婦瘤科

一、手術(shù)治療手術(shù)是卵巢癌的最基本、最重要的治療手段。早期卵巢癌單純手術(shù)切除即可治愈，晚期卵巢癌手術(shù)可最大程度減少瘤灶，緩解癥狀，并為化療奠定基礎(chǔ)。另外，卵巢癌的手術(shù)無(wú)特殊限制，特別是初治患者，均應(yīng)得到一次手術(shù)機(jī)會(huì)。已故的著名婦科腫瘤學(xué)家吳葆楨教授曾說(shuō)“卵巢癌手術(shù)的最嚴(yán)重失誤是放棄手術(shù)的努力”。因此，多數(shù)情況下4期卵巢癌評(píng)估后還是可以做手術(shù)的，這和其他癌癥評(píng)估為晚期為手術(shù)禁忌的理念不太一樣。手術(shù)除了降低腫瘤負(fù)荷還能獲取腫瘤組織樣本，通過(guò)對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行病理、基因檢測(cè)就可以更深入了解患者卵巢癌的個(gè)體化特征，有利于制定個(gè)體化的治療方案。所以，一些卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)自己晚期，就放棄手術(shù)，只接受化療是一個(gè)很遺憾的誤區(qū)。手術(shù)質(zhì)量與療效直接相關(guān)。其實(shí)，卵巢癌患者的預(yù)后，最主要的影響因子就是第一次手術(shù)后殘余瘤灶的大小。所謂殘余瘤，就是指手術(shù)完畢后沒(méi)有切干凈或者無(wú)法切干凈的腫瘤。殘留灶越小，治療效果越好。晚期卵巢癌的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到腹腔內(nèi)的一些臟器表面甚至超過(guò)了盆、腹腔。在晚期患者中，能把癌細(xì)胞徹底清除，做到殘余肉眼不可見(jiàn)灶“”這個(gè)狀態(tài)的，難度很大。因此晚期卵巢癌的手術(shù)常需要普外科甚至胸外科醫(yī)師的參與，才能達(dá)到把腫瘤徹底清除的目的。所以，建議晚期卵巢癌患者一定要去腫瘤專科醫(yī)院或者大型綜合醫(yī)院就診，接受高質(zhì)量的手術(shù)是療效的首要保證。二、化療手術(shù)把卵巢癌病灶百分百切除干凈，一點(diǎn)瘤灶不剩，效果最好，但是實(shí)際上又不可能，因?yàn)榘┘?xì)胞很小，即使肉眼看沒(méi)有癌殘留了，顯微鏡下看可能還有殘留的。這些殘留的病灶是日后禍起蕭墻，再次復(fù)發(fā)的根源所在。因此對(duì)于晚期患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)無(wú)法切除的微小癌灶，這個(gè)時(shí)候就需要化療來(lái)掃蕩了。卵巢癌初始常用的化療方案一般是鉑類化療藥加上紫杉醇。一般，卵巢癌初始化療一般都很有效，但治療后很多還會(huì)復(fù)發(fā)，患者就需要再次手術(shù)和化療。三、靶向治療以前，卵巢癌病人在手術(shù)、化療治療結(jié)束后，基本上就是隨訪，定期復(fù)查，等著復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)之后再化療，再?gòu)?fù)發(fā)，最終對(duì)化療產(chǎn)生耐藥?，F(xiàn)在隨著靶向治療的進(jìn)展，卵巢癌復(fù)發(fā)后有了新的選擇。研究發(fā)現(xiàn)鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌，在治療后，使用PARPi抑制劑奧拉帕利維持治療，奧拉帕利可使這部分的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間 (PFS，也就是再次復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔)延長(zhǎng)至2倍，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降65%?？芍^正真是復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的曙光。在去年2019年11月份奧拉帕利已被納入醫(yī)保，批準(zhǔn)用于我國(guó)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療，無(wú)論其是否攜帶BRCA突變(突變的效果更好)。今年這部分患者(鉑敏感復(fù)發(fā)患者在治療后使用奧拉帕利維持治療)已經(jīng)開(kāi)始獲益。另外，如果經(jīng)濟(jì)條件可以，在卵巢癌第一次接受手術(shù)和化療后，就開(kāi)始服用PARPi抑制劑維持治療，避免坐等復(fù)發(fā)的尷尬境地。目前中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)其PARP抑制劑奧拉帕利用于BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。

