東莞臺(tái)心醫(yī)院

原文鏈接：再障專(zhuān)欄丨確診再生障礙性貧血，慢性再障一定比急性再障更安全嗎？再生障礙性貧血（AA）簡(jiǎn)稱(chēng)“再障”，是由多種病因?qū)е碌墓撬柙煅δ芩ソ咝约膊?，以骨髓造血干?xì)胞顯著減少和外周血全血細(xì)胞減少為特征，臨床以貧血、出血和感染為主要表現(xiàn)。根據(jù)臨床病情程度與血象等情況，再障可分為：急性再障（AAA）和慢性再障（CAA）。我們都清楚，慢性再障患者病情相對(duì)較輕，部分患者可正常生活，但病程較長(zhǎng)，而急性再障起病急驟，對(duì)生命危害極大。如何區(qū)分這兩者？慢性再障就意味著患者一定更安全嗎？東莞臺(tái)心醫(yī)院、高博醫(yī)學(xué)（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院何蘭主任為大家詳解急性再障與慢性再障的診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床表現(xiàn)，幫助大家正確認(rèn)識(shí)再障！急性再障?血象：除血紅蛋白下降較快外，還須具備下列諸項(xiàng)中的兩項(xiàng)：①網(wǎng)織紅細(xì)胞＜1%，絕對(duì)值＜15×109/L②白細(xì)胞明顯減少，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.5×109/L③血小板＜20×109/L?骨髓象：多部位增生減低，三系造血細(xì)胞明顯減少，非造血細(xì)胞增多。淋巴細(xì)胞百分率增多。骨髓小粒中非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增多。慢性再障：?血象：血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板值常較急性再障高。?骨髓象：三系或兩系減少，至少1個(gè)部位增生不良，如增生良好，則淋巴細(xì)胞相對(duì)增多，紅系中常有晚幼紅比例升高，巨核細(xì)胞明顯減少。骨髓小粒中非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增加。病程中如病情惡化，臨床、血象及骨髓象與急性再障相似，則稱(chēng)重型再障Ⅱ型。急性再障和慢性再障是再障性貧血的兩種不同表現(xiàn)形式，主要有三個(gè)方面的區(qū)別：病情發(fā)展速度、臨床表現(xiàn)、治療藥物。01發(fā)展速度不同急性再障起病急，進(jìn)展迅速。病初貧血常不明顯，但隨著病程發(fā)展，呈進(jìn)行性進(jìn)展。慢性再障發(fā)病速度較為緩慢，病程持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，各項(xiàng)癥狀表現(xiàn)會(huì)隨著病情的深入而逐漸顯現(xiàn)。02臨床表現(xiàn)不同急性再障患者在發(fā)病期常以出血和感染發(fā)熱為主要表現(xiàn)，有明顯的出血傾向。內(nèi)臟出血，皮膚、黏膜出血較常見(jiàn)且不易控制。病程中頻繁出現(xiàn)感染導(dǎo)致的發(fā)熱，常在口咽部和肛門(mén)周?chē)l(fā)生壞死性潰瘍從而導(dǎo)致敗血癥。慢性再障主要癥狀表現(xiàn)為不同程度的貧血，有的表現(xiàn)為純紅再障（單純貧血），皮膚偶爾有出血癥狀一般并不嚴(yán)重，大多數(shù)患者都可以自主生活。慢性再障患者也存在感染的可能，以呼吸道為主，但較易控制。03治療藥物不同急性再障患者以免疫抑制劑治療為主，常用藥物為抗胸腺/淋巴細(xì)胞球蛋白、環(huán)孢菌素A，如果為極重型再障往往面臨感染和出血的生命威脅，建議首選做異基因造血干細(xì)胞移植。慢性再障患者首選促造血治療，包括雄激素、粒細(xì)胞刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、促血小板生成素、復(fù)方皂礬丸等，必要時(shí)也可以使用免疫抑制劑。慢性再障與急性再障雖然在診斷初期就已經(jīng)初步分類(lèi)，但是兩者并非固定不變，也存在相互轉(zhuǎn)換的可能。部分早期確診為慢性再障的患者，由于前期沒(méi)有明顯的癥狀表現(xiàn)，對(duì)日常生活影響不大，可能出現(xiàn)懈怠治療的情況。