腫瘤科

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤一科（免疫治療專業(yè)）『病例』王大爺是位老中醫(yī)，體格好又注意保養(yǎng)，盡管已是78歲高齡仍堅(jiān)持每天出診。但有一個(gè)多月大便總帶粘液，并且厭食、體重快速下降。后還出現(xiàn)皮膚、鞏膜發(fā)黃，腰背脹痛，一周后到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院一檢查被診斷為結(jié)腸癌多發(fā)肝轉(zhuǎn)移。被告知結(jié)腸癌晚期，沒得治。這下愁壞了子女，輾轉(zhuǎn)打聽來(lái)到我科。經(jīng)積極準(zhǔn)備，決定采用免疫抑制微環(huán)境干擾技術(shù)為王大爺治療。過(guò)程十分順利，反應(yīng)輕微，一周后皮膚、鞏膜發(fā)黃逐漸消退，腰背脹痛消失，飲食恢復(fù)正常。四個(gè)療程后復(fù)查CT，肝臟轉(zhuǎn)移瘤及結(jié)腸原發(fā)病灶持續(xù)消退。生活恢復(fù)正常，王大爺閑不住又能每日出診看病了。迄今，病情穩(wěn)定超過(guò)2年。王大爺治療前后CT對(duì)比（如圖所示）

眾所周知，晚期胰腺癌及膽管癌的治療是世界范圍內(nèi)的難題，平均生存期只有3個(gè)月，許多名人因?yàn)轭净家认侔┤ナ?，最近，世界最大游戲公司任天堂的總裁巖田聰又因?yàn)槟懝馨┤ナ?，享?5歲，令世人惋惜。近一年來(lái)，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤一科采用《腫瘤微環(huán)境干擾介導(dǎo)的細(xì)胞免疫治療技術(shù)》，大部分患者取得了顯著的療效，現(xiàn)將部分病例報(bào)告如下。檀某，男性，64歲，住院號(hào)：484974。因胰腺癌合并肝轉(zhuǎn)移及大量腹腔積液，在多家醫(yī)院拒收的情況下，由我科收治入院，患者入院時(shí)全身黃染，膽紅素指標(biāo)高于正常值幾十倍，因大量腹腔積液，患者無(wú)法進(jìn)食，重度營(yíng)養(yǎng)不良。應(yīng)用腫瘤微環(huán)境干擾技術(shù)聯(lián)合細(xì)胞免疫治療，患者全身黃染及腹腔積液很快消退，飲食恢復(fù)正常。抬著入的院，走著回家了。介某，男性，73歲，住院號(hào)：826687。因彌漫性肝內(nèi)膽管癌收入院。應(yīng)用腫瘤微環(huán)境干擾技術(shù)聯(lián)合細(xì)胞免疫治療，治療后一年隨訪過(guò)程中，異常升高腫瘤標(biāo)志物明顯下降，肝內(nèi)腫塊持續(xù)縮小至近乎完全消退。圖1李某，男性，64歲，住院號(hào)：869630。因胰腺癌肝轉(zhuǎn)移收住腫瘤一科?；颊呷朐簳r(shí)腫瘤導(dǎo)致腰背部疼痛難忍，夜間無(wú)法入睡，飲食極差。同樣采用腫瘤微環(huán)境干擾技術(shù)聯(lián)合細(xì)胞免疫治療。治療結(jié)束后，患者異常升高腫瘤標(biāo)志物明顯下降，疼痛消失，飲食恢復(fù)正常。迄今，距治療結(jié)束已過(guò)去8個(gè)月，連續(xù)每2個(gè)月一次復(fù)查發(fā)現(xiàn)胰腺腫塊持續(xù)縮小。目前患者無(wú)任何不適，生活如常。圖2河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤一科謝紹建主任介紹：《腫瘤免疫微環(huán)境干擾介導(dǎo)的細(xì)胞免疫治療技術(shù)》是一種先進(jìn)的“腫瘤雙向治療”模式。“腫瘤雙向治療”注重在打壓腫瘤的同時(shí)上調(diào)患者自體抗腫瘤能力，也就是我們平常所說(shuō)的標(biāo)本兼治：標(biāo)即腫瘤，本為人體固有的免疫抗腫瘤能力。消滅腫瘤細(xì)胞只是我們的主觀想象，實(shí)際是做不到的?，F(xiàn)代遺傳學(xué)的“基因突變是物種進(jìn)化源泉的理論”已給出明確論證。目前最新研制的療效更好的腫瘤新藥如：伊匹單抗(ipilimumab)、Nivolumab及CAR-T細(xì)胞等，大多不是直接作用于腫瘤細(xì)胞，而是通過(guò)上調(diào)免疫細(xì)胞的功能來(lái)達(dá)到控制、治愈腫瘤的目的。由此可見，恢復(fù)或修復(fù)腫瘤患者自體缺陷的免疫功能或許是未來(lái)徹底解決腫瘤疾病的根本措施。圖1圖2