卵巢癌極為兇險(xiǎn)，今天給大家分享下卵巢癌的知識(shí)。卵巢和子宮形影不離，卵巢和子宮都是女性特有的，是孕育生命的器官。認(rèn)識(shí)卵巢之前我們先來(lái)了解一下子宮。陜西省腫瘤醫(yī)院婦瘤科吳濤子宮位于下腹部中間位置，是一個(gè)倒三角形。未孕女性的子宮大概是一個(gè)拳頭的大小，自己無(wú)法觸及，但是有非常好的伸縮性，在孕晚期，子宮幾乎占據(jù)了整個(gè)腹腔，凸出體表。子宮有兩個(gè)最重要的作用 孕育胎兒和產(chǎn)生月經(jīng)。其他的時(shí)間，雖然子宮也會(huì)發(fā)生一些變化，但是基本處于閑置狀態(tài)。卵巢正常女性有兩個(gè)卵巢，分別位于子宮的左右兩側(cè)，正常育齡女性的卵巢的大小大概是4cmx3cmx1cm，比子宮的一半大一點(diǎn)，差不多接近本人的拇指大小，藏在腹腔深處。與雙側(cè)輸卵管相鄰。所以我們把兩側(cè)的卵巢和輸卵管統(tǒng)稱為“雙附件”。卵巢，顧名思義，就是卵子的巢穴，產(chǎn)生卵子的場(chǎng)所。我們都知道卵子和精子結(jié)合形成受精卵，受精卵在子宮中發(fā)育成胚胎，十月懷胎，瓜熟蒂落，鮮活的生命便來(lái)到人間。每一個(gè)女性， 當(dāng)你還是一個(gè)新生兒的時(shí)候體內(nèi)已經(jīng)有大概200萬(wàn)個(gè)卵母細(xì)胞了，注意是卵母細(xì)胞。這些卵母細(xì)胞正是卵子的前體。到了青春期，月經(jīng)初潮，生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育成熟，這200萬(wàn)個(gè)卵母細(xì)胞就只剩下40萬(wàn)個(gè)了。這些卵母細(xì)胞儲(chǔ)存在卵巢中，是我們卵子的原始庫(kù)存。每次生理周期，都會(huì)有一批卵泡受到召集，開(kāi)始發(fā)育。發(fā)育到一定程度的時(shí)候，有一個(gè)卵泡脫穎而出，它的個(gè)頭明顯比其他的卵泡要大，我們叫它優(yōu)勢(shì)卵泡。優(yōu)勢(shì)卵泡出現(xiàn)后，其他的小卵泡就退位讓賢，而優(yōu)勢(shì)卵泡則繼續(xù)發(fā)育，長(zhǎng)大，成熟，破裂。隨著成熟卵泡的破裂，里面的卵子排出卵巢，進(jìn)入了腹腔，被輸卵管拾起來(lái)進(jìn)入輸卵管。在那里，卵子與精子相遇后就會(huì)形成受精卵，孕育生命。女性有兩個(gè)卵巢，為何一般每月只排一個(gè)卵？一般來(lái)說(shuō)，左右兩邊的卵巢會(huì)輪流排卵。也就是說(shuō)這個(gè)月左邊的卵巢排卵的話，下個(gè)月一般則會(huì)輪到右邊的卵巢排卵。通過(guò)上面的過(guò)程，我們可以知道，卵子可是實(shí)實(shí)在在的不可再生資源，庫(kù)存有限，排一個(gè)少一個(gè)。我們每個(gè)人都會(huì)休息，但卵巢則是一年365天無(wú)休，除了定期排卵，還忙碌地分泌著性激素，相當(dāng)于女性生殖系統(tǒng)的指揮官。健康的卵巢每天產(chǎn)生著性激素 包括雌激素，孕激素，雄激素等。是的，女性體內(nèi)也會(huì)有雄激素，對(duì)女性的肌肉，骨骼，毛發(fā)，體能都有著重要影響。卵巢產(chǎn)生的這些性激素通過(guò)血液散布到我們身體的各個(gè)角落，作用在各個(gè)器官，使女性乳房飽滿，皮膚細(xì)膩，頭發(fā)有光澤。排卵和分泌激素可不是獨(dú)立行為，各干各的，兩者是緊密聯(lián)系，精準(zhǔn)調(diào)控的，在卵泡形成的不同階段，性激素的水平是動(dòng)態(tài)變化的，雌孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)有調(diào)控作用。月經(jīng)期間的內(nèi)膜周期性增厚和脫落主要依靠雌激素和孕激素的周期性改變，月經(jīng)的前半段雌激素逐漸增加，導(dǎo)致內(nèi)膜不斷增厚，直到排卵期的到來(lái)，排卵后，雌激素水平走低，這個(gè)時(shí)候因?yàn)槁雅菰谂怕押笮纬牲S體，黃體分泌孕酮，維持內(nèi)膜的厚度，為受精卵著床做準(zhǔn)備，如果遲遲沒(méi)著床，黃體一看這回又沒(méi)戲了，就灰溜溜的萎縮了，體內(nèi)的激素水平徹底崩盤(pán)，內(nèi)膜開(kāi)始脫落了，形成月經(jīng)。年輕女性， 肥胖，雄激素增多，會(huì)抑制排卵，如果卵巢只形成很多小卵泡，但沒(méi)有優(yōu)勢(shì)卵泡形成及排除，群龍無(wú)首的狀態(tài)，就會(huì)導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生，另外，沒(méi)有排卵，孕激素也會(huì)減少，過(guò)多的雌激素刺激子宮內(nèi)膜瘋狂生長(zhǎng)，還容易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的病變。