如果慢性再障患者未及時(shí)遵醫(yī)囑治療，生活作息及飲食不規(guī)律，或反復(fù)感染，在病程中可能出現(xiàn)病情惡化，臨床、血象及骨髓象與急性再障相似，轉(zhuǎn)為重型再障Ⅱ型。這種情況比原發(fā)急性再障治療更困難。同樣，急性再障患者雖然病情危急發(fā)展迅速，死亡率高，但是通過(guò)積極配合治療，病情得到緩解，穩(wěn)定后也可能轉(zhuǎn)為慢性再障直至停藥。再生障礙性貧血雖然是一種良性疾病，但個(gè)體差異大，病情程度各不相同，治療方案各不相同，不依賴(lài)輸血的非重型再障可以正常生活，而重型再障和輸血依賴(lài)的非重型再障是嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的，后者還有向重型再障轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，危及生命，因此積極治療及密切隨訪尤為重要。另對(duì)于有移植適應(yīng)征的再障患者建議盡早行HLA配型備好供者，做好感染出血的預(yù)防和臟器保護(hù)，選擇合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。溫馨提示：由于患者個(gè)體存在差異，科普內(nèi)容可供參考。請(qǐng)?jiān)诳茖W(xué)認(rèn)知的基礎(chǔ)上與主管醫(yī)生保持溝通，由主管醫(yī)生評(píng)估并給予診療建議。

原文鏈接：地貧札記①丨判斷是否地中海貧血，從一張血常規(guī)單開(kāi)始……地中海貧血，也被稱(chēng)為珠蛋白生成障礙貧血，是由一種或幾種珠蛋白肽鏈合成障礙（部分或全部缺乏）而引起的遺傳性溶血性疾病。地貧嚴(yán)重影響生命健康，對(duì)患者個(gè)人、家庭和社會(huì)都帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。為此，東莞臺(tái)心醫(yī)院、高博醫(yī)學(xué)（血液病）北京研究中心南方春富（兒童）血液病研究院精心準(zhǔn)備了地貧系列科普，旨在普及地貧的防治、篩查、規(guī)范治療，詳細(xì)介紹了地貧的規(guī)范治療、注意事項(xiàng)，并隨時(shí)進(jìn)行更新，希望幫助大家更全面地了解地貧，打贏這場(chǎng)沒(méi)有硝煙的戰(zhàn)爭(zhēng)！地貧是一種隱性基因遺傳病，多數(shù)人只是攜帶地貧基因而不表現(xiàn)出任何貧血癥狀，我們稱(chēng)之為地貧基因攜帶者。也有部分顯性基因攜帶者會(huì)出現(xiàn)面色蒼白、貧血、脾臟腫大等癥狀。如果要了解個(gè)人地貧患病或攜帶基因情況，必須接受正規(guī)的臨床地貧篩查和基因檢測(cè)才能確定。血常規(guī)檢查項(xiàng)目在全身體檢中是最基本的體檢項(xiàng)目，通過(guò)觀察血細(xì)胞的數(shù)量變化及形態(tài)分布從而判斷血液狀況及疾病，可以發(fā)現(xiàn)許多全身性疾病的早期跡象。對(duì)于疑似地貧患者，血常規(guī)檢查單上的報(bào)告關(guān)鍵有兩點(diǎn)：血紅蛋白合成障礙，紅系增生旺盛。重點(diǎn)關(guān)注紅系指標(biāo)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）升高或者正常、低血紅蛋白（HGB）低或者接近正常平均紅細(xì)胞體積（MCV）低平均血細(xì)胞血紅蛋白量（MCH）低平均血細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）低網(wǎng)織紅細(xì)胞(RET)升高地貧患者因造血代償可合并WBC和PLT升高注意：缺鐵性貧血、地中海貧血從血常規(guī)上看都表現(xiàn)為“小細(xì)胞低色素性貧血”即MCV、MCH、MCHC均低。但是這兩種貧血的發(fā)病機(jī)制、治療措施是完全不一樣的，需要正確區(qū)分。血紅蛋白電泳是篩查地貧的重要手段。在血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)疑似地貧后，可以通過(guò)血紅蛋白電泳進(jìn)一步確認(rèn)血紅蛋白的類(lèi)型和含量。珠蛋白鏈有α、β、y不同類(lèi)型，由于地貧患者的某類(lèi)珠蛋白鏈合成異常，檢測(cè)后可以發(fā)現(xiàn)具體是哪一種珠蛋白鏈的合成降低或缺失，也可以根據(jù)缺失多少判斷疾病嚴(yán)重程度。