早在2006年世界衛(wèi)生組織癌癥委員會(huì)就正式公布：癌癥是一種可控制、可治愈的慢性疾病。曾在該委員會(huì)擔(dān)任了十年委員的我國(guó)著名腫瘤學(xué)家孫燕院士，對(duì)這一全新概念做出了詳細(xì)詮釋：“當(dāng)各種原因?qū)е掳┌Y達(dá)不到根治的時(shí)候，要讓病人保持非常好的生活質(zhì)量，保持帶瘤生存意義深遠(yuǎn)；像糖尿病、高血壓一樣，讓癌癥患者正常工作、很好的生活，這就是我們現(xiàn)在很重要的一個(gè)要點(diǎn)?！?“與其消滅腫瘤，不如控制腫瘤”，現(xiàn)已成為全球共識(shí)的一大策略轉(zhuǎn)變。但如何才能把腫瘤細(xì)胞限制在一定范圍內(nèi)，不讓其發(fā)展和蔓延呢？“癌不是殺手，轉(zhuǎn)移的癌才是殺手”。 統(tǒng)計(jì)顯示，癌癥引起的死亡病例，90%是因?yàn)檗D(zhuǎn)移。姑息性手術(shù)及化療放療都無(wú)法避免殘癌轉(zhuǎn)移，其他多種方法如使用血管生成抑制劑、分子靶向治療等，短期雖可抑制腫瘤生長(zhǎng)，但無(wú)法阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，患者生存期未見明顯延長(zhǎng)。近年來(lái)的深入研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞會(huì)不斷地變化，其變異能力和改變基因的能力之強(qiáng)，使得任何一種單一的療法幾乎沒有可能將其一網(wǎng)打盡，哪怕只有很少量的癌細(xì)胞，只要存活下來(lái)就能不斷增生，并最終擴(kuò)展到可以再次為害的地步。這也是一些強(qiáng)有力的新療法不斷失敗的原因。因此，有效控制原發(fā)及轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)、特別是控制新的轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)，成為實(shí)現(xiàn)“帶瘤生存”的核心問(wèn)題和關(guān)鍵技術(shù)。眾所周知，腫瘤的三大傳統(tǒng)治療有外科、 內(nèi)科（包括了化療、內(nèi)分泌治療、基因治療等措施）、放療。外科、放療都有局限性，它們是局部治療，腫瘤的早期就有轉(zhuǎn)移，特別是遠(yuǎn)處的微小轉(zhuǎn)移，這對(duì)于外科、放療是無(wú)能為力的，即使手術(shù)做的再?gòu)氐?，它也不能清除遠(yuǎn)處的微小轉(zhuǎn)移灶?；熥鳛槿蠓椒ㄖ形ㄒ坏娜碇委煷胧?，能否解決外科、放療的遺留問(wèn)題呢？同樣不能。這是因?yàn)榛熕幹粚?duì)代謝活躍的分裂期腫瘤細(xì)胞有效，而對(duì)占腫瘤組織60~70%的處于靜息狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞無(wú)效。當(dāng)生長(zhǎng)活躍的腫瘤細(xì)胞被殺死后，部分處于靜息狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞就會(huì)進(jìn)入下一細(xì)胞生長(zhǎng)周期，開始分裂成為生長(zhǎng)活躍的腫瘤細(xì)胞。這就是化療周期的由來(lái)。然而這種類似“剝洋蔥”式的治療，在化療藥 “殺敵一百，自損三千”的毒副作用之下，大多在腫瘤被消滅之前，機(jī)體正常組織器官的功能已被破壞殆盡，機(jī)體自身腫瘤防御能力亦蕩然無(wú)存，其結(jié)果是化療次數(shù)越多腫瘤回來(lái)的越快，生長(zhǎng)越快，生存期越短。所謂“生命不止，化療不息”，使許多腫瘤患者成為目前倍受關(guān)注的“過(guò)度治療”的犧牲品?！昂侠?、適度以及個(gè)體化”已是當(dāng)今化療必須考慮的三大要素。既然從理論上，作為局部治療的手術(shù)、放療和作為全身治療的化療都無(wú)法徹底清除和控制腫瘤，那為什么一些腫瘤患者經(jīng)三大傳統(tǒng)治療后痊愈了呢？