這就是多囊卵巢綜合癥的表現(xiàn)。對(duì)卵巢功能有初步了解后，我們言歸正傳，談?wù)劼殉舶?。卵巢癌就是卵巢上長(zhǎng)了癌細(xì)胞。人體很多臟器表面都有腹膜覆蓋，但卵巢例外，卵巢表面無(wú)被覆腹膜，卵巢由表面的皮質(zhì)和里面的髓質(zhì)構(gòu)成，皮質(zhì)里有卵泡，黃體等組成，髓質(zhì)有滋養(yǎng)卵巢的血管神經(jīng)構(gòu)成。所以，卵巢癌按照部位上分為，上皮來(lái)源的卵巢癌，和生殖細(xì)胞來(lái)源的卵巢癌，以及卵巢間質(zhì)起源的卵巢癌，其中上皮性卵巢癌最多見(jiàn)，70%以上都是上皮性卵巢癌，多見(jiàn)于中老年人，而卵巢生殖細(xì)胞來(lái)源的癌，多見(jiàn)于青少年，下面主要討論上皮性卵巢癌。沉默殺手—Silent Killer相比乳腺癌、宮頸癌，人們對(duì)于卵巢癌這個(gè)“腫瘤君”比較陌生。如今國(guó)家大力推行“兩癌”篩查，乳腺癌和宮頸癌的治療和排查已經(jīng)相當(dāng)先進(jìn)，治愈率也很高，相反，卵巢癌，卻危險(xiǎn)的多得多。可以說(shuō)在各種婦科癌癥中，卵巢癌最為兇險(xiǎn)。在全球，卵巢癌每年新發(fā)病例不到20萬(wàn)。但是，2015年我國(guó)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)顯示：我國(guó)的卵巢癌每年新發(fā)病例有將近5.3萬(wàn)，也就是說(shuō)，卵巢癌占了全球新發(fā)病例的四分之一。另外，我國(guó)惡性腫瘤整體的治療效果已經(jīng)在不斷上升，5年生存率已從10年前的30.9%提升到40.5%，將近提高了10%，而卵巢癌5年生存率僅提高0.4%，幾乎無(wú)明顯改善。卵巢癌具有兩個(gè)“最”,三個(gè)“70%”的特點(diǎn)。卵巢癌，在女性生殖系統(tǒng)中最難診斷，也是婦科腫瘤中最惡性的疾病。70%患者發(fā)現(xiàn)卵巢癌時(shí)已是晚期(3 期/4期);70%左右的卵巢癌不能治愈，效果很不理想;約70%是上皮性卵巢癌,2年內(nèi)70%患者復(fù)發(fā)，且面臨多次復(fù)發(fā)。卵巢癌之所以難以診斷，主要是卵巢位于盆腔深處，非常隱蔽。早期卵巢發(fā)生癌變時(shí)，可以沒(méi)有任何癥狀。另外，直至目前為止，也沒(méi)有一種行之有效的方法可以排查出早期的卵巢癌。只有不到百分之二十的卵巢癌是在早期被查出來(lái)的。不像乳腺癌，很多時(shí)候都是患者自己在家自檢便可以查出來(lái)，宮頸癌如果有同房后出血現(xiàn)象，去醫(yī)院做個(gè)婦科檢查，查HPV也很容易發(fā)現(xiàn)。絕經(jīng)后的老年婦女發(fā)現(xiàn)陰道出血，有可能是子宮內(nèi)膜癌。而大多數(shù)卵巢癌患者查出的時(shí)候，已經(jīng)是中晚期了，因?yàn)槁殉脖砻鏌o(wú)腹膜屏障，癌癥特別容易播散至周圍的腸管，肝臟表面等腹腔臟器。所以，對(duì)于卵巢癌，大家叫它silent killer(沉默的殺手)。那么哪些人容易得卵巢癌，是值得考慮的一件事。高危人群：(1)絕經(jīng)后女女性卵巢癌高發(fā)階段在40- -70歲,其中以45歲以上絕經(jīng)前后的中年婦女最為多見(jiàn)。我們知道癌癥就是由一個(gè)一個(gè)異常的癌細(xì)胞構(gòu)成，其實(shí)只要我們活著，細(xì)胞就要分裂新生，無(wú)時(shí)無(wú)刻就面臨著細(xì)胞分裂出錯(cuò)變異成癌細(xì)胞的可能，只是這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而不斷累積，所以年齡是癌癥的主要危險(xiǎn)因素。(2) 遺傳因素經(jīng)?？匆?jiàn)一家子有血緣關(guān)系的多個(gè)女性患有卵巢癌。卵巢癌的發(fā)病與易感基因有關(guān)的。約有10%的患者當(dāng)中都存在BRCA1和BRCA2的基因突變。這也就是說(shuō)，存在BRCA1和BRCA2突變的人，有極大的概率患有卵巢癌。目前基因檢測(cè)昂貴，不是常規(guī)檢查，所以不是每一個(gè)女性都需要做基因檢測(cè)來(lái)看看自己是否會(huì)患有卵巢癌。但家里面有女性親屬患有過(guò)卵巢癌的朋友們，這需要重點(diǎn)排查，可以檢測(cè)BRCA基因的情況。另外，家族有腸癌，子宮內(nèi)膜癌的也需要警惕，Lynch綜合征相關(guān)的女性容易發(fā)生遺傳性卵巢癌。(3)未生育女性上面我們介紹了正常卵巢每月是要排卵的，排卵也是要付出一點(diǎn)代價(jià)的，排卵與卵巢癌的發(fā)生密切相關(guān), 這是因?yàn)榕怕堰^(guò)程中，卵巢表面會(huì)產(chǎn)生破口，在再生細(xì)胞分裂，修復(fù)卵巢的小破口過(guò)程中難免有異常修復(fù), 出現(xiàn)細(xì)胞繁殖錯(cuò)誤, 錯(cuò)誤累積，產(chǎn)生致癌性。