血紅蛋白電泳參考數(shù)值正常成人血紅蛋白電泳：HbA(α2β2)，約占97%；HbA2(α2δ2)占2-3%；HbF(α2γ2)）占1%；重型和中間型β患者的HbF↑輕型β患者的HbA2↑輕型α患者的HbA2↓HbH病或Barts胎兒水腫綜合征患者的HbH與HbBart’s↑基因缺陷使組成血紅蛋白的α和β珠蛋白鏈的比例失衡（正常α:β＝1:1）。地貧基因檢測(cè)即通過(guò)采集受檢者外周血、羊水、臍血、絨毛、其他胎兒組織等，判斷樣本的珠蛋白基因是否存在片段缺失及相應(yīng)的缺失類(lèi)型。紅細(xì)胞中的血紅蛋白主要由兩種珠蛋白組成：α-珠蛋白鏈和β珠蛋白鏈。α基因異常導(dǎo)致α鏈合成障礙——α地中海貧血，β基因異常導(dǎo)致β鏈合成障礙——β地中海貧血。通過(guò)檢測(cè)能明確地貧基因突變或缺失類(lèi)型，并對(duì)地貧患者進(jìn)行基因確診，還可以檢出輕型攜帶者，有助于減少和防止重型地貧兒的出生。哪些人需要進(jìn)行地貧基因檢測(cè)新婚夫婦、備孕夫婦孕產(chǎn)婦地中海貧血患者及其主要家庭成員育有地貧患兒的正常夫婦新生兒地貧是我國(guó)南方地區(qū)最常見(jiàn)、危害最大的常染色體隱性遺傳病。多數(shù)人只是攜帶地貧基因而不表現(xiàn)出任何癥狀，或者癥狀非常輕微，易被忽略。通過(guò)地貧基因檢測(cè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，明確患病或基因攜帶情況，對(duì)于生育指導(dǎo)、促進(jìn)確診、預(yù)后干預(yù)和治療有重要意義。何岳林東莞臺(tái)心醫(yī)院高博醫(yī)學(xué)（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院南方春富（兒童〉血液研究院副院長(zhǎng)中國(guó)保健協(xié)會(huì)臍帶血應(yīng)用委員會(huì)常委廣東省地中海貧血協(xié)會(huì)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委廣東省保健協(xié)會(huì)臍帶血應(yīng)用委員會(huì)常委廣東省免疫過(guò)敏學(xué)組委員第十屆兒科宋慶齡醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)《異基因造血千細(xì)胞移植治療重型地中海芡血臨床研究》主要獲獎(jiǎng)人從事兒童造血干細(xì)胞移植及兒童白血病、腫瘤及兒童免疫性疾病及兒童危重癥治療30多年，擅長(zhǎng)各種類(lèi)型異基因造血千細(xì)胞移植治療兒童血液腫瘤及先天免疫缺陷等疾病。已完成各類(lèi)造血干細(xì)胞移植超1000例。

原文鏈接：彭智勇醫(yī)生說(shuō)JMML：造血干細(xì)胞移植治療幼年粒單核細(xì)胞白血病現(xiàn)狀及進(jìn)展幼年粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）是一種不常見(jiàn)的白血病，主要發(fā)生于2歲左右兒童。JMML的治療仍然是目前臨床難點(diǎn)，造血干細(xì)胞移植如何發(fā)揮更大作用挽救患兒生命？本次會(huì)議上，東莞臺(tái)心醫(yī)院、高博醫(yī)學(xué)（血液?。┭芯恐行呐碇怯轮魅畏窒砹恕对煅杉?xì)胞移植治療幼年粒單核細(xì)胞白血病》精彩報(bào)告?，F(xiàn)將內(nèi)容整理如下，以饗未能參會(huì)的專(zhuān)家。JMML發(fā)病率并不高，約占兒童惡性腫瘤2-3%，屬于罕見(jiàn)病范疇，中位發(fā)病年齡約為2歲，男性發(fā)病率為主。2016年WHO將JMML歸屬到MDS/MPN范疇，JMML是一種以粒細(xì)胞和單核細(xì)胞兩系增生為主的兒童克隆性造血疾病。JMML發(fā)病特點(diǎn)包括單核細(xì)胞的增高、脾大、貧血等，也有部分病例表現(xiàn)為不典型的皮疹。我們對(duì)JMML的認(rèn)識(shí)已經(jīng)有近百年歷史，近些年來(lái)隨著檢測(cè)手段的進(jìn)步，我們逐漸了解了JMML分子基因特征，診斷也隨之不斷更新變化。超過(guò)90%的JMML患者存在5種驅(qū)動(dòng)基因調(diào)控包括PTPN11、KRAS、NRAS、NF1、CBL，這5種驅(qū)動(dòng)基因主要集中在RAS信號(hào)通路上，RAS信號(hào)通路的異常激活，最終導(dǎo)致臨床功能的改變，因此，JMML的臨床表現(xiàn)常與自身免疫疾病的臨床表現(xiàn)有相重疊。