶，然而有時(shí)候(23%的患者)IMT腫瘤攝取范圍超出MRI T2相異常信號(hào)區(qū)域外2cm。這表明單獨(dú)應(yīng)用MRI不能準(zhǔn)確描繪殘留腫瘤，同時(shí)研究表明以PET（SPECT）/CT/MRI ，與CT/MRI 制定的計(jì)劃相比，提高了生存率，中位生存期9個(gè)月:5個(gè)月（P=0.03）。Braun等［33］等證明MET-PET比CT和MRI 描畫GBM邊界具有更高的準(zhǔn)確性。18F－FLT則是目前研究較為熱點(diǎn)的代謝顯像劑，其是一種胸腺嘧啶類似物，通過反映胸苷激酶-1活性間接放映腫瘤細(xì)胞增殖。Buck等［34］對(duì)30例肺結(jié)節(jié)患者行18F－FLT PET顯像，SUV作為半定量分析指標(biāo)，顯像后2周內(nèi)行外科切除術(shù)或穿刺活檢，用單克隆抗體進(jìn)行免疫組化染色，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增值活性進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，分析18F－FDG和18F－FLT與腫瘤細(xì)胞增值活性的相關(guān)性。結(jié)果顯示，22例患者為惡性，平均增值指數(shù)為30.9％；8例患者為良性，平均增值指數(shù)