妊娠及哺乳期,卵巢不排卵, 處于暫時(shí)休息狀態(tài),避免了不間斷的每月排卵, 這是一種保護(hù)作用,減少了卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究報(bào)道每次妊娠將減少10%的卵巢癌發(fā)生危險(xiǎn)率, 故未婚、晚婚、不孕、不育、少育、使用促排卵藥、不哺乳者發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。也有研究報(bào)道做人流，也可能增加卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)。不孕癥婦女服用克羅米芬等促排卵藥12個(gè)周期以上發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍。因此，女性應(yīng)適齡生育，并進(jìn)行母乳喂養(yǎng)嬰兒，可以在一定程度上預(yù)防卵巢癌的出現(xiàn)。性生活時(shí)最好少服用調(diào)經(jīng)藥及避孕藥降低患癌風(fēng)險(xiǎn)。2019年上映姚晨主演的《送我上青云》 ，劇中主角盛男診斷為患卵巢癌，她是一位高知女性，從事高壓力工作，吸煙，未婚未育，這些因素和患癌可能關(guān)系很大。自查我們說(shuō)卵巢癌，尤其是早期卵巢癌，幾乎沒(méi)有典型癥狀，甚至有時(shí)候沒(méi)有婦科癥狀比如月經(jīng)紊亂，陰道出血等不適。但在卵巢癌發(fā)生進(jìn)展過(guò)程中也會(huì)有蛛絲馬跡可尋。(1) 消化道癥狀。說(shuō)起腹脹、腹痛等癥狀，多數(shù)人認(rèn)為是消化系統(tǒng)出了問(wèn)題，幾乎很少人會(huì)把它和卵巢癌聯(lián)系在一起，但實(shí)際上卻是卵巢癌最常見(jiàn)的表現(xiàn)。因?yàn)槁殉采罹优枨粌?nèi)部，用手按壓腹部根本無(wú)法觸摸到腫塊，但隨著瘤子不斷增長(zhǎng)，腫塊會(huì)壓迫腸子，腹水形成進(jìn)而感覺(jué)腹部飽脹，納差，并出現(xiàn)腹痛、腰圍變粗等表現(xiàn)。經(jīng)?？梢杂龅胶芏嗯詫⒏姑洰?dāng)成消化道疾病治療，看了內(nèi)科，再看消化科，甚至是中醫(yī)科，卻很少想到去婦科檢查，最后才發(fā)現(xiàn)是卵巢癌。我診治的第一例卵巢癌，問(wèn)病史就是這種情況，三個(gè)月不想吃飯，腹脹，結(jié)果去體檢發(fā)現(xiàn)大量腹水，就診消化科，進(jìn)一步排查后懷疑卵巢癌才就診我院。因此，如果是45歲以上的女性長(zhǎng)時(shí)間感覺(jué)腹脹可要小心了，最好及時(shí)到婦科檢查一下，以排除卵巢癌的可能。(2)下肢、外陰水腫卵巢癌增大，會(huì)壓迫到盆腔靜脈，血液也會(huì)不暢通，這樣就阻礙了淋巴以及靜脈回流。因?yàn)榱馨偷牟粫硶?huì)導(dǎo)致到下肢、外陰出現(xiàn)水腫的情況。腫瘤壓迫累及腰骶部神經(jīng)、腹膜，會(huì)導(dǎo)致腰酸肚痛。瘤體太大，壓迫膀胱還會(huì)產(chǎn)生尿頻不適。治療：(1) 手術(shù)手術(shù)是卵巢癌的最基本、最重要的治療手段。早期卵巢癌單純手術(shù)切除即可治愈，晚期卵巢癌手術(shù)可最大程度減少瘤灶，緩解癥狀，并為化療奠定基礎(chǔ)。另外卵巢癌的手術(shù)無(wú)特殊限制，特別是初治患者，均應(yīng)得到一次手術(shù)機(jī)會(huì)。已故的著名婦科腫瘤學(xué)家吳葆楨教授曾說(shuō)“卵巢癌手術(shù)的最嚴(yán)重失誤是放棄手術(shù)的努力”。因此，多數(shù)情況下4期卵巢癌評(píng)估后還是可以做手術(shù)的，這和其他癌癥評(píng)估為晚期為手術(shù)禁忌的理念不太一樣。手術(shù)除了降低腫瘤負(fù)荷還能獲取腫瘤組織樣本，通過(guò)對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行病理、基因檢測(cè)就可以更深入了解患者卵巢癌的個(gè)體化特征，有利于制定個(gè)體化的治療方案。所以，一些卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)自己晚期，就放棄手術(shù)，只接受化療是一個(gè)很遺憾的誤區(qū)。手術(shù)質(zhì)量與療效直接相關(guān)。其實(shí)，卵巢癌患者的預(yù)后，最主要的影響因子就是第一次手術(shù)后殘余瘤灶的大小。所謂殘余瘤，就是指手術(shù)完畢后沒(méi)有切干凈或者無(wú)法切干凈的腫瘤。殘留灶越小，治療效果越好。晚期卵巢癌的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到腹腔內(nèi)的一些臟器表面甚至超過(guò)了盆、腹腔。在晚期患者中，能把癌細(xì)胞徹底清除，做到殘余灶“肉眼不可見(jiàn)”這個(gè)狀態(tài)的，難度很大。