這些謎團(tuán)，隨著近十年來(lái)細(xì)胞分子生物學(xué)及腫瘤免疫學(xué)研究的不斷深入和快速進(jìn)展，被逐漸解開。首先，一個(gè)經(jīng)典動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了生物體自身?yè)碛凶R(shí)別和防御腫瘤的能力。將腫瘤細(xì)胞接種到小鼠，當(dāng)腫瘤形成后將腫瘤切除，再重新給這一小鼠接種同樣的腫瘤細(xì)胞，腫瘤無(wú)法形成。隨后人體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將腫瘤患者的自身腫瘤細(xì)胞滅活，然后再注射到該患者皮下或淋巴結(jié)，有少數(shù)患者的腫瘤縮小甚至消失；如果將腫瘤患者的惡性胸腹水進(jìn)行分離，可以收集到很多摻雜腫瘤細(xì)胞的淋巴細(xì)胞，將這些細(xì)胞在體外加入促淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)的IL-2，進(jìn)行人工培養(yǎng)，隨著淋巴細(xì)胞數(shù)量的不斷增多，腫瘤細(xì)胞逐漸壞死消失。再把這些培養(yǎng)好的淋巴細(xì)胞再重新注入胸腹腔，可以使大部分腫瘤患者的惡性胸腹水得到控制或消失。諸多現(xiàn)象無(wú)不提示腫瘤與機(jī)體免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，隨后建立起來(lái)的《腫瘤免疫監(jiān)視》學(xué)說(shuō)認(rèn)為，機(jī)體具有天然的免疫監(jiān)視和清除自體突變細(xì)胞的能力，腫瘤是逃脫了免疫監(jiān)視和免疫攻擊的自體突變細(xì)胞。因此，重建機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力，將成為控制乃至徹底根治腫瘤的重要手段。樹突狀細(xì)胞（DC）的發(fā)現(xiàn)，為這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)提供了強(qiáng)力工具。DC是目前發(fā)現(xiàn)的人體最強(qiáng)抗原加工和遞呈細(xì)胞，它能夠?qū)⒛[瘤信息準(zhǔn)確的傳遞給T淋巴細(xì)胞，使其獲得腫瘤識(shí)別和特異性殺傷能力。在此理論基礎(chǔ)上，建立起腫瘤細(xì)胞免疫治療技術(shù)，并逐漸應(yīng)用于臨床治療，目前已成為腫瘤治療的第四大手段。由于腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)大變異能力，細(xì)胞免疫治療技術(shù)還未達(dá)到根治腫瘤的目標(biāo)。但隨腫瘤免疫學(xué)的不斷進(jìn)展，我們相信在不久的將來(lái)腫瘤終將被攻克。我院腫瘤一科歷經(jīng)6年的科研攻關(guān)，在消化吸收近十年來(lái)基礎(chǔ)免疫學(xué)、腫瘤學(xué)和分子生物學(xué)研究最新進(jìn)展，以及更深入理解免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞之間相互作用機(jī)制基礎(chǔ)上，開展了大量腫瘤細(xì)胞免疫治療的基礎(chǔ)及臨床前研究，研究結(jié)果表明：通過(guò)清除免疫抑制細(xì)胞Treg及MDSC、誘導(dǎo)鈣網(wǎng)蛋白CRT膜轉(zhuǎn)位和提高腫瘤細(xì)胞免疫原性等一系列腫瘤微環(huán)境干擾技術(shù)，能有效提高機(jī)體自身免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷抑制效應(yīng)。在此全新的腫瘤免疫治療理論基礎(chǔ)上，開發(fā)出獨(dú)立創(chuàng)新的《TMDIC:腫瘤微環(huán)境干擾介導(dǎo)的細(xì)胞免疫治療技術(shù)》。于2009年5月成立我省首家生物治療腫瘤科，實(shí)現(xiàn)了研究成果向臨床的成功轉(zhuǎn)化。