JMML的診斷主要包括三個(gè)方面，臨床表現(xiàn)、基因特征以及除五種主要基因突變外其他細(xì)胞遺傳學(xué)特征等。近年來(lái)，關(guān)于JMML表觀遺傳學(xué)研究熱點(diǎn)主要集中在DNA甲基化方面，有許多研究顯示，DNA甲基化程度與JMML進(jìn)展、預(yù)后密切相關(guān)。在JMML的治療方面，目前的治療手段十分有限，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，只有異基因造血干細(xì)胞移植被證實(shí)能夠治愈，但其EFS僅為55%。如果不進(jìn)行治療干預(yù)，大部分JMML患者生存時(shí)長(zhǎng)不到1年；如果不進(jìn)行移植，十年生存率僅6%。另外，有30-50%的患者治療后復(fù)發(fā)是治療失敗的主要原因，另外有15%左右會(huì)轉(zhuǎn)化成為AML。對(duì)于胚系突變與體細(xì)胞突變的患者，以及不同基因位點(diǎn)突變的患者，治療建議也有所不同。從基因組學(xué)層面，對(duì)患者移植指征進(jìn)行分層，分為低危、中危和高危。如胚系突變的PTPN11、KRAS、NRAS等就不需要進(jìn)行移植，可以先等待和觀察，隨著時(shí)間的推移，可能會(huì)慢慢自我緩解。而體細(xì)胞突變的PTPN11、KRAS就需要進(jìn)行移植治療，NRAS僅少部分需要做移植，還有一部分會(huì)自愈；CBL通常不建議做移植，但如果疾病仍然進(jìn)展，也需要盡早考慮移植治療。一項(xiàng)早期研究數(shù)據(jù)顯示，JMML患者采取異基因造血干細(xì)胞移植治療EFS僅為52%，OS為64%，移植復(fù)發(fā)率高達(dá)35%，移植死亡率是13%。另一項(xiàng)來(lái)自國(guó)際多中心的臍血移植的回顧性研究顯示，5年生存率僅22%，5年DFS為44%。對(duì)年齡進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，小于1.4歲的患者EFS明顯優(yōu)于超過(guò)1.4歲的患者。2018年來(lái)自土耳其一項(xiàng)回顧性研究顯示，移植患者的生存優(yōu)于非移植患者；非PTPN11突變患者的生存優(yōu)于PTPN11突變患者。國(guó)內(nèi)一家中心研究報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，單倍體造血干細(xì)胞移植治療幼年型單核細(xì)胞白血病的2年OS達(dá)75%，2年DFS達(dá)67%，但aGVHD也高達(dá)92%，3-4度aGVHD達(dá)42%；而且病例數(shù)也很少。目前，JMML患者尚無(wú)移植前標(biāo)準(zhǔn)化療方案。早期研究顯示，移植前化療對(duì)移植后復(fù)發(fā)無(wú)影響。但后來(lái)的研究數(shù)據(jù)顯示高強(qiáng)度化療與長(zhǎng)期生存相關(guān)（COG的早期數(shù)據(jù)），另外一篇報(bào)道也提示對(duì)于移植前無(wú)化療分子學(xué)反應(yīng)的患者，強(qiáng)移植預(yù)處理強(qiáng)度無(wú)法改善預(yù)后。李春富教授彭智勇主任團(tuán)隊(duì)于2019ASH會(huì)議上報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示，JMML移植前應(yīng)用DAC+Flag進(jìn)行治療是安全、有效的（93.9%），移植前使用該方案可以提高JMML患者移植總生存（OS）。移植前化療策略包括傳統(tǒng)化療、去甲基化治療、靶向治療及一些其他療法。傳統(tǒng)化療主要采取氟達(dá)拉濱與高劑量阿糖胞苷聯(lián)合；去甲基化主要應(yīng)用地西他濱、阿扎胞苷等藥物；靶向藥物主要圍繞RAS信號(hào)通路發(fā)揮作用。關(guān)于移植前是否需要切脾目前尚無(wú)統(tǒng)一定論。切脾的優(yōu)點(diǎn)是可以減輕移植前腫瘤負(fù)荷、移植后對(duì)血小板的依賴(lài)較小，但同時(shí)切脾也會(huì)帶來(lái)出血及長(zhǎng)期感染風(fēng)險(xiǎn)。