因此晚期卵巢癌的手術(shù)常需要普外科甚至胸外科醫(yī)師的參與，才能達(dá)到把腫瘤徹底清除的目的。所以，建議晚期卵巢癌患者一定要去腫瘤?？漆t(yī)院或者大型綜合醫(yī)院就診，接受高質(zhì)量的手術(shù)是療效的首要保證?；熓中g(shù)把卵巢癌病灶百分百切除干凈，一點(diǎn)瘤灶不剩，效果最好，但是實(shí)際上又不可能，因?yàn)榘┘?xì)胞很小，即使肉眼看沒(méi)有癌殘留了，顯微鏡下看可能還有殘留的。這些殘留的病灶是日后禍起蕭墻，再次復(fù)發(fā)的根源所在。因此對(duì)于晚期患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)無(wú)法切除的微小癌灶，這個(gè)時(shí)候就需要化療來(lái)掃蕩了，卵巢癌初始常用的化療方案一般是鉑類化療藥加上紫杉醇。一般，卵巢癌初始化療一般都很有效，但治療后很多還會(huì)復(fù)發(fā)，患者就需要再次手術(shù)和化療。靶向治療以前，卵巢癌病人在手術(shù)、化療治療結(jié)束后，基本上就是隨訪，定期復(fù)查，等著復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)之后再化療，再?gòu)?fù)發(fā)，最終對(duì)化療產(chǎn)生耐藥?，F(xiàn)在隨著靶向治療的進(jìn)展，卵巢癌復(fù)發(fā)后有了新的選擇。研究發(fā)現(xiàn)鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌，在治療后，使用PARPi抑制劑奧拉帕利維持治療，奧拉帕利可使這部分的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間 (PFS，也就是再次復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔)延長(zhǎng)至2倍，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降65%?？芍^正真是復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的曙光。在去年2019年11月份奧拉帕利已被納入醫(yī)保，批準(zhǔn)用于我國(guó)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療，無(wú)論其是否攜帶BRCA突變(突變的效果更好)。今年這部分患者(鉑敏感復(fù)發(fā)患者在治療后使用奧拉帕利維持治療)已經(jīng)開(kāi)始獲益。另外，如果經(jīng)濟(jì)條件可以，在卵巢癌第一次接受手術(shù)和化療后，就開(kāi)始服用PARPi抑制劑維持治療，避免坐等復(fù)發(fā)的尷尬境地。目前中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)其PARP抑制劑奧拉帕利用于BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。建議：卵巢癌發(fā)病隱匿，建議早期體檢，早期發(fā)現(xiàn)，獲得最好的治療效果。40歲以后，女性可以每?jī)赡耆フ?guī)醫(yī)院婦科腫瘤醫(yī)生進(jìn)行一次檢查，高危人群應(yīng)一年做一次檢查。檢查的內(nèi)容包括：請(qǐng)專業(yè)的婦科醫(yī)生進(jìn)行盆腔內(nèi)診檢查，結(jié)合B超和腫瘤標(biāo)志物CA125/HE4檢查。有卵巢癌家族史的人群，建議檢測(cè)BRCA基因狀態(tài)。如果不幸罹患卵巢癌，也不能灰心，放棄，建議一定要去腫瘤專科醫(yī)院或者大型綜合醫(yī)院就診，充分評(píng)估病情，接受規(guī)范合適的治療，會(huì)取得理想的效果。參考資料：[1] Ledermann JA. Ann Oncol. 2016 Apr;27 Suppl 1:i40-i44.[2] Cancer Statistics in China, 2015[3]https://m.sohu.com/a/357348458_120051954/[4] NCCN Guidelines Version 1.2018 Ovarian Cancer