經(jīng)過(guò)近4年來(lái)的臨床實(shí)踐、總結(jié)及不斷的深入研究，不僅在腫瘤術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)取得了顯著療效：21例Ⅱ~Ⅲ期根治術(shù)后患者，除一例復(fù)發(fā)，一例失訪，其余19例無(wú)一例復(fù)發(fā)，其中3例無(wú)復(fù)發(fā)生存期已達(dá)四年；在晚期腫瘤治療也取得了豐碩成果。借助系列輔助檢查，我們逐漸掌握了綜合治療過(guò)程中細(xì)胞免疫治療介入的準(zhǔn)確時(shí)機(jī)和窗口，不僅為化療提供了終止治療的確切依據(jù)，避免了過(guò)度治療。同時(shí)也使越來(lái)越多的晚期腫瘤患者獲得了良好的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期帶瘤生存的治療效果。在總結(jié)療效和經(jīng)驗(yàn)過(guò)程中，我們逐漸形成了具有自己獨(dú)立特色的“腫瘤平衡理論體系”。我們認(rèn)為，首先借助手術(shù)、放化療三大傳統(tǒng)治療手段，以及近些年發(fā)展起來(lái)的介入、射頻、熱療、氬氦刀、粒子植入、超聲刀等多種方法，將腫瘤負(fù)荷降低一定水平，削弱腫瘤對(duì)機(jī)體免疫的壓制；同時(shí)借助細(xì)胞免疫治療提高機(jī)體免疫對(duì)腫瘤的抑制能力。當(dāng)腫瘤與免疫兩者達(dá)到平衡時(shí)，腫瘤將不再進(jìn)展，縮小或保持穩(wěn)定，即可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期帶瘤生存。這一理論與我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)的“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想不謀而合。西方現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的解剖實(shí)驗(yàn)證明，“帶瘤生存”是可行的。據(jù)美國(guó)達(dá)特茅斯大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)尸體解剖的結(jié)果表明，在40至50歲的婦女中，39%的人乳房?jī)?nèi)有腫瘤存在。在60至70歲的男性中，46%被發(fā)現(xiàn)患有前列腺癌。尸體解剖還發(fā)現(xiàn)，幾乎所有50至70歲的人甲狀腺內(nèi)都有微型腫瘤。這些腫瘤的體積很小，也沒有擴(kuò)散，更沒有出現(xiàn)任何癥狀，如果生前被查出的話，他們都會(huì)被視為乳腺癌或前列腺癌患者，并接受相應(yīng)治療。然而，在實(shí)際生活中，相應(yīng)年齡段中乳腺癌和前列腺癌的發(fā)病率只有1%。我國(guó)乳腺癌平均發(fā)病率小于0.5‰?！吨袊?guó)十城市甲狀腺疾病流行病學(xué)調(diào)查》的橫斷面研究結(jié)果顯示，我國(guó)甲狀腺癌的發(fā)病率低于2‰。這就是說(shuō)，在成年人的身上，或多或少有腫瘤存在。他們多數(shù)未被發(fā)現(xiàn)，未被確診為“癌癥”。因此，他們是處于不自覺的“帶瘤生存”狀態(tài)。于此同時(shí)，我們歸納總結(jié)出帶瘤生存三大要素：細(xì)胞免疫治療、正確飲食指導(dǎo)、最佳體能訓(xùn)練。并將我國(guó)傳統(tǒng)思想“流水不腐，戶樞不蠹”融入到現(xiàn)代細(xì)胞免疫治療。下面是我科近兩年來(lái)取得的典型帶瘤生存病例。因此，我們有理由堅(jiān)信：“長(zhǎng)期帶瘤生存”是可以實(shí)現(xiàn)的。附典型病例：患者倪某，女性，55歲，主因確診右肺癌7個(gè)月，放化療后3個(gè)月入院。在我科于2010年10月及12月行兩次細(xì)胞免疫治療。于門診復(fù)查CT至今腫瘤一直未見明顯變化，且患者無(wú)不適主訴，精神、飲食、睡眠良好，期間多次外出旅游，生活如常。重要更新：近日電話隨訪（2017-7-10）病情穩(wěn)定，生活如常。例一：倪某 確診右肺7年，細(xì)胞免疫治療后至今無(wú)進(jìn)展生存（PFS）81個(gè)月.