高甲基化對(duì)移植患者生存具有不良影響，還將增加移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。另外，PTPN11、SETBP1基因突變的患者預(yù)后更差，并且基因突變的數(shù)量越多，預(yù)后越差。李春富教授彭智勇主任團(tuán)隊(duì)的研究納入了95例JMML患者，其中互補(bǔ)移植（李春富教授首創(chuàng)單倍體+無(wú)關(guān)臍血移植）70例，無(wú)關(guān)全相合移植10例，無(wú)關(guān)臍血移植15例，中位確診年齡22個(gè)月，主要基因型為PTPN11、NRAS突變及復(fù)合突變。移植前統(tǒng)一采用了中強(qiáng)度的化療。研究結(jié)果顯示，中位隨訪19月（1.5-79月），OS達(dá)92.7%，EFS為89%，非復(fù)發(fā)死亡率：5.2%。無(wú)關(guān)全相合、互補(bǔ)移植、臍血移植三種移植方案間無(wú)明顯差異。Ⅱ-Ⅳ度aGVHD發(fā)生率34%，Ⅲ-Ⅳ度為10.6%，cGVHD為17%?；パa(bǔ)移植、無(wú)關(guān)全相合移植、臍血移植亞組也取得了很好的獲益?；パa(bǔ)移植組中，5年的OS和EFS均超過(guò)90%，雖然臍血與單倍體植入組比較沒(méi)有在EFS顯示優(yōu)勢(shì)，但今年更新的數(shù)據(jù)相比去年ASH報(bào)道的數(shù)據(jù)，P值越來(lái)越有接近顯著差異的趨勢(shì)；無(wú)關(guān)供者移植組雖然只有10例患兒，但達(dá)到100%的無(wú)病生存?？偟膩?lái)說(shuō)，去甲基化藥物與HSCT聯(lián)合應(yīng)用在JMML-HSCT中顯示了令人鼓舞的結(jié)果。異基因造血干細(xì)胞移植仍然是JMML的主要根治手段，但報(bào)道的治療總體療效并不是很理想。對(duì)于少部分患兒來(lái)說(shuō)，是否進(jìn)行移植仍然存在爭(zhēng)議，可參考風(fēng)險(xiǎn)分層來(lái)進(jìn)行指征的評(píng)判。高博南方春富（兒童）血液病研究院通過(guò)優(yōu)化JMML移植方案獲得良好效果，提示移植前化療可能使患者獲益，此外，移植前、后的去甲基化治療可能發(fā)揮重要作用。東莞臺(tái)心醫(yī)院高博醫(yī)學(xué)（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院副主任醫(yī)師2017年“宋慶齡兒科醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”集體獲得者之一。廣東省地貧防治協(xié)會(huì)治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，廣東省抗癌協(xié)會(huì)小兒腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第一屆青年委員會(huì)常委，廣東省抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤專(zhuān)業(yè)委員青年委員，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病學(xué)分會(huì)第一屆委員會(huì)免疫病學(xué)組成員。從事臨床工作16年，主要研究方向?yàn)閮和翰?、造血干?xì)胞移植，臨床經(jīng)驗(yàn)較豐富；主持省市級(jí)課題各一項(xiàng)，參與多項(xiàng)國(guó)家課題，參與廣州市科技項(xiàng)目健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新二期重大專(zhuān)項(xiàng)課題：“基于干細(xì)胞技術(shù)的地中海貧血治療策略與臨床方案”(項(xiàng)目編號(hào)：201508020258)，并完成國(guó)內(nèi)首例基因修飾的造血干細(xì)胞移植治療地中海貧血。主持及參與發(fā)表論文20余篇，SCI2篇。目前主攻治療幼年粒單核細(xì)胞白血病，其臨床治療結(jié)果達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平，成果2次在ASH作為poster報(bào)道，并多次在全國(guó)性血液會(huì)議做口頭報(bào)道。