前言陜西省腫瘤醫(yī)院婦瘤科吳濤宮頸癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤，絕大部分發(fā)生于發(fā)展中國(guó)家，中國(guó)宮頸癌高發(fā)也不例外，約占世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的28%，按絕對(duì)患病人口來(lái)算，很可能世界第一。雖然宮頸癌發(fā)病人數(shù)較多，幸好預(yù)后還不錯(cuò)，早期宮頸癌的5年生存率能接近90%，即使是中晚期宮頸癌，規(guī)范治療后效果也還好。其治療模式也很簡(jiǎn)單，早期手術(shù)治療為主，根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，有復(fù)發(fā)高危因素者術(shù)后需補(bǔ)充放化療；中晚期患者則以同步放化療為主。令醫(yī)生頭疼，患者絕望的則是-----對(duì)復(fù)發(fā)性及轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者而言，初始治療復(fù)發(fā)后，很多人已無(wú)法再手術(shù)，受到放射劑量限制也無(wú)法再放療?；熆赡苁菙[在面前尷尬的“救命稻草”，之所以尷尬，因此，此時(shí)，我們把化療定位為姑息治療的手段，而非根治的目標(biāo)。所以我們就不禁想象，宮頸癌靶向治療如何呢？“靶向治療”這個(gè)聽(tīng)著就充滿希望的治療手段，在肺癌，乳腺癌，結(jié)腸癌等腫瘤中應(yīng)用的淋漓盡致，比如肺癌，甚至某種程度而言，肺癌已經(jīng)不是按照病理分型治療，而是按照基因突變的情況（EGFR, ALK, ROS1, RET, KRAS突變等等）分類而治，靶向治療。在婦科腫瘤中，隨著PARP抑制劑的應(yīng)用，卵巢癌的靶向治療，可謂“流光溢彩”，而宮頸癌靶向治療，卻只能是“黯然失色”。我們都知道，宮頸癌絕大多數(shù)是由于高危型HPV病毒持續(xù)感染進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞癌變的過(guò)程，但是在宮頸癌在不斷癌變進(jìn)展的過(guò)程中，有沒(méi)有哪個(gè)核心基因的突變“始作俑者”呢？目前還不知道。所以，宮頸癌的靶向治療進(jìn)展特別緩慢。以前的研究思路一直是，在做多靶點(diǎn)靶向藥的臨床試驗(yàn)時(shí)，加入宮頸癌病例，順便看一下對(duì)宮頸癌有沒(méi)有效果，如果有效，在專門(mén)針對(duì)宮頸癌，擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步研究。很少是專門(mén)有新藥一開(kāi)始就研究對(duì)宮頸癌靶向治療的，為什么嘞，從基因突變致癌的角度，主要還是宮頸癌的關(guān)鍵致病基因突變未知。好了，我們言歸正傳，下面一同踏上宮頸癌的靶向治療研究之旅。一、抗血管生成------GOG 240GOG是美國(guó)婦科腫瘤學(xué)組的簡(jiǎn)寫(xiě)，這個(gè)組織專門(mén)開(kāi)展了一系列關(guān)于婦科癌癥的臨床研究。240具體臨床試驗(yàn)的代號(hào)。GOG 240試驗(yàn)主要是針對(duì)復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者進(jìn)行的，比較貝伐珠單抗（VEGF為靶點(diǎn)的一種靶向藥）聯(lián)合傳統(tǒng)化療對(duì)于傳統(tǒng)化療，哪種療效更好的研究。注意，這是一項(xiàng)有對(duì)照，隨機(jī)、多中心的研究。簡(jiǎn)單理解就是，這種級(jí)別研究結(jié)果，是我們臨床醫(yī)生平時(shí)治療決策重要參考的依據(jù)。這個(gè)研究中聯(lián)合組227人，單獨(dú)化療組225人，結(jié)果顯示，與單獨(dú)化療相比，聯(lián)合用藥組生存期顯著延長(zhǎng)（17個(gè)月Vs.13.3個(gè)月），其實(shí)也就是延長(zhǎng)了不到4個(gè)月（這里的顯著主要是指統(tǒng)計(jì)學(xué)里有差異）?？陀^緩解率也顯著提高（45% vs 34%），提高10%。這是生存曲線，簡(jiǎn)單看就是哪條線在上面，它代表的患者預(yù)后就更好，兩條線分的越開(kāi)，兩組患者的預(yù)后差別就越大，就越有意義。在這個(gè)生存曲線中，靶向治療聯(lián)合化療組預(yù)后效果是更好的。宮頸癌的靶向治療研究太匱乏了，這個(gè)研究結(jié)果顯示雖然生存期的延長(zhǎng)并不出色，但在2014年8月美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了抗血管生成藥物貝伐單抗治療晚期宮頸癌，NCCN指南也推薦貝伐單抗聯(lián)合化療作為復(fù)發(fā)宮頸癌的首選治療方案。從此，晚期宮頸癌靶向治療的元年開(kāi)啟，貝伐珠單抗成為首個(gè)批準(zhǔn)用于治療宮頸癌的靶向藥物。之所以想到通過(guò)抗血管生成來(lái)治療腫瘤，也是有據(jù)可依的。目前認(rèn)為，腫瘤長(zhǎng)到2mm2時(shí)，差不多就頭皮屑那么大，就需要獨(dú)立的血供，而腫瘤的血管生成與瘤細(xì)胞分泌的VEGF(一種促進(jìn)血管生成的因子)有關(guān)。宮頸癌也是和血管生成有關(guān)的，在宮頸癌病人做陰道鏡時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)宮頸腫瘤表面也很多增生的血管，做病理染色時(shí)，CD31（一種可標(biāo)記微血管的指標(biāo)）也表達(dá)很高。