湖南省兒童醫(yī)院

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疾?。? 肌病
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無癥狀高肌酸激酶血癥血清肌酸激酶（creatinekinaseCK）升高（高CK血癥）是患者沒有任何肢體無力表現(xiàn)，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血清CK升高的現(xiàn)象。有許多肌病，表現(xiàn)為永久性、復(fù)發(fā)性或暫時性高CK血癥，伴/不伴肌性EMG或肌肉活檢改變。經(jīng)過全面檢查，約25%的高CK血癥病例得到陽性診斷，大部分病因不明。對高CK血癥進(jìn)一步檢測后能夠提出診斷的患者一般是血清CK水平較高和較年輕。在沒有具體診斷的情況下，與患者和初級保健提供者的良好溝通至關(guān)重要，以確保縱向監(jiān)測并對潛在后果進(jìn)行預(yù)期管理。高CK血癥發(fā)生在一些肌肉疾病的發(fā)病時，許多病因不確定的高CK血癥患者在縱向隨訪中不會出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉疾病。不必?fù)?dān)心。應(yīng)認(rèn)真對待高CK血癥患者，并重復(fù)進(jìn)行CK測定，一般一年測一次。如果高CK血癥持續(xù)或復(fù)發(fā)，這些患者應(yīng)進(jìn)行EMG檢查和進(jìn)行肌肉活檢。如果沒有提供信息，無論家族史如何，都應(yīng)進(jìn)行全外顯子組測序進(jìn)行遺傳學(xué)檢查，特別是年輕女性患者，要小心女性無癥狀DMD基因攜帶者，她們生育的下一代男孩子可能發(fā)生假肥大肌營養(yǎng)不良。高CK血癥患者應(yīng)避免過度運動，需要足夠的水化，需要關(guān)于惡性高熱以及中暑風(fēng)險的咨詢，并應(yīng)在擇期手術(shù)前告知麻醉師和外科醫(yī)生他們的病情。
我們建立難治性免疫介導(dǎo)壞死性肌肉病新的治療措施原創(chuàng)精讀要點1.IMNM可進(jìn)一步分為抗SRP肌病、抗HMGCR肌病或抗體陰性IMNM。與其他特發(fā)性炎性肌病亞型相比，IMNM被認(rèn)為是一種難治性肌炎，有27%-50%的IMNM患者即使在強化治療后仍會出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉無力。2.本研究發(fā)現(xiàn)，7例難治性IMNM患者，4例患者經(jīng)過4次艾加莫德治療后出現(xiàn)了臨床應(yīng)答，IgG水平、抗HMGCR/SRP抗體水平較基線有顯著降低，耐受性良好，只有1例出現(xiàn)輕度頭痛；同時，研究發(fā)現(xiàn)未應(yīng)答患者存在病程更長、骨骼肌病理存在肌內(nèi)衣增生等特征。3.研究表明，促進(jìn)內(nèi)源性IgG的降低可能對IMNM患者有效。定期監(jiān)測IgG水平、臨床癥狀和不良反應(yīng)對于確定艾加莫德治療IMNM期間后續(xù)給藥的最佳時機至關(guān)重要。點評專家作者點睛本研究是全球首個FcRn拮抗劑用于難治性免疫介導(dǎo)壞死性肌病(immune-mediatednecrotizingmyo-athhy,IMNM)的觀察性研究，通過分析一組小樣本難治型IMNM患者使用艾加莫德治療的有效性和安全性，提示艾加莫德可以用于IMNM的治療，是難治性IMNM患者的一種用藥選擇。研究提示臨床醫(yī)生在患者的篩選方面要注意其臨床病程、骨骼肌病理改變以及核磁共振改變等特點，對于病程較長、骨骼肌出現(xiàn)慢性肌病或肌營養(yǎng)不良樣病理改變的患者、肌肉發(fā)生脂肪化改變，會影響該藥物的治療效果，也說明早期治療可能更合理。IMNM是特發(fā)性炎性肌病的一種重要亞型。診斷IMNM需要綜合考慮患者的臨床癥狀、肌炎特異性抗體、血清肌酸激酶水平和骨骼肌病理等檢查結(jié)果。