所以上面提到的貝伐單抗就是通過(guò)抑制VEGF，從而抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用的。其實(shí)，VEGF促進(jìn)血管生成，必須要和它的受體VEGFR（R就是受體的意思）結(jié)合，就像鎖和鑰匙的關(guān)系一樣，只有兩者結(jié)合再一起，才能到達(dá)促進(jìn)血管生成的目的。所以，很容易想到是不是把受體干掉，類似于鎖壞了，有鑰匙也開(kāi)不開(kāi)，腫瘤血管也就無(wú)法生成了? 答案是肯定的。阿帕替尼就是這樣一類藥物，作為抗血管生成小分子靶向藥物，就是抑制VEGFR這個(gè)受體從而抑制腫瘤新生血管生成。在去年2019年SGO（美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)，目前全球規(guī)模和影響力最大的婦科腫瘤會(huì)議，每年舉行一次）年會(huì)上，我國(guó)研究人員報(bào)道，在40例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中，接受阿帕替尼治療后，疾病控制率（DCR，可以簡(jiǎn)單理解為控制腫瘤進(jìn)展的一個(gè)指標(biāo)）達(dá)65%，并且副反應(yīng)可以耐受。這個(gè)結(jié)果給宮頸癌的靶向治療帶來(lái)了更多曙光。二．免疫治療-----免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1抗體--- KEYNOTE-158試驗(yàn)首先簡(jiǎn)單說(shuō)一下，免疫檢查點(diǎn)，其實(shí)就是指免疫系統(tǒng)（主要有T細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞構(gòu)成，就像人體的“保安”一樣，識(shí)別病變）中存在的一些抑制性信號(hào)通路（身體里各個(gè)系統(tǒng)都存在正向調(diào)節(jié)和負(fù)向調(diào)節(jié)的信號(hào)），比如PD-1/PD-L1 通路。在正常情況下，為了防止活化的T細(xì)胞攻擊正常的人體細(xì)胞（可以簡(jiǎn)單理解為，T細(xì)胞太活躍，打自己人），免疫系統(tǒng)能夠通過(guò)免疫檢查點(diǎn)控制T細(xì)胞的活化進(jìn)程 （抓捕異?；钴S的“保安”），從而防止出現(xiàn)T細(xì)胞誤傷的情況。對(duì)于人體來(lái)說(shuō)，這是一種正常的程序。然而發(fā)生惡性腫瘤時(shí)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)竊取這種程序，激活免疫檢查點(diǎn)來(lái)抑制T細(xì)胞的免疫活性，從而腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸和生長(zhǎng)（“保安”都被抑制了，導(dǎo)致身體的“保安”無(wú)法抓捕腫瘤細(xì)胞）。在發(fā)現(xiàn)了這一原理之后，科學(xué)家們就想到，希望通過(guò)阻斷抑制性信號(hào)通路來(lái)殺滅癌細(xì)胞（激活更多“保安”抓捕腫瘤細(xì)胞）。具體到PD-1/PD-L1通路而言， PD-L1蛋白是PD-1的配體，兩者可以結(jié)合，類似于我上文說(shuō)的鑰匙和鎖的關(guān)系，一旦，PD-1和PD-L1結(jié)合，則啟動(dòng)免疫檢查點(diǎn)，使癌細(xì)胞獲得免疫逃逸，在人體內(nèi)胡作非為。所以，阻止PD-L1和PD-1的結(jié)合的抑制劑，那么T細(xì)胞不就又可以正常的對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起進(jìn)攻了嗎？于是PD-1抑制劑及PD-L1抑制劑就此誕生了。下面再說(shuō)一下KEYNOTE-158試驗(yàn)，keynote是一個(gè)試驗(yàn)計(jì)劃，主要就是針對(duì)腫瘤免疫治療來(lái)的，而且不區(qū)分癌癥種類。Keynote有一系列的臨床試驗(yàn)，比如KEYNOTE-010，KEYNOTE-024等等。KEYNOTE-158是一項(xiàng)II期籃子研究（basket study， 就是跟“菜籃子”一樣，納入了各種癌癥患者），評(píng)價(jià)帕博利珠單抗（pembrolizumab，一種抗PD-1單克隆抗體，俗稱K藥）的抗腫瘤活性，納入了11個(gè)癌種的患者，其中包括了共有來(lái)自17個(gè)國(guó)家42個(gè)地區(qū)的98例復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者入組該研究。82例患者（83.7％）為PD-L1陽(yáng)性腫瘤。