目前，IMNM的治療主要基于臨床經(jīng)驗，包括使用糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑；對于難治性患者，傳統(tǒng)做法是給予利妥昔單抗、靜脈注射人免疫球蛋白和血漿置換等治療方案，盡管如此，還是有大批患者因各種原因而無法治愈。研究類型：單中心、觀察性研究。研究對象：難治性IMNM(詳見圖1)。研究方法：藥物使用方法艾加莫德10mg/kg，每周一次，共4次，允許中低劑量的口服強的松和他克莫司；肌炎特異性抗體檢測使用免疫印記法；療效評價使用總體改善度。圖1研究設(shè)計研究結(jié)果患者基線特征及既往治療史：7例難治性IMNM患者(患者基本特征詳見表1)，均接受過大劑量強的松激素和其他免疫抑制劑治療，包括甲氨蝶呤5例，他克莫司5例，硫唑嘌呤2例，環(huán)磷酰胺2例，IVIG5例，利妥昔單抗4例，奧法妥木單抗2例，仍存在疾病惡化或復(fù)發(fā)，判定為難治型患者。表1患者臨床特征表治療的臨床應(yīng)答評估：4例(57%)患者出現(xiàn)了早期臨床應(yīng)答，持續(xù)至用藥后8周。應(yīng)答患者總體改善度評分4周時分別為32.5、40.0、47.5和70；8周時分別為27.5、47.5、57.5和70.0(圖2A)。在總體改善度的核心集指標(biāo)(CSM)中，醫(yī)生整體評估和肌酸激酶(CK)治療前后有明顯差異。相對于應(yīng)答者，非應(yīng)答者病程時間更長([8(-)vs2(1–5)年，P=0.03])，肌肉病理顯示出肌內(nèi)衣增生等慢性肌病特征(67%versus0.0%，P=0.046)。亞組分析表明，無論自身抗體狀態(tài)和類固醇和/或其他非類固醇免疫抑制藥物的劑量如何，艾加莫德的有益作用都是明顯的。圖2艾加莫德治療后總體改善度核心指標(biāo)的變化＜左右滑動查看更多＞血清免疫球蛋白(Ig)和抗體水平：與基線相比，治療后血清IgG水平顯著降低(11.2±2.5vs5.7±2.5，P=0.007，圖3A)，應(yīng)答者與非應(yīng)答者之間沒有差異。與基線相比，治療后血清IgA和IgM水平?jīng)]有臨床相關(guān)的變化(圖3B，C)。與基線相比，治療后肌炎相關(guān)抗體強度顯著降低(97.2±6.9vs41.8±16.8，P=0.002；圖3D)，應(yīng)答者和無應(yīng)答者之間沒有明顯差異。與基線相對，HMGCR抗體的滴度平均降低了56%，SRP抗體的滴度平均降低了60%。亞組分析表明，無論是否同時服用免疫抑制劑(他克莫司)血清IgG水平和抗體水平的變化均是明顯的。圖3血清免疫球蛋白和肌炎抗體治療前后的變化安全性：在研究階段的8周內(nèi)，7例患者中有1例出現(xiàn)輕微頭痛的不良事件，1例患者白細(xì)胞計數(shù)稍有異常。研究結(jié)論1.這是第一個評估FcRn拮抗劑治療難治性IMNM的有效性和安全性的研究。本研究結(jié)果表明，艾加莫德可能是難治性IMNM患者的一種用藥選擇。2.雖然一項前瞻性臨床試驗仍有待進(jìn)行，但我們的研究表明，促進(jìn)內(nèi)源性IgG的降低可能對IMNM患者有效，這可能為未來特發(fā)性炎癥性肌病臨床試驗的有效設(shè)計提高思路。3.盡管對艾加莫德治療IMNM尚無共識方案，但我們建議應(yīng)考慮對疾病的早期階段進(jìn)行艾加莫德的初步試驗。在選擇患者時應(yīng)考慮臨床及病理特點。骨骼肌存在明顯肌內(nèi)衣增生的肌營養(yǎng)不良樣病理改變應(yīng)作為進(jìn)一步研究的排除標(biāo)準(zhǔn)，因為這些病理變化提示患者對藥物治療無明顯應(yīng)答。參考文獻(xiàn)：1.MengTingYang,JingChuYuanetal.Treatmentofrefractoryimmune-mediatednecrotizingmyopathywithefgartigimod.Front.lmmunol.,22October2024.Sec.AutoimmuneandAutoinflammatoryDisorders:AutoinflammatoryDisorders.Volume15-2024,https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1447182.END