結(jié)果顯示，患者客觀緩解率（可以簡(jiǎn)單理解為有效）為14.3%，91%的患者緩解持續(xù)時(shí)間6個(gè)月。正是基于這個(gè)研究結(jié)果，2018年6月, 美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療化療期間或之后疾病進(jìn)展的PD-L1（CPS 1）陽(yáng)性的晚期宮頸癌患者。也是首個(gè)獲批用于宮頸癌的免疫治療藥物。NCCN指南也對(duì)此作了一致的推薦。這個(gè)結(jié)果雖然不是特別理想，但是也為復(fù)發(fā)宮頸癌的治療打開(kāi)了一個(gè)新的思路。備注：截止目前，國(guó)內(nèi)已上市的PD-1、PD-L1抑制劑有哪些？PD-1抑制劑：【帕博利珠單抗】-默沙東俗稱K藥【納武利尤單抗】-百時(shí)美施貴寶俗稱O藥【特瑞普利單抗】-上海君實(shí)/蘇州眾合生物【信迪利單抗】-信達(dá)生物【注射用卡瑞利珠單抗】-蘇州盛迪亞生物/恒瑞醫(yī)藥【替雷利珠單抗】-百濟(jì)神州生物PD-L1抑制劑：【度伐利尤單抗注射液】-阿斯利康俗稱I藥。三、免疫治療聯(lián)合抗血管生成前面部分我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，雖然指南推薦的抗血管生成貝伐單抗和免疫治療帕博利珠單抗對(duì)復(fù)發(fā)宮頸癌有效，但是有效率，比起在肺癌上的數(shù)據(jù)，還是不夠理想的。有研究指出VEGF/VEGFR抗血管生成抑制劑，可以改善免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤(rùn)，理論上這兩類藥物可以“珠聯(lián)璧合”療效增益。那實(shí)際上是不是這樣呢？最新在2020年3月28日，SGO官網(wǎng)公布了一項(xiàng)研究結(jié)果，探討卡瑞利珠單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合阿帕替尼（抗血管生成抑制劑）作為晚期宮頸癌二線或后線治療的療效及安全性?？偣?2例患者客觀緩解率（ORR）為59.5%（25/42）；客觀緩解率可以簡(jiǎn)單理解為用藥后腫瘤縮小占的比例；疾病控制率（DCR）為88.1%；疾病控制率可以簡(jiǎn)單理解為腫瘤控制住沒(méi)有變大（包括腫瘤消失，變小，不變）的比例。在亞組分析中，PD-L1陽(yáng)性患者效果更好，PD-L1陽(yáng)性患者 VS PD-L1陰性患者的ORR為69% VS 50%。圖注：卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療PD-L1陽(yáng)性患者 VS PD-L1陰性宮頸癌患者的中位PFS（PD-L1組的曲線在上面，預(yù)后更好）這個(gè)研究的數(shù)據(jù)就可謂十分驚艷了，免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療效果，就客觀緩解率而言達(dá)到了將近60%，既往各種藥物治療復(fù)發(fā)性宮頸癌，客觀緩解率還沒(méi)有超過(guò)30%。這個(gè)研究顯示卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期宮頸癌患者良好的抗腫瘤活性和可耐受的毒性，因?yàn)樵撌莻€(gè)II期研究，其更多的數(shù)據(jù)還有賴于擴(kuò)大受試者人數(shù)，期待III期研究的數(shù)據(jù)。小結(jié)目前靶向治療在腫瘤治療中發(fā)揮了舉足輕重的作用，在婦科腫瘤中，靶向治療，方興未艾，PARP酶抑制劑的出現(xiàn)，改變了卵巢癌的治療模式，卵巢癌的靶向維持治療使患者不在被動(dòng)等待腫瘤復(fù)發(fā)，而是積極治療，不斷延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間。復(fù)發(fā)宮頸癌是我們臨床上診療的“痛點(diǎn)”，隨著抗血管生成抑制劑，免疫治療等治療方法的出現(xiàn)，患者有了更多的選擇，未來(lái)兩者的聯(lián)合用藥可能是治療的新方向，期望不斷研究出更多靶點(diǎn)，有更多靶向藥物出現(xiàn)，讓更多復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，在恐懼的邊緣，帶來(lái)更多生的希望。參考資料1.https://www.gog.org2.https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa13097483.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.18.012654.https://sgo.confex.com/sgo/2020/meetingapp.cgi/Day/2020-03-28 擴(kuò)展鏈接：宮頸癌靶向治療的時(shí)代來(lái)臨了嗎